La tiroide, una piccola ghiandola endocrina a forma di farfalla situata alla base del collo, produce due ormoni principali: T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina), la cui regolazione è affidata al TSH (ormone tireostimolante) secreto dall’ipofisi. Questi ormoni tiroidei T3 e T4 sono indispensabili per il metabolismo, la differenziazione cellulare ed il normale processo di sviluppo e accrescimento dell'organismo. La tiroide produce prevalentemente T4 e solo in minima parte T3, quest'ultimo in effetti è il reale responsabile dell'attività biologica e deriva in gran parte dal T4 che, a livello dei tessuti periferici, per l'azione dell'enzima desiodasi, perde un atomo di iodio diventando T3. Come tutti gli ormoni, il T3 ed il T4 agiscono legandosi a specifici recettori (TRs); perché ciò avvenga è necessario che siano liberi (Free) dal legame con le proteine di trasporto, la principale delle quali è detta TBG, che le veicolano nel circolo ematico. I rapporti tra gli ormoni e le proteine vettrici sono regolati dalla legge di azione di massa, pertanto ad un aumento dei livelli ematici di TBG consegue una transitoria diminuzione delle frazioni libere ed un successivo aumento del TSH con riequilibrio dei valori di FT3 ed FT4 ed un maggior pool di ormone legato.Durante la gravidanza, il corpo va incontro a importanti adattamenti fisiologici e la tiroide non fa eccezione, svolgendo un ruolo davvero importante. La Tiroide ha un ruolo cruciale durante la gravidanza, sia per la salute della donna che per quella del bambino. Il fabbisogno di ormoni tiroidei aumenta già dalle prime settimane, perché il feto non è ancora in grado di produrli autonomamente. Con una normale attività della ghiandola tiroidea, anche grazie all'azione di stimolo da parte della beta HCG, l'organismo riesce ad adattarsi alle mutate condizioni determinate dall'iniziale gravidanza. La beta HCG è in grado di stimolare direttamente la tiroide possedendo la subunità α in comune con il TSH, ciò determina una paradossa riduzione dei valori del TSH pur in presenza di un aumento dell’impegno tiroideo e ad una riduzione delle frazioni libere.
Ipotiroidismo in Gravidanza: Cause, Diagnosi e Impatto sul Feto e sulla Madre
L’ipotiroidismo è una condizione in cui la tiroide produce quantità ridotte o insufficienti di ormoni. Condizione differente si ha quando la tiroide è affetta da una patologia che la rende meno responsiva ai cambiamenti repentini e alle richieste metaboliche, con il possibile instaurarsi di un quadro di ipotiroidismo subclinico in conseguenza dell'elevazione della TBG. Questo deficit anche subclinico della funzione tiroidea è in grado di compromettere il successo dell’impianto e si correla ad aumento del rischio di aborto precoce. È riportato in letteratura come una disfunzione tiroidea materna sia associata ad un rischio più elevato di aborto, di parto pretermine ed eclampsia.La condizione di ipotiroidismo, oltre all'infertilità e all’aborto, può determinare altre patologie in gravidanza come la preeclampsia, il distress respiratorio, il distacco di placenta, il parto pretermine, il basso peso alla nascita e l'insorgenza o l'aggravamento del gozzo o di una patologia nodulare della tiroide materna. Inoltre vi può essere una grave compromissione dello sviluppo neuropsicologico e ridotta performance cognitiva del bambino. È da ricordare che il feto utilizza due differenti pool di ormone tiroideo, il materno tramite il passaggio transplacentare e l’endogeno tramite la produzione tiroidea fetale che inizia tra la 12° e la 14° settimana di gravidanza. Gli ormoni tiroidei giocano un ruolo fondamentale nella differenziazione neurologica fetale che inizia intorno alla 5° settimana, il feto è pertanto dipendente, per un corretto sviluppo neurologico, dalla produzione materna di T3 e T4 nel periodo compreso tra la 5° e la 12° settimana di gravidanza. Se la madre è ipotiroidea in gravidanza, il sistema nervoso fetale può essere danneggiato dalla mancanza di tiroxina materna nelle prime settimane di gestazione, quando la tiroide del feto non ha ancora cominciato a funzionare, o, successivamente, se anche la tiroide del feto è ipofunzionante. Questa seconda evenienza si può verificare nelle gestanti esposte a grave carenza iodica che causa ipotiroidismo nella madre, nel feto e nel neonato. Si svilupperà una condizione di ipotiroidismo congenito ma non ci saranno danni a carico del sistema nervoso fetale grazie al passaggio di ormoni tiroidei dalla madre al feto. Si ha un effetto diretto sullo sviluppo neurologico fetale, in conseguenza del diminuito passaggio transplacentare di ormone tiroideo materno, con un danno, proporzionato al grado di ipotiroidismo, che si esplica tra la 5° e la 12° settimana di gravidanza prima dell’inizio della produzione di ormone tiroideo da parte della tiroide fetale. È la condizione più grave che ha le conseguenze sopra esposte e che può determinarsi per la concomitanza di una patologia tiroidea anche subclinica con un più o meno grave insufficiente apporto di iodio.
