Il corpo umano è un sistema complesso di reazioni chimiche, le cosiddette “vie metaboliche”, regolate da “semafori” propriamente detti enzimi. Questi catalizzatori biologici sono fondamentali per una miriade di trasformazioni che normalmente avvengono sull'insieme di composti assunti con l’alimentazione o su altri prodotti nelle nostre cellule. Attraverso complesse reazioni biochimiche, il metabolismo li rende utilizzabili e ne impedisce l’accumulo. Quando si manifesta una carenza di enzimi nel lattante, o quando un enzima è malfunzionante, si innesca una serie di eventi che possono avere gravi ripercussioni sulla salute del bambino. Tale mancanza può comportare, da una parte, un accumulo di sostanze fino a livelli tossici e, dall'altra, la carenza di substrati vitali per l’organismo, compromettendone la crescita e lo sviluppo normale. Le carenze enzimatiche nel lattante possono avere origini diverse, ma le più significative e clinicamente rilevanti sono spesso di natura genetica, rientrando nel vasto campo delle malattie metaboliche ereditarie.
Il Ruolo Cruciale degli Enzimi e la Fisiopatologia delle Malattie Metaboliche Ereditarie
Il metabolismo è quell’insieme di trasformazioni che normalmente avvengono nel corpo umano su composti assunti con l’alimentazione o su altri prodotti nelle nostre cellule. Attraverso complesse reazioni biochimiche, il metabolismo li rende utilizzabili e ne impedisce l’accumulo. Le Malattie Metaboliche Ereditarie sono causate dall'assenza o dalla carenza di uno degli enzimi intracellulari deputati alla produzione di energia nell'organismo. Le proteine, i grassi e gli zuccheri contenuti negli alimenti vengono modificati nell'intestino in aminoacidi, acidi grassi e glucosio. Questi composti più elementari sono poi ulteriormente ridotti ad acqua ed anidride carbonica all'interno delle cellule attraverso la rottura enzimatica dei loro legami chimici. Quest'ultimo processo libera l'energia necessaria alle cellule per tutte le funzioni biologiche: crescita, contrazione muscolare cardiaca e scheletrica, sintesi di mielina per il sistema nervoso centrale, detossicazione dell'organismo, secrezione ed assorbimento, ecc.
Nella maggior parte delle malattie metaboliche ereditarie, l’organismo non è in grado di produrre un enzima o lo produce in forma non funzionante. L’enzima mancante è come un lavoratore assenteista nella catena di montaggio. L’informazione per produrre un enzima è contenuta nei geni, presenti nei cromosomi. Ogni gene è responsabile dell’invio di un messaggio che dice alle cellule come realizzare un determinato prodotto. Un enzima, per essere presente all'interno della cellula in "quantità" e "qualità" sufficiente a svolgere la sua funzione, deve essere "previsto" dal nostro patrimonio genetico grazie alla presenza del DNA del gene corrispondente. Una mutazione, cioè una variazione della sequenza di basi del DNA a livello di uno specifico gene, porta alla sintesi di un m-RNA anomalo e, di conseguenza, di una proteina anomala (enzima, proteina di trasporto). L'alterazione del gene causa l'assenza dell'enzima, con conseguente riduzione della produzione di energia. Per alcune malattie metaboliche, il danno è dovuto principalmente alla carenza di un prodotto importante che non viene più sintetizzato.
Queste malattie hanno un carattere ereditario e colpiscono con una probabilità del 25% ad ogni gravidanza quando entrambi i genitori ne sono portatori sani. In questi casi, la copia funzionante del gene nei genitori (portatori sani) compensa la copia difettosa. Si tratta di malattie ereditarie per lo più autosomiche recessive ed in piccola parte X-linked. La diversa localizzazione della stessa mutazione in seno a uno stesso gene può provocare la stessa malattia, ma di diversa gravità. Si conoscono ad oggi più di 1.700 tipi di Malattie Metaboliche Ereditarie, parte importante di quelle malattie definite "rare" per la loro frequenza. In Italia si stima nasca un bambino affetto da una Malattia Metabolica Ereditaria ogni 500 nati. L'aspetto più preoccupante è che molti non vengono riconosciuti e muoiono prima di venire diagnosticati, sottolineando l'importanza di una diagnosi precoce. Questo gruppo di malattie eterogeneo e complesso riveste un’indubbia importanza scientifica e pratica, in quanto le patologie di tipo ereditario sono tra le cause preminenti di handicap psichico e neuro-motorio in età infantile.
