L'ovulazione, il rilascio di un ovulo dall'ovaio, è un processo fondamentale per la fertilità femminile, verificandosi normalmente a metà del ciclo mestruale. Un ciclo mestruale sano e regolare ha solitamente una durata compresa tra 24 e 38 giorni. La capacità di rimanere incinta è strettamente legata al corretto svolgimento di questa fase, poiché è solo durante pochi giorni di ogni ciclo mestruale, quelli che precedono e includono il giorno dell'ovulazione, che una donna può concepire. Questi giorni sono indicati come periodo fertile. Tuttavia, possono verificarsi situazioni in cui l'ovulazione non avviene in modo regolare o è completamente assente, una condizione nota come disfunzione ovulatoria.
I disturbi dell’ovulazione, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, interessano circa il 25% delle diagnosi di infertilità. Si stima che circa il 35% delle donne soffra di qualche tipo di anovulazione durante la loro vita fertile, sia cronica che transitoria. Nonostante l'importanza di questo processo, molte donne possono avere cicli anovulatori senza accorgersene, poiché è possibile che le mestruazioni si presentino comunque come al solito. Tuttavia, l'assenza di ovulazione impedisce il rilascio di un ovulo, rendendo impossibile il concepimento naturale. Riconoscere e trattare tempestivamente il ciclo anovulatorio è cruciale per preservare la fertilità e garantire un buon equilibrio generale della salute femminile.
Comprendere l'Ovulazione e i Disturbi del Ciclo Mestruale
L'ovulazione è il rilascio di un ovulo maturo dall'ovaio e rappresenta il culmine di una serie complessa di interazioni ormonali che controllano il ciclo mestruale. Normalmente si verifica a metà del ciclo, e i giorni che la precedono e il giorno stesso sono quelli in cui la donna è al massimo della fertilità. Il ciclo mestruale stesso comprende tre fasi distinte: la fase follicolare, che precede il rilascio dell'ovulo; la fase ovulatoria, in cui avviene il rilascio dell'ovulo; e la fase luteinica, che segue il rilascio dell'ovulo. Inizia con il sanguinamento mestruale, che segna il primo giorno della fase follicolare.
Quando inizia la fase follicolare, i livelli di estrogeno e progesterone sono bassi. Di conseguenza, gli strati superiori del rivestimento dell’utero ispessito, chiamato endometrio, si sfaldano e sanguinano, determinando la mestruazione. In questa fase, il livello dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) aumenta lievemente, stimolando lo sviluppo di numerosi follicoli all’interno delle ovaie, ciascuno contenente un ovulo. Successivamente in questa fase, con la riduzione dei livelli dell’ormone follicolo-stimolante, solo un follicolo continua a svilupparsi e produce estrogeni. Man mano che la fase follicolare continua, l’aumento dei livelli di estrogeni causa l’ispessimento della mucosa uterina, preparandola all'impianto. La fase ovulatoria inizia con il picco degli ormoni luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante. L’ormone luteinizzante stimola il rilascio dell’ovulo, che di solito si verifica dopo 32-36 ore dall’inizio del picco ormonale. Il livello di estrogeno raggiunge il massimo in questa fase, dopo la quale inizia l’aumento del progesterone. Durante la fase luteinica, i livelli degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante diminuiscono. Il follicolo che si è aperto, dopo aver rilasciato l’ovulo, si chiude e forma il corpo luteo, che secerne progesterone. Per gran parte di questa fase, il livello di estrogeni è alto. Progesterone ed estrogeno causano un maggiore ispessimento della mucosa uterina, preparandola a una possibile fecondazione. Se l’ovulo non viene fecondato, il corpo luteo degenera e la secrezione di progesterone si ferma, i livelli di estrogeno diminuiscono, e gli strati esterni dell’endometrio si sfaldano e sanguinano, segnando l'inizio di un nuovo ciclo mestruale.