I dati degli anni '70 dimostravano un minor quoziente intellettivo nei figli di madri ipotiroidee non trattate in gravidanza rispetto a quelli di madri rese eutiroidee con la terapia sostitutiva. Studi ulteriori hanno ampiamente confermato che lo sviluppo psicomotorio e mentale è ritardato nei bambini nati da madri con valori di FT4 sotto il decimo percentile alla 12a settimana di gestazione. L’ipotiroidismo materno determina alterazioni sullo sviluppo del sistema nervoso fetale. È quindi di vitale importanza assicurare sin dalle primissime fasi di gestazione un adeguato apporto di ormoni tiroidei al feto, indispensabili per il normale sviluppo fetale.
Ipertiroidismo in Gravidanza: Meno Frequente ma da Non Sottovalutare
Meno frequente è l’Ipertiroidismo in gravidanza, ma certamente da non sottovalutare. L’ipertiroidismo non controllato può portare ad effetti sia sulla madre che sul feto, che vanno da una maggiore probabilità di aborto, a problemi cardiovascolari per la madre, all’aumento del rischio di morte perinatale. Il morbo di Basedow è la causa più comune di Ipertiroidismo in gravidanza e può portare a complicanze ostetriche anche gravi se non trattato. Oltre alla tireotossicosi gravidica, l’altra causa più frequente di ipertiroidismo è il Morbo di Basedow che richiede un attento monitoraggio della funzionalità tiroidea oltre che ad una adeguata terapia con farmaci tireostatici. In caso di tireotossicosi si intende il quadro clinico che deriva da un eccesso di ormoni tiroidei circolanti e dalla conseguente accelerazione dei processi metabolici dell’organismo. Quando la tireotossicosi è dovuta a iperfunzione tiroidea si definisce ipertiroidismo. In pratica, tutte le pazienti con un ipertiroidismo clinicamente rilevante avranno un TSH sierico inferiore a 0,1 mU/L associato a valori di FT4 e di FT3 superiori alla norma.
La Gestione dell'Ipotiroidismo Materno: Terapia con Levotiroxina
La buona notizia è che, con un controllo adeguato e una terapia mirata, la maggior parte delle disfunzioni tiroidee può essere gestita efficacemente. Il farmaco di scelta per il trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo è la Levotiroxina sodica (L-T4), ormone chimicamente puro che assicura una potenza uniforme. Il trattamento farmacologico, somministrando l-tiroxina, è un modo semplice e sicuro per fornire un aiuto alla tiroide. La T4 è l’ormone più importante sul piano quantitativo secreto dalla tiroide ed esercita la sua azione previa conversione periferica in T3. La somministrazione di Tiroxina nella terapia dell’ipotiroidismo costituisce quindi una fonte continua di T3 per i tessuti e riproduce più fedelmente la situazione fisiologica in cui la maggior parte della T3 deriva dalla desiodazione periferica della T4. La L-T4 deve essere assunta a digiuno 20 min prima della colazione. In presenza di vomito è comunque possibile assumere L-T4 anche dopo aver mangiato.
In assenza di controindicazioni cardiache è sempre consigliabile raggiungere lo stato di normale funzione tiroidea o eutiroidismo nel più breve tempo possibile per evitare le complicanze dell’ipotiroidismo sul decorso della gestazione e sul prodotto del concepimento. La dose sostitutiva di L-tiroxina è maggiore in gravidanza rispetto al periodo pre- e post-gravidico. Nelle pazienti che sono già in terapia sostitutiva per un ipotiroidismo diagnosticato prima della gravidanza, la richiesta di tiroxina aumenta durante la gestazione. L’incremento della dose di tiroxina necessario a mantenere l’eutiroidismo è di solito maggiore nelle pazienti con ipotiroidismo post terapia ablativa per morbo di Basedow o carcinoma della tiroide rispetto a quelle con tiroidite autoimmune. In uno studio recente l’aumento medio della dose di L-T4 necessario per mantenere il TSH nella norma era del 45% (50 µg/die) nelle gravide con ipotiroidismo postablativo e del 25% (28 µg/die) in quelle con ipotiroidismo autoimmune. Questa differenza può essere spiegata con il permanere di una modesta riserva funzionale tiroidea in alcune pazienti con tiroidite autoimmune. In queste gestanti, la fisiologica immunosoppressione della gravidanza può favorire una modesta ripresa funzionale della tiroide e ridurre quindi la dose aggiuntiva di L-T4 necessaria per mantenere nella norma il TSH sierico. Sebbene nelle pazienti con tiroidite autoimmune siano state descritte remissioni transitorie dell’ipotiroidismo in gravidanza, i rischi di una ipofunzione tiroidea, anche subclinica, sono tali da non giustificare tentativi di sospensione della terapia sostitutiva con L-T4.