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La Fibrosi Cistica e l'Insufficienza Pancreatica Enzimatica: Un Esempio Specifico
Una delle condizioni in cui la carenza enzimatica ha un impatto significativo sulla digestione nel lattante è la fibrosi cistica. Innanzitutto va detto che gli enzimi pancreatici in un bambino con fibrosi cistica sono indispensabili quando vi sia dimostrata insufficienza pancreatica. Questa si ha nell'85-90% dei casi e vi sono particolari esami per dimostrarla. L'insufficienza pancreatica esocrina è una delle manifestazioni più comuni e clinicamente rilevanti della fibrosi cistica, portando a un'insufficiente produzione di enzimi digestivi essenziali per la scissione e l'assorbimento dei nutrienti.
In questi casi, la somministrazione di enzimi pancreatici assicura una digestione normale o quasi dei cibi, purché la dose somministrata sia adeguata e la modalità e i tempi di somministrazione siano corretti in rapporto ai pasti. Questo trattamento è cruciale per prevenire la malnutrizione e le sue complicanze.
Nel bambino con fibrosi cistica che abbia insufficienza pancreatica non trattata o insufficientemente trattata, vi possono essere dolori addominali anche per questa ragione: il cibo non digerito che occupa in eccesso l'intestino e che magari produce gas di decomposizione può essere causa di mal di pancia. Non è difficile in questi casi verificare lo stato digestivo pancreatico attraverso esami specifici che valutano l'attività enzimatica e l'assorbimento dei nutrienti.
Quanto al pianto, in un lattante di pochi mesi, con o senza fibrosi cistica, le ragioni del pianto possono essere molteplici e non sempre se ne conosce l'esatto motivo. Le mamme spesso imparano a conoscerne le ragioni, quasi sempre di natura innocente ma importanti per le modalità di comunicazione del bimbo e con il bimbo. Poi vi sono lattanti che piangono anche perché hanno dolori addominali, talora inconsolabili, particolarmente in certi periodi della giornata: sono le cosiddette "coliche gassose", sulla cui origine e natura i pediatri hanno ancora poche idee chiare e comunque qualche rimedio si può metter in atto per queste. Tuttavia, i dolori addominali persistenti in un lattante con fibrosi cistica dovrebbero sempre far sospettare un'insufficienza pancreatica non adeguatamente gestita.
La Galattosemia: Un Difetto nella Metabolizzazione dello Zucchero del Latte
La galattosemia è una rara malattia metabolica genetica potenzialmente mortale che può manifestarsi fin dalla nascita. Rappresenta in realtà un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da difetti a carico di quattro enzimi che intervengono nella trasformazione del galattosio in glucosio. Il galattosio è uno zucchero caratteristico del latte e dei prodotti caseari, che a livello intestinale viene scisso in glucosio e galattosio, grazie all'intervento dell'enzima lattasi (carente nei soggetti intolleranti al latte). La galattosemia è provocata dall’assenza di uno degli enzimi necessari per metabolizzare il galattosio, uno zucchero parte di uno zucchero più complesso chiamato lattosio (zucchero del latte), e presente anche in alcuni frutti e ortaggi. La carenza di un certo enzima può alterare la degradazione (metabolizzazione) del galattosio, che può portare ad alti livelli di galattosio nel sangue (galattosemia). Questo porta all'accumulo di un metabolita tossico per il fegato e i reni, che danneggia anche il cristallino degli occhi, causando cataratte.
Esistono diverse forme di galattosemia, ma la più comune e grave è detta galattosemia classica.
