La diagnosi prenatale rappresenta oggi un pilastro fondamentale della medicina fetale, consentendo di indagare lo stato di salute del nascituro attraverso procedure che sono evolute significativamente nel corso degli ultimi decenni. La comprensione delle tecniche invasive, come l’amniocentesi e la villocentesi, è strettamente connessa alla necessità di individuare precocemente condizioni che possono portare a disabilità intellettiva o malformazioni congenite.
La natura della disabilità intellettiva e le basi genetiche
Per ritardo mentale, o più correttamente disabilità intellettiva, s’intende la condizione in cui le funzioni intellettive sono significativamente al di sotto della media. L’esordio della disabilità intellettiva avviene di solito durante il periodo dell’età evolutiva e i deficit riguardano il funzionamento adattivo, che interessa la sfera della comunicazione, dell’autocontrollo, dell’autonomia personale, delle abilità sociali. Arriva a interessare circa il 2% della popolazione italiana, su più livelli e con differenti gradi di intensità.
La disabilità intellettiva è l’handicap più frequente fra bambini e adolescenti e, per quanto le stime siano approssimative, nel 25-50% dei casi la causa è un difetto in un gene o in un cromosoma. Tra le cause prenatali segnaliamo diverse anomalie cromosomiche: non solo la trisomia 21, ma anche la sindrome di Turner, le trisomie 13 e 18. Dobbiamo segnalare anche le infezioni congenite determinate dal virus della rosolia, dal virus herpes simplex, dall’HIV. È noto che la sindrome di Martin-Bell o del cromosoma X fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down, in quanto interessa 1:4000 maschi e 1:6000 femmine.
L’amniocentesi: metodiche e applicazioni cliniche
L’amniocentesi è una procedura che consente il prelievo transaddominale di liquido amniotico dalla cavità uterina; è la metodica più diffusa per ottenere campioni biologici utili al fine di effettuare una diagnosi prenatale. L’amniocentesi eseguita tra la 16ª e la 18ª settimana rappresenta a tutt'oggi la metodica più frequentemente utilizzata ai fini diagnostici di citogenetica prenatale.
Prima del prelievo si esegue un esame ecografico per valutare il numero, la vitalità e la posizione del/i feto/i e della placenta. Si esegue quindi una adeguata disinfezione della cute addominale e si utilizza una 'guaina' o altro tipo di involucro sterile per la sonda ecografica. Il prelievo va eseguito 'a mano libera' sotto controllo ecografico continuo, utilizzando un ecografo real-time equipaggiato con una sonda 'convex'.
La sempre maggiore richiesta di ottenere risposte precoci ha indotto, negli ultimi anni, ad eseguire il prelievo del liquido amniotico anche in epoca inferiore alla 15ª settimana di gestazione, come valida alternativa al prelievo dei villi coriali (amniocentesi precocissima). L'amniocentesi precoce (10a-14a settimana di gestazione), infatti, presenta maggiori difficoltà tecniche, un maggior rischio di perdita fetale, di perdita di liquido amniotico, di anomalie degli arti inferiori fetali (piede torto equinovaro) e di insuccesso delle colture cellulari.
Amniocentesi o DNA fetale? Quale test fa al caso mio?
La biopsia dei villi coriali (villocentesi)
Il prelievo dei villi coriali si effettua a partire dalla 10a settimana e non oltre la 13a settimana di gestazione. In alternativa, il prelievo può essere effettuato per via transcervicale, vale a dire utilizzando un catetere di polietilene con un mandrino di alluminio o una pinza da biopsia rigida che viene fatto passare attraverso il collo dell'utero. Per il prelievo transaddominale, si esegue una accurata disinfezione della cute e si utilizza una guaina o altro tipo di involucro sterile per la sonda.
Nelle gestanti con gruppo sanguigno Rh negativo e con partner Rh positivo, è necessario effettuare, dopo la villocentesi, la profilassi anti-D mediante somministrazione di immunoglobuline specifiche al fine di ridurre il rischio di isoimmunizzazione Rh. Nelle donne già immunizzate, l'esecuzione della biopsia dei villi coriali è controindicata.
Gestione dei rischi e antibiotico-profilassi
Un grande trial randomizzato, eseguito su di una popolazione di 36.247 soggetti, ha dimostrato che il rischio di aborto, nelle donne che assumono un antibiotico per profilassi prima di sottoporsi ad una amniocentesi, è risultato molto basso (0,031%), uguale o inferiore rispetto a chi non la esegue. Come necessaria conseguenza di tale risultato scientificamente provato, l'utilizzo di un antibiotico prima di eseguire un'amniocentesi è divenuta Raccomandazione A.