Oligo-ovulazione e Anovulazione: Le Irregolarità
Quando il processo ovulatorio non si svolge correttamente, si possono manifestare diverse condizioni. L'oligo-ovulazione è l'ovulazione infrequente o irregolare, di solito identificata dalla presenza di cicli superiori a 36 giorni o numericamente inferiori a 8 cicli in un anno. L'anovulazione, invece, si verifica quando una donna non ha ovulazione ed è una causa comune di infertilità. Si parla di anovulazione quando un ovulo non viene rilasciato dall'ovaia durante un ciclo mestruale. Altri possibili sintomi di anovulazione sono periodi mestruali estremamente brevi o lunghi o una completa assenza delle mestruazioni, condizione nota come amenorrea. L'anovulazione è l'assenza del flusso mestruale in età fertile per un periodo di almeno 3 mesi e si manifesta di solito come irregolarità del ciclo mestruale, intesa come un'imprevedibile variabilità di durata o quantità del flusso mestruale.
Mestruazioni senza ovulazione: un concetto fondamentale
È possibile avere mestruazioni senza ovulare. Questo accade quando l'endometrio si stacca a causa di squilibri ormonali, senza che sia avvenuta l'ovulazione. Generalmente, si pensa che tutte le donne che hanno le mestruazioni siano di conseguenza fertili, ma questo è un concetto errato. Mestruazione e ovulazione sono due fasi diverse del ciclo mestruale. L'ovulazione è una fase anche chiamata "finestra fertile", dove l'ovocita, e quindi la cellula riproduttiva, cresce fino ad arrivare all'interno della tuba. Essendo due processi diversi si distinguono biologicamente, ma sono profondamente correlati. Se non ci sono gli ovociti, non è possibile che avvenga la fecondazione e quindi non vengono generati gli embrioni. Questo avviene in tutti i momenti e tutte le fasi del ciclo mestruale. Una donna può comunque avere il flusso mestruale anche se durante il mese non ha ovulato.
Segni e Sintomi della Mancanza o Irregolarità dell'Ovulazione
Identificare un ciclo anovulatorio può essere difficile perché spesso le mestruazioni si presentano comunque in maniera regolare o quasi. Tuttavia, il sintomo principale di questo disturbo è chiaramente un ciclo assente o irregolare. Se non si manifestano i sintomi della fase ovulatoria o se si hanno cicli mestruali irregolari, significa che l'ovulazione potrebbe non verificarsi ogni mese. Si può inoltre sperimentare anche un abbondante sanguinamento uterino, spesso confuso come normale spotting ovulatorio. Per questo motivo, qualora il sanguinamento avvenga al di fuori del flusso mestruale, è sempre bene richiedere una visita medica dal proprio ginecologo per escludere qualsiasi altra causa.
Indicatori da monitorare a casa
Le donne possono determinare se è in corso un’ovulazione e stimare quando è in atto mediante diversi metodi, alcuni dei quali possono essere utilizzati a casa.
Uno di questi è la misurazione quotidiana della temperatura corporea basale (BBT), la temperatura a riposo. In genere, il momento migliore per misurarla è immediatamente dopo il risveglio, prima di alzarsi. Un abbassamento della temperatura basale suggerisce un’ovulazione imminente. Se possibile, la donna deve usare un termometro per la temperatura corporea basale, progettato per le donne che stanno cercando di concepire, oppure può usare un termometro al mercurio. Un aumento di temperatura superiore a 0,5 °C indica in genere che l'ovulazione è appena avvenuta. Tuttavia, questo metodo è laborioso e non è né affidabile né preciso.
Un altro metodo è l'uso di kit di previsione dell'ovulazione domestici. Questi kit sono in grado di individuare l’aumento dell’ormone luteinizzante (LH) nelle urine, che si verifica 24-36 ore prima dell’ovulazione. Per poter dare risultati ancora più precisi, alcuni kit misurano anche i derivati dell’estrogeno. L’analisi delle urine viene eseguita per diversi giorni consecutivi durante la parte centrale del ciclo mestruale. Se non sei in ovulazione, i tuoi cicli mestruali potrebbero fermarsi oppure potresti notarlo se utilizzi un test di ovulazione e non vedi il picco di LH. Tuttavia, se hai la PCOS, potresti ottenere risultati fuorvianti se usi un test di ovulazione a causa degli alti livelli di LH durante il ciclo. Questo è il motivo per cui i test di ovulazione non sono raccomandati se ti è stata diagnosticata la PCOS.