Tipi di Galattosemia e Caratteristiche
Galattosemia Classica (Tipo I): È la forma più comune, che interessa - indicativamente - un neonato ogni 40.000/60.000. Si apprezza un aumento dei livelli di galattosio nel sangue e di galattosio 1-fosfato nelle cellule. I sintomi della galattosemia classica possono manifestarsi sin dalle prime sedute di allattamento, o comunque nella prima settimana, a volte anche prima dell'esecuzione dei test di screening. Il neonato con galattosemia sembra inizialmente normale ma, dopo pochi giorni o settimane di consumo di latte materno o di latte artificiale contenente lattosio, perde l’appetito, vomita, diventa itterico (pelle e occhi giallastri), ha diarrea e va incontro a un arresto della normale crescita. Viene alterata la funzione dei globuli bianchi e possono svilupparsi gravi infezioni. Molti bambini sviluppano anche cataratte. Con il progredire della malattia compariranno sintomi a carico del fegato, del rene, oculari e cerebrali. Le ragazze spesso hanno ovaie non funzionali e solo alcune possono concepire senza ricorrere all’assistenza. I ragazzi, comunque, hanno una funzione testicolare normale. Se non si interviene subito, i bambini affetti rimangono bassi di statura, sviluppano deficit intellettivo o possono morire.
Galattosemia Tipo II (Deficit di Galattochinasi): La frequenza è inferiore, pari a circa un caso su 100.000 neonati. Si apprezza un aumento dei livelli di galattosio nel sangue e di galattitolo (tossico), che da esso deriva tramite una via metabolica alternativa. Il sintomo caratteristico è l'opacità del cristallino, mentre - dal momento che non si ha produzione ed accumulo intracellulare di galattosio 1-fosfato - sono risparmiati gli altri organi coinvolti nella galattosemia classica. La galattosemia tipo II si manifesta con cataratta bilaterale neonatale o nei primi mesi di vita.
Galattosemia da Deficit di UDP-galattosio 4-epimerasi (Tipo III): Forma molto rara. Se il difetto è isolato, quindi la carenza enzimatica è limitata ai globuli rossi e ai leucociti, il decorso è perlopiù asintomatico o sfumato, e i disturbi neurologici sono molto rari.
Variante Duarte: Non dà sintomi e non è considerata clinicamente significativa.
Cause e Meccanismo Ereditario della Galattosemia
La galattosemia si verifica quando i genitori trasmettono alla prole il gene difettoso che la causa. Questo disturbo è ereditario, il che significa che entrambi i genitori del bambino colpito sono portatori di 1 copia del gene anomalo. Poiché di solito sono necessarie 2 copie del gene anomalo (recessivo) affinché insorga il disturbo, di norma nessun genitore ne è affetto. (Vedere anche Panoramica sui disturbi metabolici ereditari). I portatori sono persone che possiedono un gene anomalo per un disturbo ma non presentano né sintomi né evidenze visibili. Se 2 portatori concepiscono un figlio, quel bambino avrà 1 possibilità su 4 di nascere con il disturbo.
Diagnosi delle Carenze Enzimatiche nel Lattante
La diagnosi precoce delle carenze enzimatiche è fondamentale per poter intervenire tempestivamente e migliorare la prognosi, limitando i danni a lungo termine.
Lo Screening Neonatale Metabolico Esteso
I disordini metabolici ereditari sono presenti alla nascita e alcuni possono essere identificati tramite lo screening neonatale metabolico esteso, anche prima della comparsa della sintomatologia. Con la Legge 104 del 1992 erano stati resi obbligatori gli screening alla nascita per 3 patologie: Fibrosi Cistica, Ipotiroidismo congenito e Fenilchetonuria, quest’ultima la malattia metabolica ereditaria più frequente. Ma dal 2016 è in vigore la Legge 167 che ha sancito l’obbligatorietà da parte delle Regioni di offrire questo importante strumento di prevenzione come diritto di salute di ogni nuovo nato, e allargando il pannello delle malattie da 3 a oltre 40 (successivamente ampliato a 47). La galattosemia può essere rilevata con un esame del sangue. Questo esame viene effettuato nell’ambito dei test di screening neonatale di routine in tutti gli Stati degli Stati Uniti, ed è parte dello screening obbligatorio in Italia. È sufficiente una goccia di sangue per identificare i soggetti positivi. Le Malattie Metaboliche Ereditarie possono essere diagnosticate ricercando metaboliti anomali o abnormi concentrazioni di metaboliti normali nei fluidi biologici.
