La gravidanza è un percorso costellato di aspettative e, talvolta, di preoccupazioni, soprattutto quando si tratta della salute del nascituro. In questo contesto, gli esami di screening prenatale rivestono un ruolo fondamentale, offrendo alle future mamme e alle loro famiglie informazioni preziose per affrontare consapevolmente ogni fase. Tra questi, il Bi-test, o Test Combinato, si pone come uno strumento essenziale per valutare il rischio di alcune anomalie cromosomiche, in particolare la Sindrome di Down (Trisomia 21). Comprendere a fondo i suoi risultati, specialmente quando indicano un rischio elevato, è cruciale per una gestione serena e informata della dolce attesa.
La Sindrome di Down e Altre Aneuploidie: Comprendere il Contesto Genetico
La Sindrome di Down è un'anomalia cromosomica che si manifesta con la presenza di tre cromosomi 21 anziché i consueti due, ed è per questa ragione che viene anche chiamata trisomia 21. Non è l'unica condizione di questo tipo; esistono infatti anche la Trisomia 18 e la Trisomia 13, altre due anomalie cromosomiche che presentano, rispettivamente, tre cromosomi 18 e 13 anziché due. Tra queste, la Sindrome di Down è la più frequente anomalia cromosomica. Ogni donna in gravidanza porta con sé un certo rischio di avere un figlio affetto da Sindrome di Down, e tale rischio aumenta all’aumentare dell’età materna.
Storicamente, l'età della gestante è stata considerata un parametro significativo per valutare la probabilità di sviluppare patologie cromosomiche. Tuttavia, questo fattore da solo ha una sensibilità del 50%, e utilizzando l’età della gestante per decidere se eseguire esami invasivi, come la villocentesi o l’amniocentesi, si riesce a identificare solo circa il 30% dei casi di Sindrome di Down. Un dato sorprendente che emerge dagli studi statistici è che circa il 70% dei feti colpiti da sindrome di Down nasceva da donne più "giovani", considerate a basso rischio. Questo fenomeno si spiega con il fatto che le donne giovani concepiscono molto di più rispetto a quelle di età superiore a 35 anni. In sostanza, quindi, figli con sindrome di Down sono maggiormente partoriti da madri relativamente giovani, perché queste concepiscono di più rispetto a donne più avanti con gli anni, che danno alla luce percentuali maggiori di figli affetti da sindrome di Down solamente in termini relativi.
Sulla base di queste considerazioni si è cercato di intraprendere test non invasivi per identificare le gravidanze a rischio anche in donne giovani. Per questo motivo, per individuare meglio le donne maggiormente a rischio per Sindrome di Down, e per le Trisomie 13 e 18, sono stati messi a punto alcuni test che calcolano il rischio paziente-specifico. Questi test di screening mirano a proporre un approfondimento diagnostico invasivo (amniocentesi o villocentesi) solo quando il rischio è sufficientemente alto da giustificare il pericolo di perdita fetale e il costo importante per il sistema sanitario nazionale.
Il Test Combinato: Un Approccio Integrato per lo Screening del Primo Trimestre
Il Test Combinato, conosciuto anche come Bi-test o Duo-test, è un esame di screening del primo trimestre di gravidanza che associa all’ecografia della translucenza nucale (TN) un prelievo di sangue materno. In genere, il dosaggio delle proteine e la translucenza nucale vengono eseguiti tra l’11ª e la 13ª settimana di gravidanza. Non è necessario osservare il digiuno per eseguire il dosaggio delle due proteine. La durata media dell'esame combinato, che include la parte ecografica, è compresa tra i 20 e i 40 minuti. Con il Bi-test, non è possibile determinare il sesso del nascituro; il suo scopo è puramente legato alla valutazione del rischio di aneuploidie.
Componenti del Test Combinato
Il test consiste in un prelievo di sangue che si fa intorno alla decima settimana e un’ecografia che si fa intorno alla dodicesima settimana. Con il prelievo si dosano due proteine che sono la PAPP-A (Pregnancy-Associated Plasma Protein-A) e la free-β-hCG (frazione libera della gonadotropina corionica umana). Queste due proteine presentano andamenti caratteristici in presenza di alcune anomalie cromosomiche: ad esempio, in caso di Trisomia 21, la free-β-hCG è solitamente elevata rispetto alla gravidanza con feto euploide, mentre la PAPP-A risulta inferiore alla norma.
