Diversi farmaci possono influenzare negativamente la fertilità di coppia, sia maschile che femminile, un aspetto che richiede sempre l'affidamento a figure specialistiche diverse, dai medici che hanno formulato la terapia per il caso specifico del paziente. Quando si parla di farmaci che influenzano la fertilità maschile e femminile, viene spontaneo pensare a tutti quei medicinali che hanno un impatto diretto sulla riproduzione. In realtà, molte terapie possono influire negativamente sulla fertilità di coppia. In alcuni casi l'infertilità è solo temporanea, ma la situazione cambia radicalmente quando si tratta di terapie che interessano tutta la vita dei pazienti.
Farmaci con Impatto sulla Fertilità
La chemioterapia, impiegata nel trattamento di cancro e tumori, può danneggiare le cellule in rapida divisione, comprese quelle coinvolte nella produzione di spermatozoi e ovuli. La radioterapia è un altro dei trattamenti utilizzati per la cura dei tumori di vario tipo che può impattare sull’apparato riproduttivo. Gli immunosoppressori, utilizzati per sopprimere il sistema immunitario, trovano applicazione nelle terapie post-trapianto, per impedire che gli anticorpi attacchino l’organo trapiantato, causando il rigetto. I FANS sono una classe di farmaci (come l’ibuprofene) utilizzati per ridurre l’infiammazione, il dolore e la febbre.
Inibitori di Pompa Protonica e Fertilità Maschile: Una Rivalutazione
Gli inibitori di pompa protonica (IPP), tra cui l’esomeprazolo, l’omeprazolo, il rabeprazolo, il pantoprazolo e il lansoprazolo, sono tra i farmaci più prescritti in assoluto nel mondo. La loro indicazione terapeutica è soprattutto mirata nel trattamento delle ulcere peptiche, dei reflussi gastroesofagei, delle esofagiti da reflusso, delle gastriti e nella profilassi delle ulcere gastrointestinali. Alcuni lavori in passato avevano prospettato un collegamento negativo tra il loro uso cronico e la qualità del liquido seminale.
Lo studio, ora pubblicato, ha rivalutato in modo retrospettivo, cioè partendo da dati ricavati nel passato, gli eventuali effetti negativi di questa classe di farmaci sui parametri del liquido seminale considerati in una numerosa popolazione, costituita da 12.257 uomini subfertili, studiati presso l’Università dello Utah dal 2003 al 2013. Come campione di controllo sono stati considerati 7698 maschi, sempre subfertili e che non prendevano alcun farmaco. Escluse tutte le variabili possibili e immaginabili: età, uso di altri farmaci, patologie varie ed altro ancora, sono stati selezionati alla fine 248 pazienti (258 esami del liquido seminale) che per più di tre mesi avevano preso degli inibitori di pompa protonica, prima dell’esame. Su tutti questi campioni di sperma esaminati, fatte tutte le valutazioni statistiche del caso, non è stato possibile confermare l’associazione negativa tra questi gastroprotettori e un’eventuale alterazione significativa dei parametri del liquido seminale. Naturalmente rimane ancora molto lavoro da fare per confermare questi dati che per altro già sono orientati su una popolazione particolare di maschi e per capire se veramente gli inibitori di pompa protonica non siano capaci di alterare la fertilità di un uomo.
Disfunzioni Sessuali Associate agli Inibitori di Pompa Protonica
Secondo uno studio condotto sul database globale di farmacovigilanza VigiBase, gli inibitori di pompa protonica sembrano associarsi a disfunzioni sessuali sia nei maschi sia nelle femmine. Nel corso degli anni sono stati pubblicati diversi studi osservazionali e casi clinici che hanno ipotizzato una potenziale associazione tra l’uso di questi farmaci e le disfunzioni sessuali. Nello stesso database EudraVigilance sono state raccolte 66 segnalazioni di disfunzione erettile associate all’esomeprazolo. Sulla base di tali segnalazioni, nell’ottobre 2023, il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell’Agenzia europea per i medicinali ha avviato una procedura di rinvio, giustificando ulteriori indagini per valutare la potenziale associazione tra esomeprazolo, omeprazolo, la disfunzione erettile e altri disturbi sessuali.
