Negli ultimi decenni, il panorama terapeutico per le patologie oncologiche ha subito una trasformazione radicale. Grazie a protocolli terapeutici più efficaci, è stato raggiunto un significativo miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con linfoma aggressivo, ottenendo delle sopravvivenze a 5 anni dell’86% per i linfomi di Hodgkin (HL) e del 70% per i linfomi non Hodgkin (NHL). Aumentando sempre di più la popolazione dei pazienti che guariscono dopo un trattamento di chemioterapia, la comunità scientifica pone particolare attenzione alle tossicità a lungo termine e alla preservazione della fertilità maschile e femminile.
Pertanto, discutere i rischi di infertilità correlati al trattamento e le opzioni di conservazione della fertilità con i pazienti è oggi mandatorio.
Oncofertilità: un ponte tra oncologia e medicina riproduttiva
Nasce nel 2006 il termine di Oncofertilità, un campo interdisciplinare tra l’Oncologia e la Medicina Riproduttiva che valuta le diverse strategie per garantire la conservazione della fertilità nei giovani pazienti che devono essere sottoposti ad un trattamento chemio/radioterapico. L'obiettivo primario di questa disciplina è mitigare l'impatto iatrogeno sulle gonadi, bilanciando la necessità di eradicare la patologia tumorale con il desiderio futuro di genitorialità.
Diversi fattori sono implicati nella comparsa di infertilità dopo il trattamento chemioterapico quali il tipo di chemioterapia, il dosaggio dei farmaci e l’età al momento del trattamento, quest’ultima per le donne, correlata al fisiologico decadimento della riserva ovarica. Gli schemi chemioterapici con rischio elevato di infertilità sono rappresentati da combinazioni di farmaci contenenti alchilanti, procedure di trapianto di cellule staminali e trattamento di radioterapia con campi contenenti gli organi riproduttivi. In particolare, dopo aver ricevuto regimi contenenti agenti alchilanti, meno del 30% dei maschi ha un recupero della spermatogenesi e il 45% delle femmine di età ≥ 30 anni ha cicli mestruali regolari.
La preservazione della fertilità nell’uomo
Nell’uomo la criopreservazione dello sperma prima del trattamento chemioterapico rappresenta l’unica procedura efficace per preservazione della fertilità. Gli uomini devono essere informati di un rischio potenzialmente più elevato di danno genetico negli spermatozoi raccolti dopo l’inizio della terapia poiché la qualità del campione e l’integrità del DNA spermatico possono essere compromesse anche dopo un singolo trattamento chemioterapico.
La procedura di raccolta dello sperma è molto semplice e può essere rapidamente organizzata prima di iniziare la chemioterapia, tranne che in condizioni di estrema urgenza. I pazienti potranno effettuare uno spermiogramma circa 12 mesi dopo la fine della terapia per valutare il ripristino della funzione gonadica. I dati della letteratura dimostrano che l’utilizzo dello sperma criopreservato ha portato a un tasso di gravidanza che varia dal 30 al 60%.
Spermiogramma in laboratorio o con test rapido?
Nuove frontiere: trapianto di cellule staminali spermatogoniali
Un recente studio dell'Università di Pittsburgh avrebbe dimostrato che tramite la crioconservazione delle staminali spermatogoniali e il loro successivo trapianto, è possibile ottenere dello sperma capace di fertilizzare ovociti. Si tratta di una rivoluzione per i pazienti sottoposti a terapie che ne compromettono la fertilità. Kyle Orwig, autore dello studio, ha affermato: “Si tratta del primo studio in assoluto che dimostra che trapiantare cellule staminali spermatogoniali può produrre sperma perfettamente funzionale nei primati. Un enorme passo in avanti verso la cura della sterilità maschile, anche per gli esseri umani”.
La preservazione della fertilità nella donna
Nella donna esistono diverse procedure da poter effettuare, quali la conservazione del tessuto ovarico e la conservazione degli ovociti non fecondati. La criopreservazione di ovociti non fecondati è un’opzione utile per la preservazione della fertilità, ma necessità un tempo di attesa di circa 10-14 giorni per la stimolazione ovarica. In alcune particolari condizioni ematologiche, come linfomi mediastinici o linfomi con altre grosse masse linfonodali a rapida crescita, potrebbe non essere possibile attendere questo periodo di tempo e diventa pertanto preferibile utilizzare il prelievo del tessuto ovarico.
Il prelievo del tessuto ovarico è una procedura che viene eseguita in laparoscopia e non ha necessità di stimolazione ormonale ovarica. Tale tecnica è l’unica possibile nelle bambine prepubere e rappresenta un’ottima possibilità di ripristino della funzione ovarica dopo trattamento chemioterapico. Esiste, inoltre, la possibilità di impostare un trattamento farmacologico con farmaci che sopprimono la funzione ovarica per ridurre l’effetto tossico sulle gonadi, quali l’analogo del GnRHa, sebbene tale strategia abbia mostrato delle evidenze contrastanti e non possa essere considerata un’alternativa alle tecniche di criopreservazione consolidate.