L’aumentato fabbisogno di L-T4 può rendersi evidente già nelle prime 4 settimane dal concepimento. In tutte le ipotiroidee che entrano in gravidanza è quindi consigliabile misurare il TSH immediatamente dopo la prima mancanza mestruale. Se in questa fase precoce della gestazione il TSH sierico non è ancora aumentato, il dosaggio deve essere ripetuto ogni 40 giorni poiché la necessità di aumentare la dose può rendersi evidente anche in fasi più avanzate della gravidanza. L’incremento della dose di L-tiroxina varia da meno di 25 µg/die a più di 100 µg/die. Uno studio prospettico recente ha dimostrato un aumentato fabbisogno di L-T4 nell’85% della popolazione studiata. In questi soggetti l’incremento medio di L-T4 era del 47% e l’incremento della dose era necessario nella prime 16-20 settimane. La raccomandazione pratica che ne deriva è che tutte le donne ipotiroidee in trattamento con L-T4 dovrebbero aumentare la dose di L-T4 di circa il 30% al momento della conferma dell’inizio della gravidanza ancora prima di eseguire i dosaggi ormonali. Il solfato ferroso somministrato frequentemente in gravidanza per correggere la carenza di ferro, può ridurre l’assorbimento della L-tiroxina se i due farmaci sono assunti contemporaneamente. Oltre a ciò, in caso di un valore di TSH circolante compreso fra 2.5 e 4 mU/L, si suggerisce di iniziare la terapia con ormone tiroideo accompagnato, da una terapia antiossidante come il selenio e la vitaminaD3 come anti-infiammatoria e anticoagulanti. Dal punto di vista della terapia, invece, in letteratura vi sono lavori che dimostrano che in donne con autoimmunità tiroidea, la terapia con levo-tiroxina, a dosi appropriate tali da mantenere il TSH in un range ottimale, può ridurre l’incidenza di aborto ricorrente.
La Gestione dell'Ipertiroidismo Materno: Approcci Terapeutici
Il trattamento dell’ipertiroidismo in gravidanza pone alcuni problemi perché ogni scelta terapeutica deve tener conto della presenza del feto e del passaggio transplacentare dello iodio e dei farmaci impiegati nel trattamento della tireotossicosi. In gravidanza le scelte terapeutiche per l’ipertiroidismo sono limitate al trattamento farmacologico e all’intervento di tiroidectomia. Nella maggior parte delle gravide ipertiroidee l’iperfunzione ghiandolare viene controllata somministrando i farmaci antitiroidei che rappresentano la terapia di prima scelta. Le tionamidi (metimazolo, carbimazolo e propiltiouracile) bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei, inibendo l’organificazione e l’incorporazione dello ioduro nei residui tirosinici della tireoglobulina e il successivo accoppiamento delle iodotirosine. Il propiltiouracile (PTU), oltre a bloccare la sintesi degli ormoni tiroidei, agisce anche sui tessuti periferici inibendo la conversione della T4 a T3, l’ormone metabolicamente attivo. Nonostante questa ulteriore azione periferica del PTU, nella maggior parte delle pazienti ipertiroidee il trattamento con metimazolo (MMI) porta ad una più rapida normalizzazione dei livelli degli ormoni tiroidei circolanti. L’efficacia del MMI nella terapia dell’ipertiroidismo è dovuta ad un maggiore accumulo e ad una più lunga emivita intra-tiroidea del farmaco. Il MMI e il PTU vengono quasi completamente assorbiti nel tratto gastrointestinale. L’emivita plasmatica del MMI è più lunga (6-8 ore) rispetto a quella del PTU (1-2 ore). Rispetto al PTU, il MMI è più lipo-solubile e non si lega alle proteine del siero. Nell’uso clinico è opportuno tenere presente che le tionamidi non bloccano il rilascio degli ormoni tiroidei preformati. Pertanto, il raggiungimento dell’eutiroidismo nelle pazienti ipertiroidee trattate con tionamidi richiede di solito dalle 2 alle 6 settimane. La terapia può includere farmaci antitiroidei (con attenzione agli effetti collaterali) e richiede un attento monitoraggio multidisciplinare. Se l’ipertiroidismo è ancora presente al momento del concepimento o nel caso in cui venga diagnosticato durante la gravidanza, le attuali linee guida raccomandano l’utilizzo di specifici farmaci anti-tiroidei al dosaggio più basso possibile.