L’analisi di disproporzionalità condotta su VigiBase ha riguardato 876 casi individuali relativi alla SMQ “disfunzione sessuale” e al PT “iperprolattinemia” per i quali era noto il sesso dei segnalatori. L’omeprazolo è risultato il farmaco della classe più frequentemente segnalato (n=432 segnalazioni; 51,4%), seguito da esomeprazolo (n=162, 19,3%), pantoprazolo (n=132, 15,7%), lansoprazolo (n=110, 13,1%) e rabeprazolo (n=40, 4,7%). Nel complesso, è stata osservata una segnalazione sproporzionata per l’omeprazolo e la disfunzione erettile (Reporting odds ratio, ROR aggiustato 1,76, limiti di confidenza al 95% da 1,54 a 2,01) e per l’esomeprazolo e il disagio genitale (ROR 3,66, limiti di confidenza al 95% da 1,34 a 10,04), nonché per la carenza di estrogeni (ROR 3,80, limiti di confidenza al 95% da 1,03 a 13,99) nelle donne. I risultati di questa analisi suggeriscono la presenza di potenziali segnali di sicurezza legati a disfunzioni sessuali associate all’uso degli inibitori di pompa protonica. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi basati su dati più solidi per valutare e convalidare queste osservazioni (Crisafulli S, Ciccimarra F, et al. Sexual dysfunctions associated with proton pump inhibitors: insights from VigiBase, the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Drug Saf 2025; DOI:10.1007/s40264-025-01626-6).
La Fertilità di Coppia: Contesto Generale
Una coppia che dopo un anno di rapporti regolari e non protetti non riesce a concepire è in genere considerata infertile. Non bisogna dimenticare, però, che una non trascurabile percentuale di coppie riesce ad avere un figlio dopo due anni di tentativi, per cui molti preferiscono parlare di infertilità dopo 24 mesi (secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità). Invece, se una coppia ha già avuto figli ma non riesce ad averne altri, si dice affetta da infertilità secondaria. Complessivamente, l'infertilità riguarda circa il 15% delle coppie. Le cause dell'infertilità sono numerose e di diversa natura. Per alcune di esse, le più diffuse, si può intervenire con diagnosi tempestive, cure farmacologiche e terapie adeguate, ma anche e, soprattutto, con la prevenzione e l'informazione. Per altre, è necessario ricorrere alla procreazione medicalmente assistita. La sterilità in senso proprio riguarda, invece, le coppie affette da una precisa patologia irreversibile o che restano non fertili anche dopo un iter diagnostico e terapeutico esauriente e svolto in un tempo ragionevole.
Le stime del tasso di infertilità di una popolazione possono essere di tipo diretto o indiretto. Una stima indiretta prende in considerazione il numero complessivo di coppie in età feconda che non hanno avuto figli. L'assenza di figli, però, perlomeno in una certa percentuale di casi, è una scelta e non un effetto dell'infertilità, per cui si corre il rischio di sovrastimare i dati. Considerando che i vari studi di popolazione danno un indice di fecondità (possibilità di concepire per ciclo) intorno al 25% in coppie giovani, i calcoli prevedono che nelle nuove coppie il 19% avrà problemi riproduttivi dopo 2 anni e che di queste il 4% sarà sterile e le altre coppie saranno subfeconde. Subfecondità sta ad indicare un indice di fecondità 3 o 4 volte più basso della norma: questo significa che alcune coppie dovranno attendere un tempo maggiore per concepire.
Stili di vita e fertilità femminile
Fattori di Subfecondità: L'Età
Un fattore incisivo di subfecondità è l'età della donna. Valutare quale sia l'impatto dei diversi fattori di infertilità è molto difficile. Una stima affidabile, benché relativa solo ad una parte della popolazione, proviene dai dati riguardanti le coppie che si rivolgono ai centri per la procreazione assistita. Le donne italiane fanno figli tardi, più tardi di quasi tutte le altre donne europee. Si sposano in media a 28 anni, partoriscono il primo figlio a 30 (un anno in più rispetto alla media europea), e hanno meno figli delle altre europee (1.22 contro 1.44).
Le ragioni che spingono le donne, o meglio le coppie, a rimandare la genitorialità, sono del tutto comprensibili. Prima occorre raggiungere una ragionevole sicurezza economica, una sufficiente organizzazione familiare per la gestione dei figli, la maturità emotiva che fa della procreazione una scelta autonoma e non un obbligo sociale. La profonda modificazione culturale degli ultimi cinquanta anni ha dato un significato diverso alla filiazione, frutto di scelta e quindi di responsabilità individuale e di coppia, e ha consentito un ruolo più incisivo della donna nel mondo del lavoro. Tutto questo, però, richiede tempo. Con l'età, infatti, invecchiano i gameti femminili (gli ovociti hanno la stessa età della donna: a differenza degli spermatozoi sono già tutti presenti nel feto femminile, e sono gli stessi che matureranno di volta in volta ad ogni ciclo mestruale) e aumenta il rischio di malattie connesse all'infertilità-sterilità.