Diagnosi Specifica della Galattosemia
Oltre allo screening neonatale, se la gravidanza è considerata a rischio di galattosemia, ad esempio per la presenza della patologia in un familiare, il medico può effettuare un test di screening prenatale tramite amniocentesi o prelievo dei villi coriali. Per una diagnosi selettiva della galattosemia quando esiste un sospetto, sono disponibili esami del sangue e delle urine. È altresì possibile dosare i livelli del galattosio-1-fosfato nei globuli rossi, valutandone nel contempo la funzionalità enzimatica. I livelli di galattosio possono essere determinati anche nelle urine, monitorando la funzionalità epatica e renale tramite specifici esami ematochimici. Un altro esame consente di valutare livelli innalzati di galattosio nelle urine. Prima del concepimento, gli adulti con un fratello/sorella o un figlio affetto da questo disturbo possono essere sottoposti a un test per scoprire se sono portatori del gene che causa il disturbo.
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Diagnosi e Gestione della Carenza di Vitamina B12 nel Lattante
La carenza di vitamina B12 è un'altra condizione che può manifestarsi con segni di deficit enzimatico, spesso identificata tramite lo screening neonatale esteso. Quando allo screening neonatale esteso si trova un aumento di C3 (propionilcarnitina), questo conduce direttamente al dosaggio dell’acido metilmalonico (MMA), che è il marker di alcune malattie rare come l’acidemia metilmalonica da deficit di mutasi o altri difetti del metabolismo della cobalamina. La vitamina B12 è il cofattore di due enzimi cruciali: metilmalonil-CoA mutasi e metionina sintasi. Gli indicatori di carenza funzionale intracellulare della B12 sono l'MMA che si accumula perché non è processato dalla mutasi e l’omocisteina che aumenta per la mancata trasformazione in metionina ad opera della sintasi.
Paradossalmente, il dosaggio della vitamina B12 nel sangue non è sempre così sensibile a causa di alcuni motivi insiti nella tecnica di dosaggio. Sebbene livelli estremamente bassi (<150 pg/ml) indichino sempre un deficit, molti soggetti che hanno valori di B12 all’interno dei range considerati “di norma” presentano un MMA elevato, il che è indice di carenza intracellulare di B12. Viene detto da più parti che i range di normalità devono essere modificati utilizzando come popolazione normale di riferimento solo quella che ha normali livelli di MMA. Inoltre il dosaggio della B12 nel plasma comprende sia la forma attiva legata alla transcobalamina II, che quella inattiva legata alla aptocorrina (transcobalamina I), proteina di cui non si conosce ancora bene la funzione. Le due forme possono avere un rapporto variabile anche se sembra che la forma attiva sia circa il 20% della totale. Anche il dosaggio della transcobalamina II non è attuato routinariamente. Non è pensabile di utilizzare l’esame emocromocitometrico perché l’anemia macrocitica si manifesta tardivamente.
I lattanti con deficit di B12 sono generalmente portati all’attenzione clinica quando hanno un deterioramento neurologico acuto, spesso innescato da una malattia intercorrente, con regressione neuromotoria e profonda apatia, tremori e movimenti afinalistici erratici. Questi segni sono in genere preceduti da un periodo di alcuni mesi in cui si sono presentati in modo insidioso ipotonia, letargia, suzione debole, rifiuto dello svezzamento, ritardo di accrescimento e dello sviluppo neuromotorio. In questo stadio i segni clinici correlano con danni cerebrali evidenti sostanzialmente riferibili ad atrofia cerebrale.
I neonati a rischio di carenza di B12 sono in primo luogo i figli di madri che hanno atrofia gastrica autoimmune, spesso asintomatica e che si manifesta in giovani donne in apparente buona salute, ed è frequentemente associata a tiroidite autoimmune. Un’altra condizione che determina una scarsa introduzione di B12 è la dieta vegana e, in misura minore, vegetariana. Sono stati pubblicati centinaia di articoli su questo argomento che riguardano persone che assumono una dieta completamente priva o con una piccola percentuale di alimenti di origine animale, per scelta culturale/religiosa, o per grave difficoltà economica come in Turchia e in India. Negli anni sono stati osservati alcuni lattanti, ricoverati in ospedale tra i 6 e i 13 mesi di vita perché affetti in maniera conclamata, sempre allattati esclusivamente al seno per difficoltà irrisolte allo svezzamento, con atrofia cerebrale e danni neurologici che non si sono sempre risolti completamente nel follow-up a lungo termine. Purtroppo non è possibile, per difficoltà di codificazione diagnostica, conoscere il numero esatto di bambini ricoverati negli anni scorsi in Italia per deficit di B12.