Ormoni tiroidei, infertilità e gravidanza
Le tionamidi, a dosi appropriate, non interferiscono con la funzione tiroidea fetale. La terapia con tionamidi nel primo trimestre di gravidanza non ha effetti sul successivo sviluppo intellettivo. Non esiste alcuna chiara evidenza che dimostri un effetto teratogeno delle tionamidi sul prodotto del concepimento. Al contrario, l’aumentata frequenza di malformazioni congenite nei neonati di donne ipertiroidee non trattate in gravidanza si riduce nettamente se la funzione tiroidea è normalizzata dalla terapia con tionamidi. Lo ioduro attraversa liberamente la placenta e a dosi elevate può bloccare per lungo tempo il funzionamento della tiroide del feto e del neonato che non presentano il fenomeno di scappamento tipico delle ghiandole adulte. Gozzo e ipotiroidismo fetale-neonatale sono le conseguenze di questo blocco prolungato della funzione tiroidea. L’iter diagnostico non è comunque differente da quello fatto in donne non in gravidanza, eccetto per l’uso della scintigrafia tiroidea. L’indicazione all’agoaspirato sui noduli deve essere quindi data in accordo con le caratteristiche ecografiche e dimensionali riportate dalle più recenti linee guida, in condizioni di eutiroidismo. Una diagnosi citologica sospetta per carcinoma tiroideo durante le prime fasi della gravidanza, potrebbe infatti essere gestita solamente monitorando ecograficamente il nodulo. Nel caso in cui si osservi una sostanziale crescita del nodulo o vengano riscontrate linfoadenopatie sospette durante le prime 24-26 settimane di gravidanza, può essere presa in considerazione la chirurgia.
Complicazioni Tiroidee Post-Partum: La Tiroidite Post-Partum (TPP)
Nella fase successiva al parto possono esserci rischi per la donna. La tiroidite post-partum (TPP) è una forma di tiroidite autoimmune senza dolore (painless thyroiditis), caratterizzata da una disfunzione tiroidea che compare entro 12 mesi dal parto. La prevalenza della TPP varia, in base ai criteri diagnostici utilizzati ed alle aree geografiche, tra l’1.1 e il 16.7% delle donne nel periodo post-partum, con una media dell’8.1%. Nella forma classica, la prima fase, caratterizzata dalla tireotossicosi, compare dopo 2-6 mesi dal parto e dura circa 1-3 mesi. Questa è sostenuta dal processo tiroiditico che induce il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei. Il trattamento della tireotossicosi, quando necessario, si basa sulla severità dei sintomi quali il cardiopalmo, l’irritabilità ed il nervosismo. L’uso delle tionamidi non è indicato, poiché la tireotossicosi è sostenuta da una tiroidite distruttiva che porta al rilascio dell’ormone preformato e non da un’iperfunzione ghiandolare. Il propranololo rappresenta il farmaco di prima scelta, poiché consente una facile titolazione. Il trattamento dura solitamente meno di 3 mesi e la posologia viene aggiustata in base ai livelli di ormoni tiroidei e ai sintomi (20-40 mg per 2-3 volte al giorno). La fase ipotiroidea può non richiedere alcuna terapia, mentre viene trattata con L-T4 se l’ipotiroidismo è sintomatico e/o se le concentrazioni di TSH superano le 10 mUI/L. Il potenziale beneficio del trattamento dell’ipotiroidismo subclinico (TSH tra 4.0 e 10.0 mUI/L) include il miglioramento degli eventuali sintomi. La dose iniziale di L-T4 dipende dai livelli di TSH. I successivi aggiustamenti posologici vengono effettuati in base ai sintomi e ai livelli di TSH.