Contestualmente, o in un momento ravvicinato, si effettua un’ecografia per la misurazione della translucenza nucale (NT). La misurazione della translucenza nucale del feto per via ecografica, assieme al dosaggio nel sangue materno dei due ormoni (free beta HCG e PAPP-A), permette di identificare circa l'85% dei feti affetti dalla Sindrome di Down, con una percentuale di falsi positivi del 5%. È importante sottolineare che entrambi i test non comportano alcun rischio per la salute della madre o del feto. La procedura ecografica può dilungarsi fino a 30-40 minuti, per la necessità che il feto si trovi in posizioni ben precise durante l’esame, il che può richiedere un po' di pazienza e talvolta provocare un certo fastidio alla gestante.
Standardizzazione e Affidabilità
Il software per il calcolo del rischio di avere un feto affetto dalla sindrome di Down si basa su studi pubblicati dal gruppo del Professor Kypros Nicolaides del King’s College Hospital di Londra, riferimento internazionale in medicina fetale. La misurazione della translucenza nucale è effettuata secondo determinati criteri, e solo gli operatori accreditati - che cioè hanno superato con successo un esame teorico e una prova pratica e che si sottopongono ogni anno a rinnovo della certificazione - eseguono tale misurazione. La lista degli operatori accreditati è disponibile sul sito della Fetal Medicine Foundation (www.fetalmedicine.org), garantendo così la qualità e la standardizzazione dell'esame. L'attendibilità del test viene anche migliorata integrando la translucenza nucale con il test biochimico, come avviene nel duo test, che alla fine fornirà un risultato combinato sulla base di tutti i parametri e cioè età, epoca gestazionale, NT, CRL (lunghezza vertice-sacro), frequenza cardiaca fetale, parità, peso, abitudine al fumo e precedenti figli con anomalie cromosomiche. Va da sé che si presume che l'epoca gestazionale sia perfettamente chiara e che le misure siano fatte da un operatore accreditato da una società scientifica di riconosciuta serietà internazionale.
Inoltre, la valutazione di marcatori ecografici aggiuntivi, come l’osso nasale, il flusso di sangue attraverso una valvola cardiaca che si chiama tricuspide e il flusso di sangue di un vaso vicino al cuore che si chiama dotto venoso, consentono di aumentare ulteriormente la capacità dell’esame di identificare i feti affetti da sindrome di Down e di ridurre la percentuale di falsi positivi. Tuttavia, è fondamentale comprendere che nessun test di screening raggiunge una sensibilità del 100%. Il test combinato ha una sensibilità dell'85%, il che significa che il test ha la capacità di identificare 85 feti affetti ogni 100 feti con sindrome di Down, ma al test combinato sfugge il 10% degli embrioni con la sindrome di Down.
Interpretazione dei Risultati: Rischio Alto, Intermedio e Basso
L’esito del Test Combinato viene espresso in termini di probabilità, ad esempio 1 caso patologico su 1000 (1:1000). Questa è una probabilità paziente-specifica di avere un feto affetto. È bene evitare eccessive preoccupazioni: nella maggior parte dei casi un rischio considerato elevato è sempre modesto in termini statistici. Un risultato di alta probabilità non significa che il bambino sia affetto da trisomia 21 o da malformazioni; indica che la paziente è ad alto rischio statistico di avere un figlio affetto. Per confermare od escludere il sospetto che lo sia, è necessario sottoporsi ad un esame invasivo. I casi positivi allo screening, sottoposti alla diagnosi prenatale invasiva, risulteranno, nella maggior parte dei casi, non affetti.
È importante non guardare i singoli parametri considerati, ecografici e/o biochimici, separatamente. Il software per il calcolo del rischio è ben progettato per tener conto di tutte le variazioni, anche le più strane e opposte, e alla fine esprime un risultato che è l'unico da guardare. Fare il discorso a ritroso, considerando separatamente i singoli valori, porta in un vicolo cieco, la cui unica uscita è fare l'amniocentesi. È necessario comprendere bene questi concetti: si tratta di un test di screening, non di un test diagnostico.