L'età dell'uomo è molto meno significativa. Tuttavia, uomini in età avanzata hanno un eiaculato peggiore sia in termini qualitativi che quantitativi. Gli spermatozoi sono di meno, sono meno motili, sono più frequenti le anomalie cromosomiche. L'invecchiamento degli ovociti è un fattore di sterilità particolarmente rilevante. La selezione naturale, infatti, elimina gran parte degli embrioni con malformazioni e questo spiega l'alto tasso di abortività spontanea nelle donne non più giovanissime: l'abortività è del 18% per le donne tra i 30 e i 39 anni, del 34% per quelle intorno ai 40 anni, contro il 10% delle donne con meno di 30 anni. I fattori che riducono la fertilità sono, quindi, sia di ordine quantitativo che qualitativo, ci sono meno ovociti e sono di peggiore qualità. Purtroppo, ricorrere alla fecondazione assistita in queste situazioni non serve a molto. Una ulteriore prova è data dal fatto che la donazione di ovociti da parte di una donna più giovane spesso riporta la fertilità entro la norma di quell'età. L'età dell'utero, invece, è molto meno importante.
Declino della Fertilità Maschile e Fattori di Rischio
Anche la fertilità maschile ha subito una significativa riduzione. Secondo molti studi, la percentuale di milioni di spermatozoi per millilitro si sarebbe quasi dimezzata negli ultimi 50 anni. L'infertilità maschile riconosce sicuramente una grossa componente sociale. Su di essa, infatti, oltre alle condizioni soggettive, chiaramente patologiche, sembrano influire anche le condizioni ambientali e lo stile di vita (incluso lo stress). Giungere a conclusioni certe è però più difficile di quanto sembri. I fattori da valutare sono molti ed eterogenei ed esiste una grande variabilità nella conta degli spermatozoi (non solo da individuo ad individuo ma anche da eiaculato ad eiaculato), nella loro morfologia e nella loro capacità di movimento (motilità). Tra l'altro, la stessa conta spermatica non è un indice dimostrato di fertilità, in quanto non esiste una correlazione certa tra numero di spermatozoi e fertilità, tranne nei casi di grave oligozoospermia (riduzione del numero di spermatozoi nel liquido seminale) o azoospermia (assenza di spermatozoi nel liquido seminale).
Abbiamo, invece, maggiori evidenze riguardo specifici fattori di rischio. Alcune condizioni lavorative che espongono a radiazioni, a sostanze tossiche o a microtraumi, aumentano il rischio di infertilità. Anche l'esposizione agli inquinanti prodotti dal traffico urbano agisce negativamente. Il fumo di sigaretta nuoce agli spermatozoi: i fumatori spesso hanno più spermatozoi con morfologia anormale. Cause che hanno una rilevanza strettamente medica, sono invece tutte le patologie in grado di alterare la struttura e la funzione del testicolo o del pene (come, ad esempio, criptorchidismo, ipospadia, varicocele, patologie purtroppo in aumento). Il tumore al testicolo, in particolare, è sia un fattore di rischio in se stesso che in conseguenza del trattamento chemioterapico o radioterapico utilizzato (solo il 40% recupera la funzione riproduttiva). Per ovviare alle difficoltà riproduttive cui vanno incontro gli uomini che devono sottoporsi ad una cura per il tumore al testicolo, è possibile raccogliere e crioconservare gli spermatozoi prima di interventi o terapie a rischio. Infine, un fattore noto, sebbene non sempre determinante, d'infertilità maschile è il varicocele (ingrossamento della vena del testicolo). Sono presenti anche fattori genetici.
Gonadotropine e Infertilità Maschile
Gonadotropine e fertilità, un binomio "in auge" da quando il problema dell'infertilità interessa sempre più i partner maschili della coppia. Oggi l'uomo sterile si accorge della sua condizione dopo svariati anni e tentativi di concepimento falliti. Attualmente è dimostrato che il fattore maschile è presente in almeno il 50% dei casi. Va ricordato che, per il genere maschile, lo spermatozoo deve affrontare, in relazione alle sue dimensioni, un viaggio di lunghezza non indifferente poiché deve essere in grado di risalire l'intero apparato riproduttivo femminile per raggiungere le tube di Falloppio. In alcuni casi all’origine del problema ci sono alterazioni delle secrezioni di ormoni. Nel primo caso rientrano le alterazioni agli organi che hanno la finalità di produrre gli ormoni diretti a regolare la funzionalità dei testicoli. La produzione giornaliera di testosterone nell’uomo, raggiunti i 30 anni, tende a diminuire annualmente dell’1%. Quest’affermazione, un po’ in controtendenza con altre recenti segnalazioni, la si può evincere da un lavoro appena pubblicato da un gruppo di ricercatori dell’Università dello Utah di Salt Lake City sull’Asian Journal of Andrology.