Screening e Monitoraggio della Funzione Tiroidea in Gravidanza
Perché alterazioni anche lievi della funzione tiroidea sia in senso di aumentata funzione (Ipertiroidismo) che ridotto funzionamento (Ipotiroidismo) possono influenzare lo sviluppo neurologico del feto, l’andamento della gestazione e il benessere della madre. Il medico di famiglia, come richiede un prelievo per esami generali, altresì dovrebbe sempre aggiungere un dosaggio del TSH prima della gravidanza. Le malattie della tiroide sono molto frequenti: interessano circa 6 milioni di italiani e, nella maggior parte dei casi, donne in età fertile. Nonostante ciò, le linee guida europee ed americane delle principali società endocrinologiche sono concordi nel raccomandare il dosaggio degli ormoni tiroidei in tutte le donne che desiderano una gravidanza o che si trovano già in stato di gravidanza, in particolare nelle donne considerate a rischio. Per valutare la funzione tiroidea è sufficiente eseguire un prelievo del sangue per dosare il TSH, l’ormone incaricato di stimolare o rallentare la produzione di ormoni della tiroide.
Anche se non vi è accordo completo si ritiene consigliabile un valore del TSH minore di 2,5 mUI/ml prima della gravidanza e nel primo trimestre ed inferiore a 3.0 mUI/ml nel secondo e terzo trimestre con frazioni libere nella norma. Alcuni autori consigliano valori di riferimento più bassi con il TSH minore di 2.0 mUI/ml nel primo trimestre ed inferiore a 2.5 mUI/ml negli altri mesi di gravidanza. In caso di presenza di un valore del TSH circolante superiore a 2.5 mU/L si consiglia di eseguire anche un dosaggio degli anticorpi antitiroidei (AbTg e AbTPO, Ab antirecettore del TSH o TRAb). Tuttavia, non tutti i casi con TSH tra 2,5 e 4,0 mU/L richiedono trattamento immediato. Statisticamente l’incidenza di TSH elevato con presenza di Ab anti TPO è maggiore nelle donne infertili rispetto alle donne fertili, inoltre donne con ripetuti fallimenti dell’impianto dopo IVF presentano una più elevata incidenza di ipotiroidismo subclinico rispetto ad una popolazione di donne con successo all’impianto. Infatti le donne con presenza di Ab anti TPO concepiscono più tardivamente ed hanno maggiore incidenza di aborto; ciò è vero anche nelle condizioni di eutiroidismo dove la presenza di Ab anti TPO si associa a riduzione della percentuale di successo ed aumento degli eventi abortivi. È evidenziato e pubblicato l’incremento di poliabortività nelle donne con tiroidite cronica linfocitaria autoimmune.
Lo studio pisano su questa vasta coorte di gravide arruolate, condotto dalla dottoressa Francesca Orsolini, del gruppo di ricerca coordinato dal professore Massimo Tonacchera, e che ha visto contributi dal dottor Emilio Fiore e dalla dottoressa Lucia Montanelli, mostra come, controllando adeguatamente l’ipotiroidismo o l’ipertiroidismo nelle gestanti, né la presenza degli anticorpi anti-tiroide né il livello degli stessi (titolo anticorpale) si associ a un incremento del numero di aborti, parti pretermine o altre complicanze materne, fetali e neonatali (poliabortività, basso peso alla nascita, diabete gestazionale, distacco prematuro di placenta, gestosi, placenta previa, ipoglicemia neonatale transitoria, distress respiratorio neonatale). Al contrario, livelli più elevati di TSH nel primo e nel terzo trimestre di gravidanza, e pertanto un controllo quasi ottimale della funzione tiroidea materna, sembrano essere correlati a un maggior rischio di aborto e di parto pretermine, a conferma che l’eventualità di queste complicanze è da riferire maggiormente allo scarso controllo della funzione tiroidea piuttosto che all’autoimmunità di per sé. Questo sottolinea l’importanza di una corretta programmazione e gestione della gravidanza nelle donne con tireopatia autoimmune per assicurare sin dalle primissime fasi di gestazione un adeguato apporto di ormoni tiroidei al feto, indispensabili per il normale sviluppo fetale.
Altri Fattori di Rischio e Screening in Caso di Aborto Ricorrente
In conclusione, è doveroso che in caso di aborto ripetuto, già dal 2° aborto, venga intrapreso uno studio approfondito della gestante per escludere tutti i fattori di rischio e le cause secondarie conosciute di aborto. Bisogna eliminare i fattori di rischio come il fumo di sigaretta, perché la nicotina inibisce la sintesi del progesterone e il rilascio di PGE2, allontanarsi da eventuali esposizioni ambientali nocive per la salute, eliminare il consumo di alcoolici e di cocaina per l’effetto avverso sulla fertilità, limitare l’uso di FANS e antidepressivi nel periodo preconcezionale. Non meno importante è la ricerca di anomalie anatomiche uterine: utero setto, bicorne, unicorne, presenza di sinechie o peggio sindrome di Asherman.