Anche le secrezioni vaginali, o muco cervicale, sono un indizio che può aiutare le donne a monitorare tutte le fasi del ciclo. All’inizio del ciclo, il muco cervicale è scarso o addirittura assente. Durante i giorni fertili, diventa ancora più umido e chiaro, in grado di formare lunghi filamenti quando esteso tra pollice e indice e la donna può sentire una sensazione di bagnato e macchiare gli slip. Con l’ovulazione, la consistenza del muco tornerà più spessa e appiccicosa. Monitorare la consistenza del muco cervicale durante il ciclo mestruale può aiutare una donna a determinare i giorni più fertili. Il muco cervicale può cambiare a causa di diversi fattori, oltre al ciclo mestruale, come infezioni batteriche, lieviti, infezioni sessualmente trasmissibili, farmaci, prodotti per l'igiene femminile, lavande, gravidanza, allattamento al seno e rapporti sessuali.
L'amenorrea e il sanguinamento uterino anomalo
L'amenorrea, l'assenza completa delle mestruazioni, è un sintomo significativo di anovulazione. Esistono due tipi di amenorrea: l'amenorrea primaria, definita come assenza di mestruazioni per tutta la vita, richiede una valutazione se il menarca non si è verificato entro i 16-18 anni di età o tre anni dopo il telarca; e l'amenorrea secondaria, quella che interessa la causa anovulatoria, che è caratterizzata dalla cessazione delle mestruazioni precedentemente regolari per tre mesi o dalle mestruazioni precedentemente irregolari per sei mesi e richiede una valutazione.
Il sanguinamento uterino anomalo, che include cicli inferiori a 21 giorni o più lunghi di 35 giorni, o una variabilità imprevedibile della durata o della quantità del flusso mestruale, è un altro indicatore chiave di problemi ovulatori. In questi casi, l'ovulazione dovrebbe essere sospettata.
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Le Cause Sottostanti della Disfunzione Ovulatoria
Le cause dei problemi di ovulazione sono molteplici e complesse, spesso correlate a un delicato equilibrio ormonale che può essere facilmente perturbato. L’apparato riproduttivo femminile è controllato dagli ormoni prodotti da aree del cervello, tra cui l’ipotalamo (una zona del cervello che coordina e controlla l’attività ormonale), dall’ipofisi e dalle ovaie. I problemi di ovulazione insorgono quando una parte di questo sistema non funziona correttamente. Se una qualsiasi di queste fasi o uno qualsiasi degli ormoni non sono normali, l’ovulazione può esserne influenzata. Anche anomalie di altre ghiandole ormonali, come le ghiandole surrenali o la tiroide, possono influire sull’ovulazione.
Il Complesso Sistema Ormonale: Asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovarico
Le interazioni ormonali che controllano l’ovulazione e le mestruazioni si susseguono in un ordine preciso: l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) viene rilasciato dall’ipotalamo. L’ipofisi, anch’essa situata nel cervello, è stimolata dal GnRH. L’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH) vengono rilasciati dall’ipofisi. Infine, le ovaie sono stimolate da LH e FSH, gli ormoni che controllano l’ovulazione, e producono gli ormoni femminili estrogeno e progesterone, che controllano le mestruazioni. Un fallimento in qualsiasi punto di questo asse può portare a disfunzioni ovulatorie. Il gruppo I di cause di anovulazione include donne con amenorrea e assenza di segni di produzione di estrogeni, livelli di prolattina entro i limiti, bassi livelli di FSH e assenza di segni di lesioni anatomiche della regione ipotalamo-ipofisaria, indicando un fallimento ipotalamico-pituitario.