Testosterone e Fertilità
Il testosterone è l’ormone sessuale più importante negli uomini. Nelle prime settimane di sviluppo embrionale, il testosterone e la sostanza inibitrice dei condotti di Müller sono i responsabili della differenziazione del sesso maschile. Nel caso delle donne, viene prodotto nelle cellule della teca follicolare in piccole quantità. Anche nelle donne il testosterone è importante perché è il precursore della sintesi dell’estradiolo (principale ormone sessuale femminile). Il corretto sviluppo follicolare viene regolato anche dagli androgeni. La maggior parte del testosterone (98%) viene unito alle proteine. Queste proteine sono l’albumina e la globulina che fissa gli ormoni sessuali (SHBG). Il meccanismo con cui il testosterone e il deidroepiandrostene aumentano gli androgeni è differente. Nonostante esistano diversi studi, il livello di evidenza non è elevato.
Le ricerche più recenti hanno suggerito la somministrazione di testosterone transdermica prima della stimolazione ovarica in pazienti con bassa riserva ovarica. L’uso corretto di questo trattamento potrebbe incrementare il numero di ovociti dopo la puntura follicolare, un minor tasso di aborto e maggiori probabilità di gravidanza clinica. Questi dati sono ancora poco chiari e sono necessari ulteriori studi per confermarli. Il testosterone può essere somministrato in diverse forme: gel (è importante rispettare i criteri di somministrazione, applicare su una zona della pelle pulita e asciutta), cerotti (applicare sulla pelle, solitamente di notte e lasciare agire 24 ore) e impianti (con una piccola incisione nella pelle viene applicato l’impianto).
Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)
Una volta accertata la causa di infertilità, si può cominciare un trattamento presso un centro che si avvale di tecniche dette di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Le tecniche di secondo livello sono invece più complesse, perché comportano una manipolazione dei gameti femminili e maschili, e perché prevedono quasi sempre la fecondazione in vitro, cioè in provetta, e il successivo trasferimento dell'embrione nell'utero.
Inseminazione Intrauterina (IUI)
La IUI è la più diffusa tra le tecniche di PMA di base: in pratica, gli spermatozoi vengono introdotti direttamente nell'utero della donna per facilitare l'incontro con l'ovocita. Si ricorre all'inseminazione anche quando si utilizza seme proveniente da un donatore (ma in Italia ciò è vietato dalla Legge 40) o come prima terapia nei casi di infertilità inspiegata (infertilità idiopatica). Gli spermatozoi possono essere depositati nella vagina (inseminazione intravaginale, IVI), nel canale cervicale (inseminazione intracervicale, ICI), nelle tube (inseminazione intratubarica, ITI) o nell'addome (inseminazione intraperitoneale, IPI). Ma la tecnica più usata prevede che vengano immessi per mezzo di un catetere nella cavità uterina (inseminazione intrauterina, IUI). L'inseminazione si effettua dopo la somministrazione di un ormone, la gonadotropina corionica (HCG) o anche LH: l'ovulazione avviene circa 36 ore dopo l'iniezione, perciò si può calcolare il momento giusto per l'intervento. Nei giorni successivi, può essere prescritta alla donna una terapia ormonale per aiutare l'impianto dell'embrione. Le percentuali di successo variano molto in base al numero di follicoli che si sviluppano e alla qualità del seme.
Ciclo di Fecondazione in Vitro (FIVET/ICSI)
Il processo di fecondazione in vitro si articola in diverse fasi:
1. Stimolazione Ovarica: La prima fase del trattamento prevede la stimolazione ovarica. Quasi sempre il trattamento comincia con l'assunzione di farmaci (analoghi del GnRh o antagonisti del GnRh) che mettono a riposo l'ipofisi per impedire che a un certo punto del ciclo scateni l'ovulazione, disperdendo i follicoli prima del prelievo. Le ovaie vengono stimolate (in genere con gonadotropine) a produrre più follicoli contemporaneamente per recuperare più ovociti da fecondare. Il farmaco e la dose variano a seconda di come ci si aspetta che la paziente possa reagire al trattamento. Quando i follicoli sono abbastanza sviluppati, si somministra una dose di Hcg o di Lh che ne completa la maturazione.