Le categorie di rischio sono definite con specifici valori di cut-off, che possono variare leggermente a livello regionale o secondo le linee guida adottate. Per esempio, in Regione Toscana:
- Rischio Alto (Positivo): Il test è considerato POSITIVO se il rischio calcolato è pari o superiore a 1 su 300 al momento dell’esame (ad esempio, si definisce alto rischio per trisomia 21 se il risultato del test è 1:30). In questi casi, il valore è compreso tra 1/1 e 1/350, e la probabilità che il bambino sia affetto da Trisomia 21 è considerata elevata, meritevole di ulteriori approfondimenti.
- Rischio Basso (Negativo): Il test è considerato NEGATIVO se il rischio calcolato è pari o superiore a 1 su 1000 al momento dell’esame (ad esempio, si definisce basso rischio per trisomia 21 se il risultato del test è 1:1500). In questi casi, non vengono indicate ulteriori indagini per lo screening della Trisomia 21, 13 e 18, pur non escludendo con certezza la presenza di anomalie.
- Rischio Intermedio: Il test è considerato INTERMEDIO se il rischio calcolato è compreso tra 1:300 e 1:1000 al momento dell’esame. Questa categoria riguarda circa il 15% della popolazione che effettua l’esame di screening e in questa porzione di pazienti si trovano circa il 14% dei feti affetti dalla sindrome di Down. In questi casi, viene consigliato di effettuare una Consulenza Genetica e l’esame del DNA FETALE (NIPT).
Screening della sindrome di Down - Bi test e NIPT
Esempi Pratici di Interpretazione del Rischio
Consideriamo alcuni scenari per illustrare come si interpreta un risultato di rischio elevato:
- Rischio 1:111: Se una paziente ha un rischio di 1:111 per trisomia 21, questo valore cade nella zona in cui si suggerisce l'amniocentesi, considerando un cut-off di circa 1:250. Ciò non significa che il feto sia per forza Down. Vuole invece dire che, ammesso che il test sia stato effettuato correttamente e che sia perfettamente rispondente alla realtà, occorrerà fare 111 amniocentesi di pazienti con le medesime caratteristiche per scovare un Down. Come diretta conseguenza, si hanno 110 possibilità su 111 che il feto sia sano. È la caratteristica del test e non vuol dire che è sbagliato o non sicuro, ma solo che è opportuno fare l'amniocentesi per questa verifica, che si può invece omettere quando il rischio è basso.
- Rischio 1:270: Con un rischio di 1:270, si hanno 269 possibilità che il feto sia sano e 1 che sia affetto da sindrome di Down. In genere, si considera come cut-off 1:250 per suggerire l'amniocentesi, quindi, a rigor matematico, 1:270 potrebbe ancora andar bene, oppure potrebbe essere la base per test aggiuntivi.
- Rischio Basso, ma dubbi: Se il rischio combinato (T21) è, ad esempio, 1:811, e quello per T18 e T13 è inferiore a 1:20.000, il risultato complessivo è di Basso Rischio. Anche se un valore come 1:811 non è 1:1100, la logica dello screening porta a considerarlo negativo. Non si deve pensare che singoli parametri "facciano schifo" se non sono vicini al valore più alto di rischio basso, poiché il software integra tutti i dati in modo complesso. Quando si parla di percentuali, di sensibilità, di specificità, ci si riferisce ai risultati complessivi ottenuti sulla popolazione esaminata. Per quell'unico feto affetto, il test sarebbe pessimo; per gli altri 799 (nel caso di 1:800) il test sarebbe magnifico e avrebbe evitato loro di sottoporsi ad un esame invasivo, che ha invece 1 possibilità su 200 di causare un aborto.
L'idea è quella di proporre il Bi-test e la translucenza nucale di routine anche alle pazienti a basso rischio (donne under 35) allo scopo di intercettare la rarità. La decisione di effettuare il test combinato è discrezionale, ma questi esami sono raccomandati di routine.
Le Indagini Diagnostiche Invasive: Amniocentesi e Villocentesi
Se i risultati dello screening del primo trimestre indicano un rischio elevato di anomalie cromosomiche, il medico può consigliare di sottoporsi a esami diagnostici invasivi, come la villocentesi o l’amniocentesi. Questi sono gli unici modi per escludere con certezza un’anomalia cromosomica.
- Amniocentesi: Viene eseguita generalmente dopo la 15ª settimana e consiste nel prelievo di una piccola quantità di liquido amniotico per analizzare il cariotipo fetale.