L’incidenza di questa condizione è aumentata sensibilmente da un anno all’altro in Italia: nel 2015 sono stati identificati 43 neonati su 243.092 screenati con una incidenza di 1:5.653 e nel 2016 i neonati carenti sono stati 126 su 253.124 con una incidenza nazionale di 1:2.008. Come risulta dal rapporto tecnico SIMMESN, le regioni più interessate a questo fenomeno sono state Lombardia (56 casi: 42.491= 1: 759) ed Emilia Romagna (37 casi: 35.696 = 1: 965). Un certo numero di casi si è avuto anche in Toscana, ma con una incidenza poco più alta della media nazionale (15:34.684 = 1:2.300). Pochi casi sono stati identificati nelle altre regioni. Questa situazione è discretamente inaspettata e alla quale bisogna trovare il modo di far fronte. Può anche essere che questa differenza con gli altri Paesi (Ungheria, Stati Uniti, che hanno un’incidenza da 20 a 50 volte inferiore) sia da attribuire in parte ai diversi cut-off utilizzati nello screening. Indipendentemente da ciò, quello che bisogna cercare di capire è se questi neonati identificati allo screening hanno o no una buona probabilità di diventare sintomatici nei mesi successivi nel caso non siano trattati. In altre parole, l'intervento su questi bambini è utile?
La necessità di vitamina B12 è, secondo le RDA (Recommended Dietary Allowances), 2.4 µg/die, ma soggetti che ne assumono di più (4-7µg/die) hanno valori di MMA plasmatico più bassi. In un soggetto sano con dieta onnivora, l’introduzione di B12 è di solito sufficiente. La vitamina B12 ha un ruolo nella sintesi del DNA e la sua carenza è responsabile di una serie di disturbi dei quali i più evidenti sono una macrocitosi, con o senza anemia e disturbi neurologici che nell’adulto possono essere parestesie, atassia, ipo/iperreflessia, perdita della sensibilità cutanea, debolezza muscolare, cambiamenti di umore, irritabilità, depressione, insonnia, difetti cognitivi, tetraparesi.
Trattamento e Prognosi delle Carenze Enzimatiche nel Lattante
La diagnosi precoce, in molti casi, può consentire una terapia in grado di far regredire il danno metabolico in atto permettendo un pieno recupero funzionale o limitando il danno e gli esiti a distanza.
Approcci Terapeutici Generali per le Malattie Metaboliche Ereditarie
Molte di queste patologie sono curabili attraverso l'eliminazione dalla dieta delle fonti alimentari che causano i metaboliti interessati dal blocco enzimatico e con l'utilizzazione di farmaci e cofattori enzimatici in grado di facilitare la depurazione dell'organismo dai prodotti tossici. Molte spesso comportano l'uso di farmaci orfani, altre rispondono bene a terapie enzimatiche sostitutive, a trapianti d'organo, di epatociti, etc. Per molte malattie, non esiste una terapia. Per alcune, è possibile una terapia dietetica che normalizza lo sviluppo neurocognitivo. Per poche malattie metaboliche genetiche, è possibile ricostruire questi semafori artificialmente, tramite una terapia enzimatica sostitutiva: terapia che, però, deve continuare per tutta la vita. Solo in anni recenti, grazie all’enorme progresso nel campo diagnostico e terapeutico, le patologie metaboliche ereditarie hanno raggiunto anche in Italia una connotazione ben precisa. Per alcune malattie, la diagnosi e cura prenatale sono già possibili.
Trattamento e Prognosi della Galattosemia
Il trattamento della galattosemia non complicata è tanto semplice quanto efficace: è necessario eliminare immediatamente dalla dieta tutte le fonti di galattosio. Le principali fonti di galattosio, il latte e i latticini, devono essere sostituiti con latti vegetali, come quello di riso o di soia. È fondamentale mantenere una dieta priva dello zucchero per tutta la vita. Con l'età bisogna prestare molta attenzione alle cosiddette fonti occulte di lattosio e galattosio: questi zuccheri, infatti, sono presenti nelle frattaglie (organi animali quali fegato, rene e cervello) e possono essere aggiunti come additivi in prodotti conservati, come salumi, gnocchi di patate, salse, budini, pane, alcuni cibi in scatola, prodotti da forno, pasticcini, minestre, cioccolato al latte e caramelle alla panna. Il galattosio è presente in misura inferiore in alcuni frutti, verdure e prodotti marini come le alghe, ma i medici non hanno rilevato miglioramenti evitando questi cibi. Viene anche utilizzato come dolcificante in molti alimenti. I soggetti con la malattia devono limitare l’assunzione di galattosio per tutta la vita.