2. Pick-up degli Ovociti: La seconda fase del trattamento prevede il pick-up. Per prelevare gli ovociti si inserisce un ago sottilissimo nella parete della vagina e, con la guida di un ecografo, si aspira il liquido all'interno dei follicoli. Solo in rarissimi casi - se l'ovaio non è raggiungibile diversamente - il pick-up è effettuato con una piccola incisione dell'addome (laparoscopia). Il prelievo avviene in anestesia locale o generale.
3. Preparazione dei Gameti: La terza fase del trattamento prevede la preparazione. Gli ovociti vengono esaminati al microscopio per controllare lo stadio di maturazione, quindi messi in coltura e in incubazione per qualche ora. Nel frattempo l'uomo deve produrre un campione di liquido seminale: alcuni centri fanno consegnare un campione di seme qualche giorno prima del pick-up e lo congelano. Nei casi di azoospermia è possibile recuperare gli spermatozoi direttamente dai testicoli tramite un intervento chirurgico (Mesa, Tesa, Tese).
4. Fecondazione: La quarta fase del trattamento prevede la fecondazione. Ovociti e spermatozoi vengono messi a contatto nel liquido di coltura. Se la legge non stabilisce un tetto, si possono fecondare tutti gli ovociti disponibili e decidere poi quanti embrioni trasferire nell'utero e quanti congelare. Dopo essere stati fecondati gli ovociti vengono rimessi in coltura, e dopo circa 20 ore si controlla se c'è stata la fecondazione.
5. Transfer Embrionale: La quinta fase del trattamento prevede il transfer. Gli embrioni possono essere trasferiti nell'utero a vari stadi del loro sviluppo: in genere, il secondo o il terzo giorno dopo il pick-up. Al di là di eventuali limiti di legge, la scelta del numero di embrioni varia in base al caso (stato di salute, età della donna): la maggior parte dei centri sceglie di trasferire al massimo 3 embrioni, riducendoli a 2 se la donna è molto giovane o se la qualità degli embrioni è molto buona e aumentandoli a 4 se la donna non è giovane, gli embrioni non sono di buona qualità, ci sono già stati precedenti fallimenti di Fivet. La ICSI (Iniezione Intracitoplasmatica di Spermatozoo) si usa inoltre quando gli ovociti sono pochi o se la FIVET non ha avuto esito.
Dubbi e Reali Effetti della PMA
I dubbi attorno alle tecniche di fecondazione assistita sono tanti come anche abbondano luoghi comuni e paure immotivate che spesso frenano le coppie (e soprattutto la donna, sulla quale inevitabilmente ricade il compito di "rimediare" ad una infertilità di coppia), facendo perdere tempo prezioso.
Le stimolazioni ormonali hanno effetti collaterali? Sono sintomi che variano da soggetto a soggetto e molto legati al dosaggio. Comunque, non è scontato che si manifestino. In linea generale, è normale una condizione di ritenzione idrica (che può dare aumento di peso nell'ordine di 1-1,5 kg).
La donna che si sottopone a PMA corre rischi per la sua salute futura? Gli studi a disposizione sulle patologie ormono-indotte sono finora rassicuranti. Ma occorrono ancora migliaia di donne da seguire nel tempo per avere numeri che confermino il dato. La fertilità nella donna cala poco a poco fino ai 40 anni, ma dopo quell'età il calo diviene repentino fino ai 45 e quindi drastico dai 45 ai 50 circa. Le probabilità di successo della PMA sono strettamente correlate con questo calo e migliorerebbero con la donazione degli ovociti, tecnica proibita in Italia. Dopo i 40 anni la PMA è più stressante a livello psicofisico? Lo stress della PMA dopo i 40 anni è sicuramente notevole.
Di quanti ovociti dispone una donna nel corso della sua vita? Il numero degli ovociti di ciascuna donna è determinato geneticamente. Che le stimolazioni ormonali della PMA possano accelerare il "consumo" dei follicoli e quindi anticipare la menopausa è una paura diffusa e in linea teorica potrebbe avere un fondamento. Gli studi effettuati finora però dimostrano che l'età media in cui si manifesta la menopausa in donne sottoposte anche a più cicli di PMA è attorno ai 50 anni ed è quindi comparabile con quella delle donne mai sottoposte a stimolazione ormonale.
Ci sono terapie di contorno che possono favorire l'esito di una PMA. In particolare si consiglia l'assunzione di integratori come l'acido folico e antiossidanti. Anche la pratica dell'agopuntura sembra dare effetti positivi nel favorire l'attecchimento dell'embrione.