Ormoni tiroidei, infertilità e gravidanza
Accanto alle disfunzioni tiroidee e ai fattori ambientali, esistono altri elementi che possono influenzare l'andamento della gravidanza, in particolare l'aborto ricorrente.Il sistema immunitario materno gioca un ruolo cruciale nella sopravvivenza del feto semi-allogenico, grazie all'immunosoppressione materna. Il trofoblasto riesce ad eludere l’attacco da parte del sistema immunitario materno con vari meccanismi locali, tra cui la particolare configurazione dell’espressione delle molecole HLA di superficie che, come risaputo, sono coinvolte nella presentazione antigenica al sistema immunitario materno. Il ruolo delle HLA-G è, ad oggi, parzialmente conosciuto ma, si presuppone, secondo l’ipotesi più accreditata, che l’HLA-G, rivesta un ruolo preminente nella resistenza del trofoblasto non villoso alla lisi mediata dalle cellule NK (natural killer), presenti in gran numero a livello uterino, inibendone l’attività citolitica e la loro migrazione transplacentare.
Gli anticorpi antifosfolipidici (anticardiolipina IgG e IgM, anti-beta2-glicoproteina I, lupus anticoagulant), interagendo con varie proteine della coagulazione, piastrine o con le cellule endoteliali possono contribuire alla patogenesi della malattia. L'incidenza non è nota, comunque la prevalenza degli anticorpi antifosfolipidi nella popolazione generale è bassa (1-4,5%) e aumenta con l'età. I sintomi clinici principali associati all'APS sono la trombosi, l'aborto, la trombocitopenia, i sintomi neurologici, la livedo reticularis e l'anemia emolitica. Gli anticorpi antifosfolipidi sono presenti in circa 1/3 dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES). Elevati titoli di anticorpi anticardiolipina, anticorpi LAC (lupus anticoagulant) e, soprattutto, anti-beta2 GPI sono importanti marcatori predittivi dei sintomi clinici della APS nei pazienti con SLE. Per il trattamento dell'aborto ricorrente si raccomanda una terapia a basso dosaggio di aspirina (80 mg/giorno), più eparina sottocutanea, non frazionata o a basso peso molecolare.
È stato anche identificato il ruolo di predisposizioni genetiche a patologie cardiovascolari, che possono aumentare il rischio di complicazioni in gravidanza, inclusi gli eventi trombotici. Il test si basa sull'analisi di 50 polimorfismi genetici, localizzati su 38 geni, che sono associati ad un aumentato rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari, allo scopo di determinare dei profili di rischio individuali finalizzati al trattamento personalizzato ed alla prevenzione precoce di queste malattie. L'ispessimento porta ad una diminuzione del flusso sanguigno. Su questi vasi, ma anche in assenza di un ispessimento significativo, meccanismi biologici la cui causa prima non è nota possono provocare la formazione di un trombo che, ostacolando completamente il flusso sanguigno provoca un danno permanente all'organo irrorato da quel vaso: cuore o cervello. L'arteriosclerosi è una patologia generalizzata che può coinvolgere le arterie in diverse aree dell'organismo: conduce all'infarto se è localizzata a livello cardiaco, all'ictus se localizzata a livello cerebrale.
L’apolipoproteina A1 (APOA1) costituisce il maggiore componente proteico delle lipoproteine ad alta densità (HDL, il cosiddetto colesterolo buono). Poiché APOA1 esercita un ruolo importante nel trasporto inverso del colesterolo, bassi livelli sierici di APOA1/HDL rappresentano un ben conosciuto fattore di rischio di patologie delle arterie coronariche (CAD). Un frequente polimorfismo del gene APOA1 localizzato nella regione promotore, -75G>A, modula l’espressione dell’apolipoproteina A1. Importanti interazioni tra questo polimorfismo, abitudini dietetiche e livelli di HDL sono ben conosciute. I portatori della variante allelica del polimorfismo -75G>A, possono aumentare il loro livello sierico di HDL in risposta ad una maggiore assunzione con la dieta di acidi grassi insaturi. L'Apolipoproteina B (Apo B) è un costituente fondamentale delle proteine a bassa e molto bassa densità coinvolte nel metabolismo del colesterolo. La mutazione R3500Q nel gene che codifica per la Apo B porta a ipercolesterolemia e conseguente rischio di patologie cardiovascolari. L'Apolipoproteina C3 (APOC3) esercita un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi, inibendo il metabolismo del triacil-glicerolo ad opera dell'enzima lipoproteina-lipasi, con conseguente incremento del livello di trigliceridi (ipertrigliceridemia). I polimorfismi C3175G e T3206G del gene APOC3 sono associati ad un rischio 4 volte superiore di ipertrigliceridemia e ad un elevato rischio di insorgenza di infarti, arteriosclerosi e patologie cardiovascolari.