Sindrome dell'Ovaio Policistico (PCOS): La Causa Più Comune
La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è uno dei più comuni disturbi endocrini femminili e la causa più comune di anovulazione cronica. Colpisce il 70% delle donne con anovulazione ed è responsabile dell'80% dei casi di infertilità legata all'anovulazione. La PCOS è un complesso disturbo eterogeneo che può causare vari problemi, tra cui anovulazione con conseguente irregolarità mestruali od amenorrea, comparsa di cisti ovariche (da cui il termine ovaio policistico) e quantità eccessive di ormoni androgeni o amplificazione dei loro effetti, causa di acne e irsutismo. È spesso associata ad insulino-resistenza, obesità, diabete di tipo 2 e livelli elevati di colesterolo. Alcune donne possono avere la PCOS senza manifestare questi sintomi e potrebbero non sapere di avere tale condizione fino a quando non provano ad avere un bambino.
Iperprolattinemia: L'Influenza di un Ormone Chiave
La prolattina è un ormone peptidico prodotto dall'ipofisi, associato principalmente all'allattamento. L'iperprolattinemia, ovvero un eccesso di prolattina, può provocare la spontanea produzione di latte materno e alterazioni del normale ciclo mestruale, riproducendo quindi le normali variazioni del corpo durante la gravidanza e l'allattamento. Quando la produzione di prolattina aumenta al di fuori di questo periodo, per cause diverse, i processi di ovulazione sono disturbati, anche se le mestruazioni mantengono un ritmo normale. I segni classici dell'iperprolattinemia sono l'amenorrea e la galattorrea.
Altre Condizioni Mediche e Ghiandolari
Oltre alla PCOS e all'iperprolattinemia, altre condizioni mediche possono influenzare l'ovulazione. Le malattie della tiroide, sia l'ipotiroidismo che l'ipertiroidismo, sono responsabili del 2%-3% dei problemi ovulatori. Anche disturbi dell'ipofisi, come il prolattinoma, possono essere una causa (13% dei casi). Livelli elevati di androgeni da iperplasia surrenale o tumore surrenale possono contribuire all'anovulazione (2%). In alcuni casi, la causa rimane sconosciuta e si parla di anovulazione cronica idiopatica (7%-8%). L’insufficienza ovarica precoce (POF), una condizione in cui le ovaie smettono di funzionare normalmente prima dei 40 anni, è la causa diretta del 4%-5% dei disturbi ovulatori. Raramente, la causa può essere la menopausa prematura, quando la quantità di ovuli nelle ovaie è bassa a un'età inferiore alla media (l'età media della menopausa è di 51 anni). L'endometriosi, una condizione patologica in cui le cellule dell'endometrio proliferano al di fuori della cavità uterina, può influenzare negativamente l'anatomia e la fisiologia dell'intero apparato riproduttivo, sebbene non sia direttamente una causa di anovulazione, può rendere più difficile il concepimento.
Fattori Legati allo Stile di Vita: Peso, Attività Fisica e Stress
Lo stile di vita gioca un ruolo cruciale nella regolazione dell'ovulazione. Sia l'essere in sottopeso che in sovrappeso possono impedire l'ovulazione. L'obesità stessa è associata all'anovulazione indipendentemente dalla PCOS; le donne con un indice di massa corporea (BMI) maggiore di 27 hanno un rischio maggiore di infertilità anovulatoria rispetto alle donne con un BMI normale, sia per le perturbazioni dell'asse ipotalamo-ipofisi sia perché gli adipociti fungono da vero e proprio organo endocrino, comportando alterazioni nell'equilibrio ormonale della donna. Allo stesso modo, l'eccessiva perdita di peso e i disturbi alimentari come anoressia o bulimia colpiscono circa il 15%-30% delle donne con anovulazione.
Anche un'attività fisica eccessiva per un periodo prolungato, come correre su lunghe distanze o praticare allenamenti sportivi ad alta intensità, può causare l'interruzione dell'ovulazione. Il 20% delle donne che praticano allenamenti sportivi ad alta intensità soffre di menarca ritardato, disfunzione della fase luteale e disturbi mestruali. Questo può portare all'amenorrea ipotalamica funzionale, sostenuta da un meccanismo di difesa e non da una patologia, specialmente in pazienti che tendono ad ipoalimentarsi e a praticare attività fisica sportiva in modo intenso.
