In un contesto di norme e di evidenze, di vincoli di legge e libertà prescrittiva, di diritto alla gratuità delle prestazioni e di attenzione ai costi, l'impiego profilattico delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) in gravidanza solleva domande e offre spunti di riflessione. La gravidanza, infatti, è una condizione di per sé amplificatrice di atteggiamenti "difensivistici" da parte del medico, sia in termini clinici che economici, che possono portare a problematiche complesse nella pratica medica quotidiana. Il presente articolo si propone di esplorare le indicazioni, la sicurezza e le sfide legate all'uso dell'eparina durante la gestazione, basandosi sulle informazioni disponibili e sulle linee guida attuali.
La Gravidanza come Condizione di Rischio Trombotico
La gravidanza rappresenta una condizione di trombofilia acquisita, con un aumentato rischio di eventi trombotici, quali la trombosi venosa profonda (TVP) e/o l'embolia polmonare (EP). L'incidenza del tromboembolismo venoso (TEV) è stimata a 0,76-1,72 per 1.000 gravidanze, ciò che rappresenta dei valori 4 volte più alti rispetto al rischio tromboembolico nelle donne non incinte. Stime approssimative accreditano un’incidenza dello 0,07-0,13 % di DVT durante la gravidanza e uno 0,03-0,06% di DVT in puerperio a fronte di un’incidenza dell’1/10000 nelle donne non gravide in età fertile.
Questa problematica può essere connessa a condizioni genetiche oppure acquisita e, nel caso della donna in gravidanza, è effettivamente possibile che un aumento del rischio di trombofilia si verifichi durante la gestazione. La gravidanza è notoriamente accompagnata da uno sbilanciamento emocoagulativo in senso pro-coagulante che condiziona un’aumentata incidenza di VTE in questo periodo. Il rischio aumenta ulteriormente quando la donna è affetta da una condizione di trombofilia congenita, alla quale si aggiunge la trombofilia acquisita passeggera indotta dalla gravidanza stessa. Per stabilire se la paziente ha necessità o meno di utilizzare eparina durante la gravidanza, è quindi sempre utile conoscere la sua storia medica.
Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM): Sicurezza e Meccanismo d'Azione
Le eparine a basso peso molecolare, tra cui dalteparina, nadroparina, enoxaparina e tinzaparina, sono utilizzabili in gravidanza per la prevenzione di TVP ed embolia polmonare in pazienti ad alto rischio di recidiva per pregresso episodio tromboembolico venoso. Le linee-guida SISET in Ostetricia e Ginecologia dicono che le eparine a basso peso molecolare non attraversano la placenta e sono pertanto sicure per il feto. Analogamente, nel Manuale "Farmaci e Gravidanza" edito dall'AIFA nel 2005, consultabile online, si afferma che le eparine a basso peso molecolare non attraversano la placenta, perché il loro peso si aggira tra i 4.200-4.500 daltons. Esiste anche una meta-analisi sulla sicurezza delle eparine a basso peso molecolare in gravidanza che mostra un profilo paragonabile alle donne che non la assumono.
Nonostante queste rassicurazioni, è fondamentale riconoscere che le molecole di eparina a basso peso molecolare sono tutte diverse le une dalle altre, per peso molecolare, farmacocinetica e farmacodinamica. Pertanto, non è mai consigliata la sostituzione di una molecola con una diversa durante l'utilizzo, a causa della possibilità di reazioni immunitarie crociate anomale e indesiderate.
Un altro aspetto importante è legato alla fisiopatologia e la funzionalità renale durante la gravidanza. Essa impone l'utilizzo di farmaci con dimostrata sicurezza e tollerabilità clinica, senza rischio di variazioni pericolose della concentrazione sanguigna in funzione della variabilità del filtrato glomerulare (GFR). Nello specifico, il bioaccumulo con l'incremento dei valori plasmatici di inibitore del fattore Xa comporta il sovradosaggio con conseguente rischio emorragico.
Indicazioni e Specificità delle EBPM in Gravidanza
Le eparine a basso peso molecolare hanno indicazioni in scheda tecnica difformi a seconda della specialità. Alcune di esse possono essere somministrate in caso di generico rischio TVP, anche se, a seconda dei casi, sono richieste particolari cautele in gravidanza.