L'Importanza dei Microbioti nell'Infertilità Femminile e Maschile
Il microbiota umano è oggi definito come un insieme di microrganismi che vivono e interagiscono con il corpo umano (1). Poiché i microrganismi colonizzano vari distretti, come la pelle, le mucose, il tratto gastrointestinale, il tratto respiratorio e il tratto urogenitale, formando un ecosistema complesso che si adatta alle condizioni ambientali di ciascun sito, si parla oggi in maniera più specifica di microbioti e non di microbiota (1). La concentrazione più elevata di microrganismi si trova nell’intestino (2). Il microbiota intestinale, ad oggi il più studiato tra i microbioti, svolge un ruolo fondamentale nei processi digestivi, nella sintesi di vitamine, nell’assorbimento dei nutrienti e contribuisce alla protezione contro gli agenti patogeni, migliorando la risposta del sistema immunitario. Inoltre, ha un impatto anche su organi e distretti distanti dall’intestino, tra cui l’apparato riproduttivo (3).
Numerose ricerche hanno confermato la presenza di microrganismi nell’apparato riproduttivo femminile e maschile. Il microbiota svolge un ruolo fondamentale nell’equilibrio e nella salute dell’apparato riproduttivo, sia femminile che maschile: emergono sempre più evidenze che la sua presenza e composizione influenzino diversi aspetti, dalla fertilità alla salute generale.
Microbiota Femminile
Nelle donne, i microbioti sono stati riscontrati nell’intero tratto riproduttivo e ciascuna regione o tessuto degli organi riproduttivi è colonizzato da un microbiota unico con la sua composizione caratteristica. L’apparato riproduttivo femminile può essere suddiviso in due parti collegate: il tratto superiore, che include ovaie, tube di Falloppio e utero, e il tratto inferiore, che comprende cervice e vagina. La cavità uterina è colonizzata da un microbiota unico, con quattro generi particolarmente abbondanti: Lactobacillus, Bacteroides, Gardnerella e Prevotella. Il tratto riproduttivo inferiore presenta una maggiore diversità e abbondanza di batteri. La cervice, fungendo da barriera, ha un microbiota con caratteristiche intermedie tra quello della vagina e dell’utero. Il microbiota vaginale, invece, come è stato ampiamente dimostrato è colonizzato da batteri commensali e prevalentemente Lattobacilli.
Nel caso dell’apparato riproduttivo femminile, il microbiota potrebbe essere importante nel favorire un ambiente ottimale per il concepimento e nell’influenzare la salute riproduttiva. Il fluido follicolare è essenziale per la fisiologia ovarica e la salute riproduttiva. La presenza di microrganismi come Lactobacillus spp. nel fluido follicolare, potrebbe essere associata alla maturazione e alla qualità degli embrioni: l’acido lattico, prodotto da alcuni ceppi di Lactobacillus spp., proteggerebbe da microrganismi patogeni durante la maturazione degli ovociti. I Lattobacilli, abbondanti nel microbiota vaginale, contribuiscono alla regolazione dell’omeostasi microbica e a mantenere un ambiente acido, difesa naturale contro i microrganismi patogeni, contribuendo a prevenire le infezioni.
Microbiota Maschile
Negli uomini, il microbiota riproduttivo è stato individuato principalmente nel liquido seminale. Nel liquido seminale è presente un complesso e diversificato insieme di microrganismi, noto come microbiota seminale. I Lattobacilli sono i batteri predominanti e preservano la motilità e la vitalità degli spermatozoi. Al contrario, la presenza di alcuni batteri come Proteobatteri, Anaerococcus e Bacteroides ureolyticus è stata associata a una qualità degli spermatozoi ridotta e a risultati riproduttivi negativi (4). Per quanto riguarda l’apparato riproduttivo maschile, il microbiota potrebbe influenzare la qualità dello sperma e la salute generale dell’apparato riproduttivo (Donata Moraja, Biocure-Groupe PiLeJe | Italia).
Disbiosi e Problemi di Fertilità
La disbiosi è uno squilibrio nell’ecosistema microbico del corpo: questo stato di disequilibrio si manifesta quando la composizione e la funzione dei microrganismi che colonizzano un determinato distretto corporeo sono alterate in modo significativo (5). La disbiosi dell’apparato riproduttivo è un fenomeno molto complesso che può essere scatenato da diversi fattori: i cambiamenti ormonali della donna in tutte le fasi della sua vita, il ciclo mestruale, l’uso di antibiotici, lo stile di vita e la dieta, lo stress, le infezioni… Tutti questi fattori possono influenzare in modo negativo l’equilibrio del microbiota fino ad arrivare a compromettere la salute dell’apparato riproduttivo sia maschile che femminile e la fertilità (4, 7).