Il gene APOE, è situato sul cromosoma 19 e codifica per l’apolipoproteina E (APOE), una proteina plasmatica, coinvolta nel trasporto del colesterolo, che si lega alla proteina amiloide. Sono presenti tre isoforme (conformazioni strutturali diverse della stessa proteina) di ApoE: Apoe2, Apoe3 e Apoe4 che sono i prodotti di 3 forme alleliche diverse (e2, e3, e4). Queste diverse isoforme sono determinate dal cambiamento dell’amminoacido in due diverse posizioni (varianti Cys112Arg e Arg158Cys). Le apolipoproteine svolgono un ruolo fondamentale nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi e colesterolo. L’APOE viene sintetizzata principalmente nel fegato ed ha la funzione di trasportatore lipidico. È noto da tempo che elevati livelli di colesterolo costituiscono uno dei maggiori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. In particolare non solo il livello di colesterolo totale ma anche i livelli relativi di HDL, LDL e trigliceridi rivestono notevole importanza nella patogenesi delle malattie vascolari. L’APOE è stato uno dei primi marcatori genetici ad essere studiati come fattore di rischio per l’infarto del miocardio. Studi effettuati su un'ampia popolazione di pazienti con infarto del miocardio e relativo gruppo di controllo hanno confermato dati già presenti in letteratura dove l’allele e4 dell’APOE (APOE4) era stato considerato un fattore di rischio genetico per le malattie cardiovascolari. I portatori dell’allele 4 presentano infatti livelli più elevati di colesterolo totale e LDL, e quindi hanno un rischio maggiore di patologie cardiovascolari. Tale fattore di rischio è presente soprattutto nelle persone anziane e quindi l’APOE può essere considerato un fattore genetico di rischio per l’infarto in età avanzata. Recenti studi clinici hanno anche dimostrato che l’allele E4 è più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer rispetto a quelle sane. La presenza del genotipo APOE4, anche in eterozigosi, determinerebbe un aumento di circa 3 volte del rischio di sviluppare la malattia nelle forme ad esordio tardivo, familiari e sporadiche.
Il CETP è coinvolto nel metabolismo dei lipidi, mediando lo scambio di lipidi tra lipoproteine mediante il trasferimento di esteri del colesterolo dalle HDL alle lipoproteine ricche di trigliceridi, con conseguente riduzione dei livelli di HDL. Il polimorfismo dell’introne 1 del gene CETP G279A aumenta le concentrazioni del CETP e riduce i livelli di HDL a favore di LDL e VLDL. Un altro polimorfismo, G1533A, localizzato nell’esone 15 del gene CETP, che determina la variazione aminoacidica Arg->Gln a livello del codone 451, è anch’esso associato ad una aumentata attività plasmatici della CETP. Ridotti livelli di HDL sono associati ad un rischio aumentato di patologie cardiovascolari.
La Connessina 37 (CX37) costituisce un importante fattore molecolare coinvolto nello sviluppo dei vasi arteriosclerotici. La CX37 è espressa nelle cellule endoteliali ed è codificata dal gene GJA4. Una variante aminoacidica a livello del codone 319 (Pro319Ser) di tale gene costituisce un marker prognostico per lo sviluppo di placche arteriosclerotiche ed un marker di rischio genetico per l’arteriosclerosi.
L’idrossi-metil-glutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR) è un gene che codifica per l’omonima proteina. Questa è un enzima fondamentale per la sintesi del colesterolo. Si è già ricordato precedentemente che elevati livelli di colesterolo sono un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, poiché predispongono alla formazione delle lesioni aterosclerotiche. È interessante notare che data la sua posizione strategica nella catena biosintetica che porta alla sintesi di colesterolo, l’HMGCR è anche il target farmacologico delle statine, una famiglia di farmaci che agisce abbassando i livelli di colesterolo. Questo effetto viene ottenuto inibendo l’azione enzimatica svolta dall’HMGCR. Sulla base di queste osservazioni è stato studiato un polimorfismo nella regione promotrice del gene HMGCR in posizione -911 che consiste nella sostituzione di una C (citosina) con una A (adenina). Questo polimorfismo è stato studiato in un'ampia coorte di pazienti con infarto del miocardio e relativo gruppo di controllo. Il polimorfismo è risultato essere associato ad un aumentato rischio di sviluppare l’infarto del miocardio. In particolare la presenza dell’A nel polimorfismo dell’HMGCR risultava associato all’infarto in età giovanile.