Un caso emblematico riguarda una paziente di 29 anni, incinta e con una storia di embolia polmonare. Il ginecologo che la segue, su indicazione del Centro Trombosi dell'ospedale locale, sospende l'anticoagulante orale che sta assumendo e le prescrive un trattamento profilattico con Fragmin 5.000 UI/die per tutta la gravidanza e il puerperio. Questo trattamento preventivo deve essere considerato "off label" e per avere il farmaco con il SSN si devono attivare le procedure previste dal Provvedimento CUF del luglio 2000 (GU n. 32 del 4/10/2000). Questo esempio evidenzia le complessità burocratiche e normative che possono accompagnare la prescrizione di EBPM in gravidanza. Lo scrupolo legittimo e motivato del medico curante, in situazioni come questa, può ingenerare tutta una serie di coinvolgimenti a catena che rischiano di ritardare l'erogazione del farmaco alla paziente.
Profilassi antiaggregante e antitrombotica in gravidanza, quando e come?
La scelta dell'eparina deve essere condotta solo tra le molecole che presentano indicazione in caso di generica prevenzione delle TVP senza altre clausole, valutando però, dato lo stato gravidico della paziente, che sia un caso di assoluta necessità. La dalteparina (Fragmin) rappresenta la molecola in assoluto più studiata in gravidanza, insieme all'enoxaparina (Clexane) e alla tinzaparina. Queste sono le uniche molecole citate dalle linee guida internazionali pubblicate come ACCP nel 2008 su CHEST. Il foglietto illustrativo di Fragmin (dalteparina) riporta solo un generico invito alla prudenza nell'uso in gravidanza, e non un avvertimento deciso come nelle schede tecniche di altre molecole.
In un altro contesto geografico, per ragioni di risparmio, la ASL ha definito un iter che prevede la "distribuzione diretta" dei farmaci ad alto costo e/o destinati a trattamenti di lunga durata, come le eparine a basso peso molecolare, da parte del Servizio di Farmacia. Questo può complicare ulteriormente la disponibilità del farmaco per le pazienti.
Controindicazioni e Avvertenze per Specifiche Eparine
Alcune eparine appaiono in indicazione per pazienti a rischi maggiori di TVP a condizione che vi siano in concomitanza altre condizioni (ad es. prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute). Tuttavia, è cruciale esaminare attentamente le controindicazioni specifiche in gravidanza.
Fluxum (parnaparina) è generalmente controindicato in gravidanza e nell'allattamento. Gli studi nell'animale non hanno evidenziato alcuna attività teratogena o embriotossica, tuttavia non vi sono dati conclusivi sul passaggio della barriera placentare e sull'escrezione nel latte materno. Similmente, Clivarin (reviparina) "è controindicato nei bambini, in gravidanza e durante l'allattamento". Anche in questo caso, gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna azione teratogena o fetotossica, ma la casistica clinica trattata in gravidanza, di cui si conosca l'evoluzione, è ancora limitata e non vi sono dati conclusivi sul passaggio della barriera placentare e l'escrezione nel latte materno di reviparina sodica.
Rifacendoci al principio secondo il quale qualsiasi somministrazione terapeutica durante la gravidanza e l'allattamento deve rispondere al concetto "primum non nocere", con riferimento sia alla salute della madre, sia alla salute ed integrità embrio-fetale o del lattante, nelle circostanze che rendono necessaria la somministrazione delle EBPM a scopo profilattico e terapeutico nelle donne incinte dovrebbero essere utilizzate le EBPM che non possiedono specifiche controindicazioni in proposito e che dispongono di prove di evidenza di efficacia e sicurezza clinica provenienti da studi clinici condotti in donne in stato di gravidanza.
Per quanto riguarda il fondaparinux, non esistono dati sufficienti provenienti dall'uso in gravidanza. Gli studi sull'animale sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell'esposizione limitata. Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario. Fondaparinux è escreto nel latte del ratto ma non è noto se venga escreto nel latte umano, pertanto l'allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento.
L'enoxaparina sodica (Clexane) è utilizzata per la profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale, in chirurgia ortopedica ed in pazienti non chirurgici allettati e a rischio di TVP. Gli studi condotti nell'animale non hanno dimostrato proprietà embriotossiche o teratogene. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto di enoxaparina sodica marcata con 35S attraverso la placenta è minimo. Nella donna non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza, ma non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre.