Stili di vita e fertilità femminile
Asse Intestino-Vagina
L’asse intestino-vagina è uno dei principali assi dell’apparato riproduttivo femminile. Questo asse è stato ampiamente studiato e discusso da anni, con particolare attenzione al ruolo cruciale dell’interazione tra il tratto gastrointestinale e la vagina, nella riduzione del rischio di condizioni disbiotiche del microbiota vaginale, come ad esempio vaginosi batterica. Negli ultimi anni diversi studi, infatti, hanno evidenziato questa potenziale relazione dimostrando che specifici ceppi probiotici o dei simbiotici, se assunti oralmente, potrebbero aiutare a mantenere la corretta eubiosi vaginale (6).
Asse Intestino-Testicolo
Altri studi dimostrano la crescente attenzione sul ruolo chiave dell’asse intestino-testicolo nella salute riproduttiva maschile e l’infertilità (7, 8). In condizioni di disbiosi del microbiota intestinale, si verifica un aumento dei marcatori infiammatori insieme a una compromissione dell’integrità dell’epitelio intestinale, con conseguente traslocazione di batteri e citochine infiammatorie dalla cavità intestinale nella circolazione sistemica (fig. 1). Ciò espone i testicoli e l’intero organismo a un’infiammazione moderata che, nel lungo periodo, può portare anche alla perdita dell’integrità della barriera emato-testicolare, causando una compromissione della spermatogenesi e dei parametri del liquido seminale (8).
Questa connessione sottolineerebbe l’importanza di mantenere un equilibrio ottimale del microbiota per sostenere la salute riproduttiva sia maschile che femminile. Sempre un maggior numero di evidenze supporta il concetto che il microbiota dell’apparato riproduttivo potrebbe contribuire a vari aspetti della riproduzione e una disbiosi potrebbe alterare la gametogenesi, la steroidogenesi, la fecondazione, il mantenimento della gravidanza e il microbiota neonatale (9).
Impatto della Disbiosi sulla Fertilità Femminile
Nella donna, la disbiosi del microbiota vaginale è legata a una diminuzione di Lattobacilli che rappresentano il 95% dei batteri che compongono questo peculiare microbiota. Una carenza di Lattobacilli ed un incremento di batteri anaerobi (come Gardnerella ad esempio), può portare ad una infezione detta vaginosi batterica che rappresenta una condizione di estrema importanza nelle donne che cercano una gravidanza. Questo squilibrio del microbiota vaginale può infatti incidere negativamente sulla fertilità attraverso diversi meccanismi e può rappresentare un elemento facilitatore nell’acquisizione di infezioni sessualmente trasmesse batteriche e/o virali. Si suppone che la disbiosi del microbiota vaginale potrebbe avere un impatto sugli esiti del trasferimento di embrioni, nell’ambito di un processo di fecondazione assistita (7). Alcuni studi iniziano a dimostrare che, le pazienti con riduzione di Lattobacilli nel microbiota vaginale avrebbero tassi cumulativi di gravidanza, gravidanza a termine o tassi di impianto ridotti rispetto alle pazienti con eubiosi e predominanza lattobacillare (7, 10). Lo squilibrio del microbiota vaginale costituirebbe dunque un fattore di rischio per l’insorgenza di sfavorevoli outcomes della gravidanza come parto prematuro, infezioni materne, aborto spontaneo e una maggiore incidenza di rottura prematura della membrana amnio-coriale (4, 7, 10, 12). Altri studi hanno correlato la disbiosi del microbiota endometriale a una significativa riduzione del tasso di nati vivi dopo tecniche di procreazione assistita (7).
Impatto della Disbiosi sulla Fertilità Maschile
Ulteriori studi riportano che l’alterazione della flora microbica nell’ambiente genitale maschile può compromettere la spermatogenesi, alterare i parametri del liquido seminale (10), influenzare la motilità, la morfologia, la concentrazione e la vitalità degli spermatozoi, compromettendo così la fertilità (7, 8). Inoltre, la presenza di microrganismi patogeni può provocare risposte infiammatorie locali, ulteriormente dannose per la salute riproduttiva maschile (11).
Modulazione del Microbiota: Dieta e Supplementazione Probiotica
Gli stili alimentari non solo influenzano la salute in generale ma possono anche giocare un ruolo determinante nella capacità riproduttiva. Una dieta bilanciata, ricca di nutrienti essenziali, può favorire un ambiente ottimale per il concepimento e una gravidanza sana (12). Gli stili alimentari “moderni”, spesso caratterizzati da eccessi di cibo processati e carenti di nutrienti essenziali, possono compromettere la salute dei microbioti della sfera riproduttiva. Una nutrizione completa e ottimizzata preserva la salute e la fertilità umana e rappresenta una sfida interessante che dobbiamo affrontare.