La complicanza più temibile risulta comunque la rottura traumatica delle membrane. Tale evenienza accade con un'incidenza di circa 1 caso su 300 amniocentesi. La temibilità di tale evenienza risiede nel fatto che conduce all'aborto in un caso su 3. Bisogna inoltre ribadire che la rottura traumatica delle membrane accade sovente in soggetti che sono già portatori di un'infezione, in particolare da Mycoplasma o Ureaplasma.
Evoluzione della diagnosi genetica: aCGH e NGS
Grazie ai recenti progressi della citogenetica molecolare è adesso possibile esaminare i cromosomi in maniera più approfondita ed accurata, utilizzando il cosiddetto Cariotipo Molecolare, procedura diagnostica che impiega una tecnica molecolare innovativa conosciuta come array-CGH. Rispetto all’esame citogenetico tradizionale, l’analisi molecolare dei cromosomi ha una risoluzione molto più elevata (~100 volte).
Recentemente la Next Generation Sequencing (NGS) si è enormemente diffusa nella diagnosi genetica e va ormai introducendosi a pieno diritto nelle ricerche prenatali. Questa nuova filosofia diagnostica, chiamata anche Next Generation Prenatal Diagnosis (NGPD), permette uno studio genetico completo e necessita, per essere utilizzata, di una consulenza genetica attenta ed esplicativa. Questo pannello include la diagnosi di tutte le patologie riscontrabili anche nell'amniocentesi tradizionale e in quella molecolare ma aggiunge anche lo studio di un numero enorme di geni (fino a 300) coinvolti nello sviluppo del feto ed associati a disordini di carattere ereditario.
Diagnosi prenatale nelle gravidanze gemellari
Nelle gravidanze gemellari è necessario effettuare una valutazione del numero delle placente e dei sacchi amniotici prima di eseguire il prelievo. Si tratta di un aspetto estremamente importante perché di regola, i gemelli che hanno una sola placenta (monocoriali) sono geneticamente identici. Al contrario, i gemelli che hanno due placente e che sono contenuti in due sacchi amniotici differenti (bicoriali) hanno ereditato dai genitori un corredo genetico differente. Nelle gravidanze gemellari bicoriali, è invece necessario ottenere materiale genetico da entrambi i gemelli proprio perché il loro corredo genetico è differente. In caso di anomalie ecografiche di uno o di entrambi i feti, in presenza di due sacchi amniotici differenti si procederà al prelievo in entrambi le sacchi, per escludere l'eventualità di mosaicismi.
Nuove frontiere: sindrome alcolica fetale
La sindrome alcolica fetale (Fas) è la più comune causa di ritardo mentale nei bambini occidentali, "dovuta all'effetto tossico dell'alcool assunto durante la gravidanza" e "totalmente evitabile tramite l'astensione completa della gestante dal consumo di alcool". Diventa oggi possibile fare la diagnosi precoce del ritardo mentale generato nel feto a causa della sindrome alcolica: una ricerca italiana permette di trovare un indicatore nelle urine della madre, l'etilglucuronide (EtG), che si forma solo in caso di assunzione di alcol tre o quattro giorni prima del test.
Integrazione della diagnostica molecolare infettivologica
In caso di necessità diagnostica, l’amniocentesi genetica può essere integrata dalla diagnostica prenatale molecolare infettivologica, che consiste nell’effettuare la ricerca con tecniche molecolari della presenza del genoma di agenti infettivi, come Citomegalovirus, Herpes simplex, Varicella Zooster, Rubeovirus, HIV, Toxoplasma gondii, Parvovirus. Il vantaggio del ricorso alla tecnica molecolare (Polimerase Chain Reaction - PCR) risiede nel fatto che si ricerca direttamente il genoma, ossia la forma replicativa, dell’agente infettivo, superando i metodi tradizionali indiretti che esprimevano la produzione anticorpale fetale (IgM), spesso imprecisi a causa della variabile maturità del sistema immunitario fetale.
Considerazioni sulle metodiche di screening non invasivo
Non esistono solo test diagnostici invasivi, ma anche screening che offrono un calcolo probabilistico. Il DNA Fetale, ad esempio, è un test eseguibile a partire dalla 10^ settimana di gestazione con un buon indice di affidabilità. Sebbene abbia una specificità e sensibilità superiori rispetto agli altri test di screening non invasivi, non è un test diagnostico. La probabilità di un falso negativo è inferiore all’1%, e la probabilità di un falso positivo è inferiore allo 0,1%. L’amniocentesi, invece, viene proposta quando si desidera una diagnosi certa su anomalie cromosomiche o genetiche, dopo un test di screening risultato a rischio aumentato, in presenza di ecografie con sospetti specifici o per storia familiare rilevante. La decisione dipende sempre dal quadro complessivo della gravidanza e dalle informazioni che la famiglia desidera ottenere attraverso una consulenza specialistica.
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