Eparina nella Prevenzione della Preeclampsia e Anidramnios
La preeclampsia interessa il 5% circa delle donne gravide, generalmente quelle affette da ipertensione arteriosa o con patologie vascolari preesistenti (es. diabete), obesità o età avanzata. Le manifestazioni consistono in ipertensione con albuminuria o edema; le complicanze sono il parto pre-termine, il distacco placentare e la morte fetale. L'eclampsia rappresenta l'evenienza più grave culminante in crisi epilettiche: si sviluppa in una paziente preeclamptica su 200. Un'anamnesi positiva per preeclampsia aumenta il rischio di ipertensione e relative conseguenze nella successiva gravidanza. Uno stretto monitoraggio clinico della paziente e l'aspirina a basse dosi in casi selezionati rappresentano attualmente la strategia di riferimento.
L'effetto anti-apoptotico dell'eparina ha costituito, invece, il presupposto biologico per il suo impiego profilattico in questa condizione. L'apoptosi dei trofoblasti viene ritenuto un evento chiave nell'insorgenza della preeclampsia. Tuttavia, ad oggi l'uso delle eparine a basso peso molecolare risulta poco e male documentato: i dati disponibili derivano pressoché totalmente da valutazioni retrospettive di piccole coorti di pazienti con trombofilia congenita e storia di preeclampsia, i cui limiti metodologici inficiano i risultati, peraltro contraddittori. Un primo studio osservazionale condotto su 58 donne con fattori di rischio tromboembolico non ha rilevato differenze nell'incidenza di preeclampsia tra il gruppo trattato con l'aspirina a basse dosi più eparina a basso peso molecolare e il gruppo trattato con la sola aspirina a basse dosi. In un altro studio retrospettivo, le 31 pazienti trattate con l'associazione eparina a basso peso molecolare più aspirina a basse dosi hanno mostrato esiti clinici migliori in termini di peso neonatale alla nascita e di incidenza di preeclampsia rispetto alle 23 pazienti trattate con la sola aspirina. Un'analisi retrospettiva di 110 gravidanze di 43 donne con trombofilia congenita ha indicato una sostanziale equivalenza tra aspirina a basse dosi e dalteparina nella riduzione del rischio di preeclampsia e un effetto additivo dell'associazione.
Un caso studio riguarda una paziente di 30 anni, incinta di 7 settimane. Nella precedente gravidanza ha presentato una gestosi ipertensiva con eclampsia. Il ginecologo le ha prescritto un trattamento con Clexane 4.000 UI/die sino al termine della gravidanza. Un altro caso descrive una paziente di 37 anni alla 17a settimana di gravidanza. Nel referto specialistico si legge che la signora ha gruppo sanguigno A Rh negativo (il marito 0 Rh negativo) e l'anno precedente è stata sottoposta ad aborto terapeutico per anidramnios persistente. L'ecografia e l'amniocentesi non rilevano nulla di anormale. Le viene prescritto Clexane 4.000 UI/die sino al termine della gravidanza. Questi casi rappresentano l'incrocio nel quale, in assenza di evidenze robuste, l'organizzazione sanitaria messa in piedi per contenere i costi, di fatto finisce col finanziare un uso "off label" a carico del SSN.
Ad oggi, non esistono infatti studi randomizzati, controllati, che abbiano dimostrato l'efficacia delle eparine a basso peso molecolare nella prevenzione della preeclampsia e dell'anidramnios. Le due storie citate sono stringate, essenziali, circoscritte a nome e cognome della paziente, anamnesi e diagnosi, tipo di eparina, dosaggio e durata del trattamento: tutto quanto compare nelle prescrizioni. Prescrizioni che talora, quando di provenienza specialistica, non contengono addirittura diagnosi né anamnesi.
Eparina nei Trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)
Ci sono molte ricerche che esaminano il ruolo dell’eparina nei trattamenti di procreazione medicalmente assistita. Un dato sul quale gran parte degli studi concordano è relativo all’opportunità di prescrivere eparina alle donne con problemi diagnosticati di coagulazione del sangue. Tuttavia, è importante sottolineare che non ci sono evidenze scientifiche univoche di possibili benefici dell’eparina in caso di trattamenti di PMA che vedono coinvolte donne prive di patologie specifiche.