Lo stress e l'ansia cronici possono influenzare la produzione degli ormoni necessari per l'ovulazione. Lo stress, sia fisico che psicologico, è un fattore determinante nell'amenorrea ipotalamica, che induce prima o poi un'alterazione della modulazione neuroendocrina dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Implicazioni di Farmaci e Età
Alcuni farmaci possono alterare l'ovulazione, comprese le contraccezioni ormonali. Infatti, la maggior parte dei contraccettivi ormonali si concentrano sulla fase ovulatoria del ciclo mestruale, perché è il periodo di tempo più importante per la fertilità. Estradiolo e progesterone, assunti in varie forme, tra cui l'uso di contraccettivi orali combinati, imitano i livelli ormonali del ciclo mestruale ed esercitano un controllo a feedback negativo spegnendo la follicologenesi e l'ovulazione. La terapia ormonale può dunque interferire positivamente o negativamente con l'ovulazione e può dare un senso di controllo del ciclo e della fertilità per la donna.
Inoltre, il ciclo anovulatorio occasionale è abbastanza comune e non è nulla di cui preoccuparsi in periodi particolari della vita, come nelle ragazze che hanno appena iniziato il ciclo mestruale o nelle donne che si avvicinano alla menopausa. Anche l'allattamento, un processo che debilita in maniera importante l'organismo, può fisiologicamente causare anovulazione.
Diagnosi della Disfunzione Ovulatoria
La diagnosi dell'anovulazione può essere complicata, poiché l'anovulazione stessa non mostra alcun sintomo a parte l'assenza delle mestruazioni o le loro irregolarità. Per valutare i problemi dell’ovulazione, è necessario un approccio combinato che include l'anamnesi, l'osservazione dei segnali corporei e specifici esami medici.
Anamnesi e Monitoraggio Domiciliare
Il medico chiede alla donna di descrivere le mestruazioni, inclusa la frequenza e la durata del ciclo mestruale. Un'anamnesi di cicli mestruali regolari e ciclici con sintomi premestruali (ad esempio, tensione mammaria, ritenzione di liquidi) è sufficiente per stabilire l'esistenza dell'ovulazione. L'anovulazione dovrebbe essere sospettata quando i cicli mestruali si verificano in modo irregolare, con cicli inferiori a 21 giorni o più lunghi di 35 giorni, o se la paziente riferisce sanguinamento uterino anomalo o amenorrea. L'anamnesi dovrebbe includere l'inizio e l'andamento delle mestruazioni, le abitudini alimentari e di esercizio fisico, la presenza di fattori di stress psicosociali, i cambiamenti del peso corporeo, l'uso di farmaci, la galattorrea e le malattie croniche. Ulteriori domande possono riguardare sintomi neurologici, vasomotori, iperandrogenici o correlati alla tiroide.
Il monitoraggio domestico, come la registrazione delle date delle mestruazioni su un apposito calendario, l'uso di kit predittivi dell'ovulazione (che rilevano il picco di LH) e la misurazione della temperatura corporea basale, può fornire indizi preziosi. Tuttavia, come già menzionato, questi metodi non sono sempre accurati al 100% o possono essere fuorvianti in presenza di alcune condizioni, come la PCOS.
Esami Strumentali e di Laboratorio
Per una diagnosi più precisa, i medici ricorrono a esami strumentali e di laboratorio:
- Ecografia pelvica transvaginale: È un utile strumento diagnostico che consente di riconoscere la presenza di follicoli periovulatori in crescita o la presenza del corpo luteo, una struttura che si forma dopo l'ovulazione.
- Esami del sangue o delle urine per i livelli ormonali: Questi test sono cruciali per valutare il quadro ormonale.
- La misurazione del livello di progesterone nel sangue o il livello di uno dei suoi sottoprodotti nelle urine è fondamentale. Un marcato aumento dei livelli di progesterone o dei suoi derivati indica che l'ovulazione è avvenuta. Di solito, il progesterone sierico postovulatorio viene ottenuto nella fase medioluteale prevista, circa 1 settimana prima delle mestruazioni previste.