Per il deficit di UDP-galattosio 4-epimerasi il trattamento deve comprendere un minimo apporto di galattosio (pari almeno a 1,5 g/die). In molti casi sarà necessario assumere integratori di calcio e vitamine, in particolare l'apporto di calcio e vitamina D sarà assicurato con la somministrazione di integratori. In presenza di ritardo psicomotorio è utile la terapia di riabilitazione. In caso di disfunzione ovarica può rendersi necessario il trattamento ormonale sostitutivo.
La prognosi della galattosemia è ottima se il controllo dietetico è precoce ed adeguato. Se la galattosemia è riconosciuta alla nascita e adeguatamente trattata, i problemi al fegato e ai reni non si sviluppano e lo sviluppo mentale iniziale è normale. Tuttavia, anche con un trattamento appropriato, i bambini con galattosemia possono avere un quoziente intellettivo (QI) più basso rispetto ai loro fratelli e spesso presentano problemi di linguaggio e di equilibrio (tremori, atassia) durante l’adolescenza. Sono stati comunque segnalati disturbi dell’apprendimento, del linguaggio, delle funzioni motorie e dell’equilibrio in bambini affetti da galattosemia.
Prevenzione e Gestione della Carenza di Vitamina B12 nel Lattante
La prognosi a lungo termine della carenza di B12 sembra dipendere dalla gravità dei sintomi e da quanto è durata la carenza prima della introduzione di B12. I danni neurologici non si sono sempre risolti completamente nel follow-up a lungo termine.
Negli anni scorsi si è assistito a un grosso impegno da parte di tutti gli attori in campo, società scientifiche, Istituto Superiore di Sanità, Ministero della Salute nel promuovere la somministrazione pre-concezionale e nei primi due trimestri di gravidanza dell’acido folico per la prevenzione dei difetti del tubo neurale. Il deficit di acido folico è causato dalla scarsa introduzione nella dieta di frutta e verdura. Oltre a raccomandare alle giovani donne fertili di assumere molti vegetali preferibilmente crudi, è apparso molto più semplice raccomandare anche a tutte l’assunzione di una compressa di folati piuttosto che dosare l’acido folico nel sangue e somministrarlo solo a chi fosse carente. Purtroppo la storia della B12 è più complicata, come abbiamo visto.
Innanzitutto siamo di fronte a due diverse popolazioni con una consistenza numerica probabilmente simile: una che ha la B12 bassa perché non la introduce con gli alimenti, l’altra che ha disturbi di assorbimento intestinale della B12 e deve essere riconosciuta e trattata a vita con somministrazioni intramuscolari di B12 a dosi elevate. Inoltre, ammesso che invece tutte le gravide siano sottoposte ad un prelievo per i livelli di B12, abbiamo visto che il dosaggio della B12 nel sangue, con i range di normalità attualmente adottati, non identifica tutti i soggetti carenti e può dare falsi negativi. Il marker più sensibile è l'MMA, che però è dosato solo nei laboratori per malattie metaboliche.
La prevenzione del deficit di B12 nel neonato non è dunque completamente attuabile somministrando per profilassi B12 per os a tutte le gravide; non è neppure ragionevolmente fattibile un monitoraggio della B12 plasmatica in tutte le gravide, cosa che oltretutto esporrebbe alle difficoltà interpretative dette sopra e al rischio di interpretare come normale un valore borderline che potrebbe nascondere una carenza. Abbiamo però lo strumento dello screening neonatale già in atto, che non è partito con questo scopo, ma che a questo punto potrebbe essere considerato come l’ultimo tassello che mancava alla protezione dalla carenza di B12 della coppia madre-bambino. Si può dunque ipotizzare di somministrare per profilassi a tutte le gravide la vitamina B12 per os insieme all’acido folico, mantenendo l’assunzione per tutta la gravidanza e durante l’allattamento. Lo screening neonatale esteso identificherà poi i neonati ancora carenti nonostante la profilassi, che dovrebbero essere prevalentemente i figli di madri con disturbi di assorbimento intestinale.