Probiotici in Fertilità: Una Soluzione Innovativa
Negli ultimi anni, molti studi hanno dimostrato che l’integrazione alimentare e l’uso di specifici ceppi probiotici potrebbero migliorare le disfunzioni riproduttive (4, 10). In modo particolare, alcuni probiotici potrebbero potenzialmente migliorare la funzione riproduttiva regolando il metabolismo poiché la salute metabolica è correlata alla funzione riproduttiva (4, 10). Diversi studi associano l’effetto immunomodulante di alcuni ceppi probiotici, suggerendone un loro utilizzo per ottenere funzioni benefiche nei processi riproduttivi e nelle patologie correlate, interferendo con la cascata infiammatoria. In generale, l’uso dei probiotici viene dunque proposto come nuova potenziale strategia per migliorare la fertilità e ridurre l’incidenza delle malattie associate sia nelle donne che negli uomini, oltre a migliorare la salute della prole (4, 10). L’utilizzo di specifici probiotici per migliorare la salute riproduttiva è un tema di crescente interesse che suggerisce benefici significativi sia per le donne che per gli uomini.
Alcuni dati dimostrano che la predominanza lattobacillare vaginale aumenterebbe il tasso di successo dei trattamenti di procreazione medicalmente assistita (PMA) di coppia di circa 2,1 volte (13). I probiotici avrebbero un’importante attività antimicrobica nell’apparato riproduttivo, contribuendo a mantenere l’eubiosi e riducendo il rischio di infezioni che potrebbero compromettere la fertilità (10, 14).
Probiotici e Fertilità Femminile
Nella donna, si ritiene che l’assunzione di probiotici potrebbe determinare un aumento della follicologenesi e della steroidogenesi, indicando pertanto un potenziale impatto positivo sulla maturazione e sulla qualità degli ovociti, e sulla produzione di ormoni riproduttivi (15, 16). Uno studio condotto su donne sottoposte a trattamenti di procreazione medicalmente assistita, mostra che un microbiota endometriale dominato da Lattobacilli è associato a significativi aumenti dei tassi di impianto (circa 2,6 volte), gravidanza (circa 2,1 volte), gravidanza a termine (circa 4,4 volte) e nati vivi (circa 8,8 volte) (10, 17, 18). Tuttavia, i dati sono ancora oggetto di studio e talora non uniformi. Un tipico esempio è quello del Lactobacillus crispatus. La presenza di batteri appartenenti alla specie Lactobacillus crispatus in vagina, è stata associata in alcuni lavori a un successo delle tecniche di PMA. La sua presenza nel microbiota dell’apparato riproduttivo femminile ha dimostrato un aumento significativo del tasso di gravidanza di 1,85 volte (13). Contrariamente a questi dati, autori olandesi hanno mostrato invece come l’eccesso di Lactobacillus crispatus in vagina (oltre il 60% della componente microbica vaginale) potrebbe essere addirittura associato a sfavorevoli outcomes della PMA (tassi di impianto embrionale, abortività, tassi di gravidanza) per una potenziale eccessiva acidità pro-infiammatoria (21). Un ulteriore aspetto meritorio di studi è quello relativo all’importanza dell’equilibrio infiammatorio a livello uterino. Alcuni ceppi probiotici appartenenti alla specie Lactobacillus plantarum spp. potrebbero giocare un ruolo chiave nella modulazione della produzione di citochine pro- e antinfiammatorie a favore delle seconde.
Probiotici e Fertilità Maschile
La letteratura scientifica inizia a riportare che l’assunzione di specifici ceppi probiotici potrebbe essere associata a miglioramenti della spermatogenesi, della conta degli spermatozoi, della percentuale di spermatozoi normali e riduzione della percentuale di anomalie morfologiche degli spermatozoi (10). Uno studio condotto su uomini affetti da astenospermia ha dimostrato che la somministrazione di probiotici e antiossidanti proteggerebbe i mitocondri presenti negli spermatozoi dai radicali liberi dell’ossigeno, migliorando di conseguenza la motilità degli spermatozoi e riducendo l’indice di frammentazione del DNA (19). I Lattobacilli sono chiave per la fertilità femminile, maschile e la gravidanza, e l'importanza di questi microrganismi nella salute riproduttiva è sottolineata da un numero crescente di prove scientifiche che mira a identificare specifici ceppi lattobacillari che abbiano un impatto positivo sulla fertilità e sulla gravidanza.