- È importante dosare anche l'estradiolo e l'LH in corrispondenza della presunta ovulazione per verificare il picco di questi ormoni.
- Per individuare i disturbi che causano problemi di ovulazione, si eseguono altri esami, come la misurazione dei livelli di testosterone nel sangue per verificare la presenza di sindrome dell’ovaio policistico.
- Vengono dosati anche prolattina, cortisolo e ormoni tiroidei per escludere o confermare disturbi ghiandolari specifici.
Comprendere i segni e i sintomi clinici di ciascuna diagnosi negli esami differenziali e di laboratorio consente di consigliare e trattare adeguatamente la paziente.
Opzioni Terapeutiche per Indurre l'Ovulazione e Supportare la Fertilità
Una volta individuata la causa della disfunzione ovulatoria, si propone il trattamento, che per ovvie ragioni è molto variabile, in quanto si può basare su terapie farmacologiche, misure comportamentali o, in alcuni casi, interventi più complessi. L'obiettivo principale è ripristinare un'ovulazione regolare, permettendo così il concepimento o migliorando l'equilibrio generale della salute femminile.
L'Approccio al Trattamento: Dalle Modifiche dello Stile di Vita ai Farmaci
I disturbi sottostanti, come la sindrome dell’ovaio policistico o una quantità eccessiva di prolattina, se identificati, vengono trattati. Spesso, il primo passo consiste nell'intervenire sullo stile di vita. Per le donne con amenorrea ipotalamica funzionale, sostenuta da un meccanismo di difesa e non da una patologia, come quelle con sottopeso, disturbi alimentari ed esercizio fisico eccessivo, è fondamentale aumentare l'introito calorico e incoraggiare una riduzione, se non sospensione, dell'attività fisica, proponendo anche un supporto psicologico. Per i casi diametralmente opposti, come l'obesità singola o associata a PCOS, occorre ridurre l'introito calorico, perfezionando soprattutto la distribuzione dell'assunzione dei grassi e dei carboidrati. In generale, mantenere abitudini di vita sane attraverso l'esercizio fisico moderato, l'alimentazione equilibrata, il controllo del peso e la gestione dello stress può correggere l'assenza di ovulazione.
Farmaci per la Stimolazione Ovulatoria: Clomifene Citrato e Letrozolo
Per stimolare l’ovulazione, si possono utilizzare farmaci, di solito clomifene o letrozolo, che rappresentano i due farmaci orali più comuni. Il particolare farmaco viene selezionato in base al problema specifico.
Il letrozolo è spesso il farmaco di prima scelta, in quanto possiede meno effetti collaterali rispetto al clomifene. Il letrozolo è un inibitore dell’aromatasi, bloccando la produzione di estrogeni. Vengono utilizzati anche per il trattamento del cancro della mammella nelle donne in menopausa. Nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico obese, il letrozolo ha più probabilità di stimolare l’ovulazione rispetto al clomifene. Nelle altre donne, la ricerca non sembra indicare una maggiore efficacia del letrozolo rispetto al clomifene. Il trattamento con letrozolo viene iniziato alcuni giorni dopo l’inizio della mestruazione e continuato per via orale per cinque giorni. Se non si verifica l’ovulazione, a ogni ciclo si impiega una dose maggiore, fino a indurre l’ovulazione o a raggiungere la dose massima. Gli effetti collaterali più frequenti del letrozolo sono affaticamento e vertigini. Il letrozolo viene utilizzato solo dopo aver escluso la gravidanza, perché il suo uso all’inizio della gravidanza può dare origine a difetti congeniti.