Diagnostica e valutazione della riserva riproduttiva
Le donne devono essere valutate da uno specialista ginecologo che, prima di iniziare il trattamento, effettua un bilancio della fertilità mediante il dosaggio dell’AMH (ormone antimulleriano) e la conta dei follicoli antrali.
L'infertilità di coppia, definita come l’incapacità a concepire figli dopo un anno di rapporti sessuali regolari senza adozione di misure contraccettive, è un problema di vaste proporzioni. In caso di difficoltà di concepimento maschile, vengono effettuati degli esami di laboratorio che indicano il dosaggio di FSH, LH e testosterone:
- Ipogonadismo ipergonadotropo (primario): indicato da valori di FSH alto, LH alto o nel range alto dei valori di normalità e testosterone basso.
- Ipogonadismo ipogonadotropo (secondario): indicato da valori di FSH basso, LH basso, testosterone basso.
- Ipogonadismo normogonadotropo idiopatico: indicato da valori di FSH normali ma inferiori o uguali a 8 mUl/ml, LH normale e testosterone normale.
Approccio farmacologico alla stimolazione della fertilità
Nei trattamenti di riproduzione assistita, l'impiego di gonadotropine è fondamentale. Queste sono una famiglia di ormoni di origine ipofisaria che includono l’ormone follicolo-stimolante (FSH), l’ormone luteinizzante (LH) e la gonadotropina corionica (HCG).
Protocolli e farmaci utilizzati
Il trattamento con gonadotropine è indicato nelle diverse condizioni patologiche di cicli anovulari. La stimolazione ovarica con gonadotropine per l’induzione dello sviluppo dei follicoli multipli rappresenta una tappa fondamentale nei cicli di fecondazione assistita. Esistono differenti protocolli di induzione della crescita follicolare per la PMA e, grazie alla disponibilità di nuove molecole, si è arrivati ad una sempre maggiore individualizzazione del protocollo di stimolazione in base all’età della donna, alla riserva ovarica e ad eventuali stimolazioni precedenti.
Tra le molecole utilizzate troviamo:
- Follitropina delta: somministrata per stimolazione ovarica controllata.
- Progesterone (es. Prolutex): utilizzato per supporto della fase lutea.
- Menotropina: gonadotropina urinaria umana della menopausa altamente purificata.
- Gonadotropina corionica umana (hCG): responsabile del completamento della maturazione degli ovociti e dell’attivazione dell’ovulazione.
- Antagonisti del GnRH (es. Ganirelix): utilizzati per prevenire l’ovulazione prematura.
Fattori ambientali e stile di vita
Oltre agli interventi farmacologici e chirurgici, esistono nemici della fertilità che possono essere controllati quotidianamente. Fumo e alcol, nemici della salute in generale, sono anche nemici della fertilità. Il fumo aumenta la produzione di radicali liberi, può interferire con i livelli di alcuni ormoni coinvolti nell’ovulazione e riduce la motilità delle cellule nelle tube di Falloppio. L’alcol ostacola il concepimento interferendo con la produzione di gonadotropine.
Per preservare la fertilità, si suggerisce:
- Attività fisica: almeno 30 minuti al giorno di attività aerobica migliora la funzionalità ovarica.
- Alimentazione: seguire una dieta ricca di frutta e verdura fornisce gli antiossidanti necessari per proteggere le membrane cellulari degli spermatozoi.
- Monitoraggio: è consigliabile non attendere troppo per cercare una gravidanza, monitorando il proprio "orologio biologico" attraverso controlli ginecologici annuali.
Il ruolo della medicina rigenerativa
L’infertilità è un problema complesso che può rendere difficile il concepimento. Oltre alle opzioni tradizionali come l'inseminazione intrauterina (IUI) o la fecondazione in vitro (FIV), la terapia con cellule staminali sta offrendo nuovi segnali di speranza.
Diversi studi hanno esaminato l’uso delle cellule staminali mesenchimali (MSC) per trattare la fertilità, in particolare per ripristinare la funzione ovarica. È stato dimostrato che le MSC reagiscono ai danni, raggiungendo le ovaie compromesse e contribuendo alla loro riparazione. Analogamente, la ricerca sulla fertilità maschile dopo un trapianto autologo di cellule staminali sta mostrando risultati promettenti, concentrandosi sulla normalizzazione degli indicatori dello spermiogramma e stimolando la produzione di spermatozoi a partire dalle cellule germinali nei tubuli del testicolo.
È importante sottolineare che la medicina riproduttiva richiede un approccio altamente specializzato, dove la comunicazione dettagliata tra medico e paziente è essenziale per comprendere rischi, benefici e aspettative realistiche di ogni procedura intrapresa.