L’eparina viene a volte prescritta come terapia aggiuntiva in pazienti che, pur non presentando problematiche di trombofilia, sono state soggette a casistiche di mancato impianto o poliabortività. Uno studio condotto nel 2014 e relativo all’effetto dell’eparina su 150 donne con fallimenti ripetuti ha indicato che l’85% di esse ha ottenuto con successo una gravidanza contro il 66% delle donne che non avevano invece assunto eparina. Nel 2018, una metanalisi ha invece preso in esame diverse ricerche che indagano l’effetto dell’eparina su donne affette da trombofilia e non, e che presentavano fallimenti ricorrenti dell’impianto. Tuttavia, sulla base di alcuni studi, primo fra tutti "Heparin for assisted reproduction - Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 17;(8): CD009452.pub2", la questione rimane oggetto di dibattito.
In presenza di donne con precedenti fallimenti nella fecondazione assistita, complicanze o aborti ripetuti, o ancora tromboflebiti pregresse, vengono quindi effettuati test diagnostici per la trombofilia ed eventualmente prescritta la terapia iniettiva sottocutanea di eparina a cadenza giornaliera, per tutta la durata della gravidanza e fino a 40 giorni post-partum.
Gestione della Terapia Eparinica: Aspetti Pratici
L’eparina può causare in rari casi la diminuzione delle piastrine. Per questo, una settimana prima dell’inizio della terapia è raccomandabile effettuare un prelievo del sangue per verificarne la quantità. Questa attenzione è cruciale per monitorare la sicurezza della paziente.
Linee Guida e Raccomandazioni Attuali per la Tromboprofilassi Ostetrica
Le osservazioni documentate e condivisibili, spesso portate in sede di Comitato Etico locale, evidenziano la contraddittorietà di molte linee-guida. A fronte di indicazioni equiparabili (tutte le eparine a basso peso molecolare prevedono l'impiego in pazienti a rischio maggiore di TVP), esiste effettivamente una difformità nelle avvertenze riguardanti l'uso in gravidanza. La controindicazione riportata da alcune schede tecniche riflette, di fatto, l'assenza di studi specifici. La dalteparina, insieme all'enoxaparina, è la molecola che dispone delle maggiori evidenze di efficacia e sicurezza in gravidanza.
Le ultime indicazioni in tema di profilassi tromboembolica ostetrica (CHEST 2008; 133:844S-886S) rappresentano un continuo con le precedenti raccomandazioni, pur smorzando leggermente la "foga" in tema di profilassi farmacologica. Ecco un riassunto delle raccomandazioni per diverse situazioni cliniche:
Per le donne con pregressi episodi di VTE:
- Nel caso il primo episodio sia correlato all’assunzione estrogenica o alla gravidanza: il consiglio è per l’osservazione o per la profilassi con eparina a basso peso (LMWH) o non frazionata (UFH) a dosi profilattiche o intermedie più profilassi anticoagulante in puerperio (2C).
- Per le donne con un singolo episodio di VTE di natura idiopatica e non trombofiliche, e quindi non sottoposte ad anticoagulazione cronica: è raccomandata profilassi a dosi profilattiche od intermedie di LMWH o UFH o sorveglianza durante la gravidanza più anticoagulazione in puerperio (grado 1C).
- Per le donne con trombofilia confermata ed un singolo episodio di VTE, ma che non assumono anticoagulazione cronica: la raccomandazione è per LMWH o UFH a dosi profilattiche o intermedie o osservazione in gravidanza associati ad anticoagulazione in puerperio (grado 1C).
- Per le donne con stato trombofilico più severo (deficit AT III, persistenza di positività per Ac antifosfolipidi, omozigosi V Leiden o variante protrombinica, o doppia eterozigosi) che hanno avuto un singolo episodio di VTE, ma che non ricevono anticoagulazione cronica: l’indicazione è per LMWH o UFH a dosi profilattiche o intermedie in gravidanza, associate ad anticoagulazione in puerperio (grado 2C).