- Villocentesi: Può essere eseguita prima, tra la 10ª e la 13ª settimana, e consiste nel prelievo di un campione di villi coriali dalla placenta.
Entrambe queste procedure, sebbene altamente accurate, comportano un rischio di aborto pari all’1% circa, che tradotto per 1000 pazienti fa 5 aborti di feti sani. Per questo motivo, tali esami devono essere riservati alle gravidanze con rischio sufficientemente alto da giustificare il pericolo di perdita fetale.
Il counselling è un compito molto difficile in diagnosi prenatale. Un test sicuro, senza rischi, non esiste ancora. Per questo motivo è possibile dare tutte le informazioni, ma non consigliare o sconsigliare, e allora la sensazione delle donne è che siano lasciate sole con la loro ardua scelta. D'altro canto, è l'epoca moderna che ha stabilito il diritto del paziente all'autodeterminazione, di essere informato, di conoscere tutti i vantaggi e svantaggi, le alternative, insomma di esprimere il consenso informato, pena per il medico gravi ripercussioni e richieste di risarcimenti. Semplicemente, la paziente dovrebbe mettersi in condizioni di appurare se il rischio di un'indagine invasiva è superiore o meno al rischio di avere un bimbo affetto da cromosomopatia.
In generale, le donne di età superiore a 35 anni vengono sottoposte direttamente ad amniocentesi od al prelievo di villi coriali, bypassando gli esami di screening come il test combinato, a causa dell'aumento del rischio legato all'età. Tuttavia, la decisione finale spetta sempre alla donna, che, comunque, dovrebbe tenere conto del fatto che solo queste indagini possono escludere con sicurezza la Sindrome di Down, segnalata in maniera probabilistica dagli screening. Una volta deciso di sottoporsi ad un test di screening, occorre anche accettarne i risultati o tanto valeva non farlo e optare direttamente per l'amniocentesi senza tanti se e ma.
Il Test del DNA Fetale (NIPT): Un'Opzione Non Invasiva Avanzata
Il test del DNA fetale (Non-Invasive Prenatal Test - NIPT) è un esame di screening che viene generalmente eseguito a partire dalla 10ª settimana su un campione di sangue materno. Si basa sull'analisi del DNA fetale circolante nel plasma materno. Rispetto al Bi-test, il test del DNA fetale ha un valore predittivo più alto e dà meno falsi positivi, ovvero quei risultati che indicano erroneamente la presenza di un’anomalia. Questo test porta il valore predittivo dello screening dal 90% al 99%, sempre e solo per la trisomia 21, ma anche per la trisomia 13 e 18.
Molte coppie decidono di eseguire il NIPT, anche facendosi carico del costo. A questo proposito, è utile segnalare che l’unico test del DNA validato scientificamente, tra quelli proposti dalle diverse aziende, è quello definito “standard”, che valuta solo le principali trisomie (21, 13, 18). Tutti i test cosiddetti “estesi”, che includono altre microdelezioni o anomalie cromosomiche rare, non sono sufficientemente validati, oltre che essere molto più costosi.
È importante notare che non si deve mai effettuare il test del DNA fetale PRIMA del Bi-test, perché diversamente, nel caso in cui il secondo evidenzi un alto rischio di anomalie non individuato dal primo, diventa più difficile stabilire se fare o meno l'amniocentesi. Il NIPT, pur essendo un test di screening con un'affidabilità molto alta, non è diagnostico e, in caso di esito positivo o dubbioso, richiederà sempre una conferma tramite amniocentesi o villocentesi.
Oltre le Aneuploidie: Screening per Altre Complicanze della Gravidanza nel Primo Trimestre
L’avanzamento della tecnologia ecografica consente lo studio dell’anatomia fetale fin dalle prime fasi dello sviluppo embrionario. A 11-13 settimane consente di escludere precocemente circa il 30-40% delle malformazioni fetali maggiori, poiché l’organogenesi in questa fase è già completata. Oltre allo screening per le aneuploidie, il primo trimestre offre la possibilità di valutare il rischio per altre importanti complicanze della gravidanza, grazie all'integrazione di parametri ecografici e biochimici.