Il clomifene citrato è un modificatore selettivo del recettore degli estrogeni che blocca l’effetto di feedback negativo dell’estradiolo circolante e provoca un aumento della frequenza e della pulsatilità di rilascio dell’ormone di rilascio delle gonadotropine ipotalamico (GnRH) e la successiva produzione di FSH ipofisario e di ormone luteinizzante (LH), promuovendo la crescita follicolare ovarica. Il clomifene rappresenta l’opzione più efficace se la causa del problema ovulatorio è la sindrome dell’ovaio policistico. Alcuni giorni dopo l’inizio della mestruazione la donna assume il clomifene per via orale per cinque giorni. Prima di iniziare l’assunzione del farmaco, di solito la donna deve assumere ormoni per indurre il sanguinamento mestruale. In genere, l’ovulazione avviene 5-10 giorni dopo la sospensione del clomifene e la mestruazione si verifica dopo 14-16 giorni. Se la mestruazione non compare dopo il trattamento con clomifene, si esegue un test di gravidanza. Se i risultati sono negativi, si ripete il ciclo di trattamento. A ogni ciclo si utilizza una dose maggiore di clomifene fino a indurre l’ovulazione o a raggiungere la dose massima. Una volta stabilita la dose che stimola l’ovulazione, la donna continua il trattamento per un massimo di altri 4 cicli. Nella maggior parte dei casi, la gravidanza si verifica dopo quattro cicli di ovulazione consecutivi. L’ovulazione avviene in circa il 75-80% delle donne trattate con clomifene, ma solo il 40-50% di quelle che hanno l’ovulazione ottengono una gravidanza. Il 5% circa delle gravidanze nelle donne trattate con clomifene comporta più di un feto (gestazione multipla), di solito bigemellare. Gli effetti collaterali del clomifene comprendono vampate di calore, gonfiore addominale, sensibilità mammaria, nausea, problemi di vista e cefalea. Meno dell’1% delle donne trattate con clomifene sviluppa una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), una patologia potenzialmente letale. Per prevenirla, i medici prescrivono la dose efficace minima di clomifene; il farmaco viene sospeso se le ovaie si ingrossano. Anche il clomifene viene utilizzato solo dopo aver escluso la gravidanza.
Gonadotropine Umane e Altri Ormoni: Quando le Prime Linee non Bastano
In assenza di ovulazione o di concepimento durante il trattamento con clomifene o letrozolo, si può tentare una terapia ormonale con gonadotropine umane, per via intramuscolare o sottocutanea. Le gonadotropine umane contengono l’ormone follicolo-stimolante e a volte l’ormone luteinizzante, che stimolano la maturazione dei follicoli ovarici, rendendo possibile l’ovulazione. I follicoli sono cavità piene di liquido, ciascuna delle quali contiene un ovulo. Il grado di maturazione del follicolo è visibile con l’ecografia. Quando i follicoli sono maturi, per stimolare l’ovulazione si somministra mediante iniezione un ormone diverso, la gonadotropina corionica umana (HCG), un ormone prodotto in genere dall'embrione subito dopo l'impianto nell'utero. L’ovulazione si verificherà tra le 24 e le 36 ore dopo l’iniezione di HCG. La gonadotropina corionica umana è simile all’ormone luteinizzante, che normalmente viene rilasciato a metà del ciclo mestruale. Oppure si può usare un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per stimolare l’ovulazione, specialmente nelle donne ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica. Gli agonisti del GnRH sono una forma sintetica di un ormone prodotto dall’organismo (GnRH).
Se le gonadotropine umane sono utilizzate correttamente, oltre il 95% delle donne trattate ha l’ovulazione, ma solo il 50% circa di quelle che hanno l’ovulazione ottengono una gravidanza. Il 10-30% circa delle gravidanze nelle donne trattate con gonadotropine umane è multiplo, principalmente bigemellare. Le gonadotropine umane sono costose e possono avere gravi effetti collaterali, pertanto le donne devono essere controllate attentamente durante il trattamento. Circa il 10-20% delle donne trattate con gonadotropine umane sviluppa una sindrome da iperstimolazione ovarica da moderata a grave. Se la donna è ad alto rischio di avere una gravidanza multipla o di sviluppare una sindrome da iperstimolazione ovarica, è più sicuro non usare farmaci per stimolare l’ovulazione. Se tuttavia fosse necessario stimolare l’ovulazione, l’uso di un agonista del GnRH è più sicuro della gonadotropina corionica umana.