- Per le donne con episodi multipli di VTE, ma non sottoposte ad anticoagulazione cronica: è raccomandata LMWH o UFH a dosi profilattiche, intermedie o aggiustate associate all’anticoagulazione in puerperio (grado 2C). La possibilità di profilassi farmacologica a dose bassa o intermedia, prima non prevista, è ora contemplata, ferma restando quella del dosaggio più alto.
- Per le donne in anticoagulazione cronica per pregressi episodi di VTE: la raccomandazione è per LMWH o UFH a dosi aggiustate, o a dosi pari al 75% della dose aggiustata o a dosi intermedie in gravidanza con la riassunzione della terapia anticoagulante cronica in puerperio (grado 1C).
Per le gravide con stato trombofilico noto e senza precedenti episodi di VTE:
- Non viene raccomandato l’uso routinario di una profilassi farmacologia, ma piuttosto una valutazione individualizzata del grado di rischio (grado 1C). Successivamente vi è l’opzione tra la sorveglianza clinica e l’utilizzo di UFH o LMWH a dosaggio profilattico come già previsto nelle precedenti linee guida. Resta comunque ferma l’indicazione alla profilassi farmacologia in puerperio.
Per le gravide con pregressi episodi di perdita gravidica precoce (3 o più aborti) o con preeclampsia o IUGR precoci o severi:
- È consigliato lo screening per la presenza di una sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
- Per le gravide con positività al riscontro di anticorpi antifosfolipidi, in assenza di episodi di tromboembolismo venoso o arterioso: è consigliata una profilassi antepartale con UFH a dosi profilattiche o intermedie o con LMWH a dosi profilattiche combinata con l’aspirina a bassa dose. Non vi sono altre indicazioni relativamente al riscontro in tali casi di trombofilia ereditaria. Precedentemente in tali situazioni era consigliata la profilassi eparinica a dose profilattica associata all’aspirina a bassa dose.
Per le donne con protesi valvolari cardiache di tipo meccanico:
- Che rappresentano una popolazione ad alta mortalità in caso di trombosi valvolare, il problema della tromboprofilassi è di primaria importanza e viene percepito come preminente rispetto ai rischi che tale assunzione farmacologica può comportare, anche a livello fetale. Le linee guida più recenti mantengono l’approccio farmacologico con LMWH a dosaggio aggiustato, associato ad aspirina nei casi ad alto rischio. Gli anticoagulanti orali sono previsti in quella finestra di sicurezza che va dalla 13 settimana fino in prossimità del termine.
Per le pazienti con un fattore di rischio aggiuntivo al taglio cesareo:
- La scelta è per una tromboprofilassi farmacologica (UFH o LMWH a dose profilattica per il tempo di degenza) o meccanica (calza elastica o compressione pneumatica intermittente) (Grado 2 C).
- Per le donne considerate a rischio molto alto, che assommano fattori multipli: le due misure vanno usate in associazione (Grado 2 C).
Accanto ad una reiterata affermazione sulla validità della tromboprofilassi meccanica (calza antitrombo e compressione pneumatica intermittente) di cui viene magnificata l’efficacia preventiva (quasi paragonabile a quella del farmaco) in assenza totale di effetti collaterali negativi, le linee guida introducono possibilità comportamentali di osservazione, precedentemente non previste, in campi quali il precedente VTE associato alla gravidanza o ad estrogenoterapia e anche nelle pazienti trombofiliche con un pregresso episodio di VTE (ma non deficienti di AT III, omozigoti o doppie eterozigoti V Leiden e protrombina o con Ac antifosfolipidi). In queste ultime situazioni la profilassi farmacologica viene consigliata, ma viene introdotta anche la possibilità di profilassi a bassa dose, prima non prevista. Per le donne con episodi multipli di VTE, ma non anticoagulante cronicamente, di nuovo vi è l’opzione di profilassi farmacologica a dose bassa o intermedia, prima non prevista, ferma restando quella del dosaggio più alto.
In definitiva, al medico viene teoricamente lasciato ampio margine comportamentale nelle varie situazioni cliniche elencate, con la richiesta però di costante atteggiamento valutativo del rischio nel singolo paziente. In questa valutazione i fattori da tenere in considerazione sono molteplici e ben rappresentati nella popolazione ostetrica.
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