La lipoproteina lipasi (LPL) è un enzima coinvolto nel metabolismo dei trigliceridi nelle lipoproteine circolanti. L’LPL migliora l’assorbimento delle lipoproteine da parte del fegato e delle pareti dei vasi sanguigni. Il polimorfismo C1595G sembra avere un ruolo benefico in quanto è stato associato con un rischio diminuito di insorgenza di patologie cardiovascolari, ridotta pressione arteriosa e bassi livelli di trigliceridi.
Le placche aterosclerotiche sono costituite da due componenti principali: un tessuto ricco di lipidi e uno sclerotico ricco di collagene. Le placche sclerotiche sono da considerarsi meno a rischio in quanto sono le più stabili; al contrario la componente “molle” ateromatosa dà instabilità alla placca e la rende più friabile e quindi più a rischio d’eventi trombotici. Recentemente, nella zona del promotore (in posizione -1171) del gene MMP3, un membro della famiglia delle MMP, è stato individuato un polimorfismo (5A>6A) che influenza l’attività enzimatica di MMP3. L’allele 5A determina una maggiore attività ed è stato associato con un rischio maggiore di infarto al miocardio, mentre l’allele 6A determina una ridotta attività dell’enzima e costituisce un marker di rischio per la stenosi arteriosa. Per questo polimorfismo, gli esperti suggeriscono che il genotipo ottimale sia un eterozigote per gli alleli (5A/6A).
Nel sistema vascolare, l’ossido nitrico (NO) esercita un ruolo importante producendo vasodilatazione, regolando il flusso sanguigno e la pressione arteriosa, e conferendo tromboresistenza e proprietà protettive all’endotelio dei vasi sanguigni. La vasodilatazione endotelio-dipendente è mediata dal rilascio di NO prodotto dall’ossido sintetasi endoteliale (eNOS). Una ridotta sintesi di NO o nella sua minore bio-disponibilità potrebbe essere la causa della ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente che si osserva nei vasi sanguigni di soggetti con fattori di rischio cardiovascolari, quali fumatori attivi e passivi, pazienti con ipertensione o ipercolesterolemia. La mancanza di effetti NO-mediati può inoltre predisporre allo sviluppo di arteriosclerosi. Il polimorfismo -786 T>C della regione promotore del gene codificante ossido sintetasi endoteliale (NOS3) riduce la sintesi di NO endoteliale, suggerendo che i portatori di tale variazione nucleotidica sono predisposti all’insorgenza di patologie coronariche. Un raro polimorfismo VNTR localizzato a livello dell’introne 4 del gene NOS3 (Ins>Del Introne 4) rappresenta un fattore di rischio di infarto al miocardio (MI). La frequenza di questa variante si è mostrata significativamente più elevata (di circa 7 volte) in pazienti con MI senza conosciuti fattori di rischio secondari. Questa variante è stata inoltre associata con stenosi arteriosa, specialmente in associazione con il tradizionale fattore di rischio del fumo di sigaretta.
La Paraoxonasi è una glicoproteina calcio-dipendente, che circola nelle lipoproteine ad alta densità (HDL), in grado di prevenire la perossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e di contrastare pertanto il processo ateromasico. Il gene PON1, codificante tale proteina, appartiene ad una famiglia multigenica insieme ad altri due geni PON-simili, denominati PON2 e PON3, tutti localizzati sul braccio lungo del cromosoma 7. Sono noti diversi polimorfismi del cluster dei geni PON: il polimorfismo Gln192Arg nel gene PON1; è stato associato a rischio cardiovascolare, in quanto favorenti il processo aterosclerotico.
La famiglia delle SREBP ha un ruolo importante nella regolazione del metabolismo cellulare del colesterolo e degli acidi grassi. Un membro di questa famiglia, il SREBF2, esercita un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo, attivando l’assorbimento di colesterolo plasmatici mediato dal recettore dell’LDL. Un polimorfismo SNP del gene SREBF2, Gly595Ala, che causa una variazione aminoacidica Gly>Ala a livello del codone 595, è associato ad ipercolesterolemia.
La trombofilia è comunemente definita come qualsiasi disordine, acquisito od ereditario, associato ad una aumentata tendenza a sviluppare fenomeni tromboembolici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue (anche in piccole quantità) si coagula all'interno di un vaso sanguigno, aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.