Se l’ipotalamo non secerne l’ormone di rilascio delle gonadotropine, può essere utile ricorrere a una versione sintetica dello stesso (gonadorelina acetato), da somministrare per via endovenosa. Questo farmaco, come l’ormone naturale, stimola l’ipofisi a produrre gli ormoni che stimolano l’ovulazione. Con questo trattamento, il rischio di iperstimolazione ovarica è basso, pertanto uno stretto monitoraggio non è necessario. Per l'amenorrea ipotalamica funzionale, l'uso della somministrazione pulsatile di GnRH ripristina la stimolazione fisiologica di FSH e LH endogeni con l’obiettivo di indurre la maturazione follicolare e l’ovulazione. La frequenza degli impulsi viene regolata per imitare la variazione fisiologica nella variabilità degli impulsi del GnRH. Il trattamento con GnRH pulsatile determina tassi di gravidanza dal 93% al 100% dopo un massimo di 6 mesi ed è ben tollerato senza casi segnalati di sindrome da iperstimolazione ovarica grave. In alternativa, le gonadotropine esogene possono essere utilizzate per stimolare direttamente i follicoli ovarici.
Il Ruolo della Metformina
Per stimolare l’ovulazione i medici possono trattare alcune donne con metformina, un farmaco utilizzato anche per trattare i soggetti diabetici. La metformina viene spesso utilizzata nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico, specialmente quelle anche obese (con un indice di massa corporea pari o superiore a 30) e/o diabetiche o prediabetiche (livelli di zucchero nel sangue alti, ma non abbastanza da essere riconosciuti come diabete). Tuttavia, anche in queste donne il clomifene è di solito più efficace della metformina e altrettanto efficace di metformina più clomifene per stimolare l’ovulazione.
Terapie per Casi Specifici
Nel contesto dell'amenorrea ipotalamica, dove l'ipertono oppioidergico è il principale meccanismo patogenico, si può proporre il Naltrexone per un periodo di 3-6 mesi; in molti casi si ottiene un ritorno di un’attività mestruale regolare. Si può anche utilizzare l'L-acetil-carnitina, in grado di modulare l’attività dei vari neurotrasmettitori coinvolti nello stress a livello centrale.
Interventi Chirurgici: La Perforazione Ovarica
Se si soffre della sindrome dell'ovaio policistico, la mancanza di ovulazione può anche essere corretta con un intervento chirurgico noto come perforazione ovarica (ovarian drilling). La perforazione ovarica consiste nel praticare diverse perforazioni nella superficie dell’ovaio per ridurne il volume e favorire la selezione di un follicolo ovulatorio. Oltre a facilitare il rilascio dell’ovulo, la perforazione aiuterà anche a ridurre i sintomi della PCOS.
Tecniche di Riproduzione Assistita: Fecondazione in Vitro (FIV)
L'induzione dell'ovulazione è una promettente tecnologia di riproduzione assistita per pazienti con patologie quali la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) ed oligomenorrea (alterazione del ritmo del ciclo mestruale). Viene utilizzata anche nella fecondazione in vitro per portare a maturazione i follicoli prima di prelevare gli ovociti. Solitamente, la stimolazione ovarica viene utilizzata in combinazione con l'induzione di ovulazione per stimolare la formazione di oociti multipli. A stimolazione ovarica completata, può essere iniettata una bassa dose di gonadotropina corionica umana (HCG), un ormone prodotto in genere dall’embrione subito dopo l’impianto nell’utero. L’ovulazione si verificherà tra le 24 e le 36 ore dopo l’iniezione di HCG.
Se i farmaci non sono sufficienti o appropriati, la fecondazione in vitro (FIV) con ovuli propri precedentemente congelati o con ovuli donati è spesso un'alternativa efficace. Nella FIV, gli ovuli vengono prelevati direttamente dalle ovaie e fecondati in laboratorio prima di essere trasferiti nell’utero. Anche se l'assenza di ovulazione sia una delle cause per cui una donna non riesce a rimanere incinta, la buona notizia è che se anche si soffre di mancata ovulazione si può comunque procreare, anche se ovviamente può essere più complicato.
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