Preeclampsia (PE)
La preeclampsia è una patologia della gravidanza che si manifesta, nella maggior parte dei casi, con aumento della pressione materna e la presenza di proteine nelle urine. Insorge dopo la 20ª settimana di gravidanza e riguarda circa il 2-3% delle gestazioni. Nei casi più gravi, si possono avere importanti complicanze sia a carico della madre che del feto, come il ritardo di crescita fetale (SGA), il distacco di placenta e, nei casi estremi, convulsioni materne e morte intrauterina del feto. Rimane, ad oggi, la principale causa di mortalità materna e neonatale.
In circa lo 0,2-0,8% delle gravidanze, la preeclampsia insorta in epoca gestazionale precoce, richiede l’anticipazione del parto prima della 37ª settimana, con conseguente rischio elevato di complicanze neonatali legate alla prematurità. Ci sono molte teorie che riguardano l’insorgenza di questa patologia; probabilmente, nelle prime fasi della gravidanza, quando si forma la placenta, il sistema microcircolatorio subisce delle alterazioni che determinano, successivamente, la patologia. Durante lo screening del primo trimestre, è possibile valutare il rischio di preeclampsia. Sebbene la percentuale di falsi positivi sia del 16% (ovvero 16 donne su 100 hanno il risultato del test positivo ma non sviluppano la patologia), le donne che rientrano nello screening positivo per PE (ad esempio con un il risultato del calcolo rischio di 1:70) sono considerate ad alto rischio di sviluppare la PE.
Feti SGA (Small for Gestational Age)
I feti SGA sono considerati feti che sono costituzionalmente piccoli o che non raggiungono il loro potenziale di crescita. Durante lo screening del primo trimestre per la preeclampsia, nelle donne che appartengono al gruppo identificato ad alto rischio per PE si trovano circa il 50% dei feti che sono SGA. Questo screening precoce consente di identificare le gravidanze a maggior rischio e di attuare strategie di sorveglianza e, se del caso, di intervento.
Screening Precoce delle Cardiopatie Congenite
Durante l’esame ecografico del primo trimestre per le aneuploidie, è possibile effettuare uno screening precoce delle cardiopatie congenite attraverso la valutazione della traslucenza nucale > 95° percentile, lo studio delle quattro camere cardiache apicali, la scansione dei tre vasi e la valutazione del flusso nella valvola tricuspide. Sebbene non sia un esame diagnostico definitivo, può fornire indicazioni per ulteriori approfondimenti specialistici in caso di sospetto.
Prevenzione del Parto Pretermine
La storia ostetrica di precedenti parti prematuri rimane comunque ancora oggi il fattore di rischio più determinante per il parto pretermine. Nelle gravidanze singole in cui sia stata riscontrata una cervice raccorciata (<25mm) all’esame di routine delle 20-24 settimane, il rischio di parto pre-termine prima della 34ª settimana è aumentato significativamente. In questi casi, il rischio di parto pretermine può essere ridotto di circa il 40% attraverso la somministrazione di progesterone per via vaginale. È interessante notare che il riposo a letto, ampiamente raccomandato in passato nella prevenzione del parto pretermine, non ha alcuna evidenza scientifica che supporti questa pratica. Al contrario, studi randomizzati su gravidanze gemellari hanno evidenziato che il riposo a letto aumenta il rischio di parto pretermine.
Il Percorso Clinico Integrato e il Ruolo del Medico
I test di screening vanno sempre inseriti in un percorso clinico più ampio, condividendo i pensieri e i quesiti con il proprio ginecologo di fiducia e integrando i dati ecografici successivi, soprattutto l’esame morfologico (ecografia) della 19ª-20ª settimana di gravidanza. La strutturale e l'esame almeno di primo livello del cuore fetale lo fanno tutte le gravide e quindi almeno su questo si può stare tranquille.
È fondamentale comprendere la differenza tra un test di screening e un test diagnostico. Il primo valuta una probabilità e indica la necessità di ulteriori indagini, mentre il secondo fornisce una certezza. La complessità delle informazioni e la responsabilità delle scelte possono generare ansia e senso di solitudine nelle future mamme, che desiderano un consiglio più diretto da parte dei medici. Tuttavia, il ruolo del medico moderno, in accordo con il diritto del paziente all'autodeterminazione, è quello di fornire tutte le informazioni, vantaggi e svantaggi delle diverse opzioni, permettendo alla paziente di esprimere un consenso informato e prendere la decisione più adatta per sé e per il proprio bambino. Questo approccio, sebbene possa sembrare meno "paternalistico", è più onesto e rispetta l'autonomia della paziente.