Impatto della Sertralina e di Altri Farmaci sulla Fertilità Maschile: Una Panoramica Dettagliata

La capacità di produrre sperma viene mantenuta negli esseri umani di sesso maschile, generalmente, dalla pubertà fino alla morte. Questa funzione riproduttiva è però suscettibile all'influenza di numerosi fattori, inclusi quelli derivanti dall'assunzione di farmaci. La prescrizione di alcuni farmaci dovrebbe essere criticamente presa in considerazione alla luce dei progetti di vita di un paziente in età riproduttiva, acquisendo un'importanza ancor più rilevante a fronte dell’aumentato utilizzo di farmaci nei pazienti nella fascia di età pediatrica e adolescenziale, una condizione che potrebbe potenzialmente compromettere la capacità riproduttiva nell’età adulta [1].

Tuttavia, gli effetti dei farmaci sulla riproduzione sono intrinsecamente difficili da studiare. La fecondità, infatti, è influenzata da molteplici fattori, tra i quali la salute riproduttiva della partner femminile e numerosi elementi ambientali, rendendo complesso isolare l'impatto specifico di un singolo agente farmacologico. La comprensione di questi meccanismi è fondamentale per una gestione clinica informata e per la consulenza ai pazienti in età fertile.

Meccanismi di Danno alla Fertilità Maschile Indotti da Farmaci

I farmaci che influenzano la fertilità maschile possono essere raggruppati in base ai meccanismi specifici attraverso i quali danno origine a un potenziale danno all’apparato genito-urinario. Comprendere questi meccanismi è cruciale per una valutazione accurata del rischio riproduttivo associato a una terapia farmacologica.

In base a tale principio si possono distinguere diverse categorie principali di effetti:

• Alterazione dell'Asse Ormonale Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG): Alcuni farmaci interferiscono con la complessa regolazione ormonale che governa la produzione di testosterone e spermatozoi, alterando l'equilibrio delicato tra ipotalamo, ipofisi e testicoli.
• Impatto sulla Produzione di Sperma: Altri agenti farmacologici agiscono direttamente o indirettamente sui processi di spermatogenesi, riducendo complessivamente il numero di spermatozoi riscontrabile nel seme, una condizione nota come oligospermia o, nei casi più gravi, azoospermia.
• Compromissione della Funzionalità Intrinseca degli Spermatozoi: Indipendentemente dalla quantità, alcuni farmaci possono compromettere la qualità o la funzionalità degli spermatozoi, influenzandone la motilità, la morfologia o l'integrità genetica, fattori essenziali per la fecondazione.
• Impatto Negativo sulla Funzione Sessuale: Un'ulteriore categoria include farmaci che influiscono sulla funzione sessuale maschile, compromettendo la capacità erettiva, la funzione eiaculatoria, il desiderio sessuale o la libido. Sebbene non direttamente correlati alla produzione di sperma, questi effetti possono indirettamente impedire il concepimento.

È importante notare che uno stesso farmaco può dare origine a tossicità riproduttiva attraverso più di uno tra i meccanismi precedentemente elencati, rendendo la valutazione del suo impatto sulla fertilità una questione complessa e multidisciplinare.

Terapie Ormonali Sostitutive e Fertilità

Negli ultimi 15 anni, la terapia sostitutiva con testosterone è diventata uno dei trattamenti farmacologici a più rapida crescita in tutto il mondo, con un utilizzo più che triplicato rispetto ai primi anni 2000 [3,4]. Tuttavia, nonostante i benefici clinici in termini di benessere e funzione sessuale, è fondamentale considerare il suo impatto sulla fertilità maschile.

Il testosterone viene prodotto dal testicolo sotto lo stimolo di un importante ormone rilasciato a livello cerebrale dalla ghiandola ipofisi: l’ormone luteinizzante (LH). L’ipofisi rilascia anche ormone follicolo-stimolante (FSH), capace di stimolare l’attiva produzione di spermatozoi sempre a livello testicolare. In condizioni fisiologiche, il testosterone regola negativamente la produzione di LH e FSH da parte dell’ipofisi, mantenendo così un equilibrio funzionale tra i due organi endocrini [6]. Alla luce dell’esistenza di tale circuito di regolazione, è facile intuire come la somministrazione di testosterone esogeno provochi una soppressione della produzione di LH e FSH, con una forte riduzione dei livelli intra-testicolari di testosterone e, di conseguenza, della produzione di spermatozoi [7].

Tale effetto sembra essere transiente, poiché nella maggior parte degli uomini si assiste a un recupero della produzione di sperma dopo la sospensione del farmaco [8,9]. Una recente revisione di 30 studi pubblicati ha analizzato la frequenza, l’entità e gli specifici parametri seminali modificati dalla terapia con testosterone, utilizzato anche come contraccettivo. In particolare, il recupero della concentrazione spermatica a valori superiori ai 20 milioni/ml si è verificato nel 90% degli uomini entro 12 mesi, nel 96% entro 16 mesi e nel 100% entro 24 mesi dalla sospensione. Questo suggerisce che, pur essendoci un impatto significativo sulla spermatogenesi durante il trattamento, la fertilità è generalmente ripristinabile.

Inibitori della 5-alfa Reduttasi (5ARI)

Fisiologicamente, circa il 10% del testosterone (T) prodotto dal testicolo viene convertito in diidro-testosterone (DHT), un derivato circa 5 volte più potente del T, a opera dell’enzima 5alfa-reduttasi [10]. Numerosi studi hanno valutato il potenziale effetto degli inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARI), in particolare di finasteride e dutasteride, sulla produzione di spermatozoi.

Tuttavia, i risultati emersi sono contrastanti, con generali effetti minimi su conta e funzione degli spermatozoi. A titolo di esempio, uno studio condotto su uomini normospermici ha confrontato l’uso di dutasteride (0,5 mg al giorno), finasteride (5 mg al giorno) e l’assenza di trattamento per un anno. In entrambi i gruppi di trattamento, il numero totale di spermatozoi è diminuito di circa il 30% per ritornare al valore basale dopo la cessazione del farmaco. Pur risultando statisticamente significative, non è chiaro se tali variazioni abbiano avuto un effetto clinicamente rilevante sulla fertilità maschile.

Oltre agli effetti sulla funzione spermatica, l’assunzione di 5ARI si associa a un aumentato rischio di disfunzione sessuale, incluse disfunzione erettile, diminuzione del desiderio sessuale e disfunzione eiaculatoria [14,15]. Questi effetti, sebbene non direttamente sulla produzione di spermatozoi, possono influenzare indirettamente la capacità di concepimento.

Alfa-bloccanti e Funzione Eiaculatoria

Il trattamento dei sintomi dell’ipertrofia prostatica benigna e delle affezioni del tratto urinario inferiore prevede l’utilizzo di farmaci con attività bloccante per i recettori di tipo alfa dell’adrenalina, noti come alfa-bloccanti [16]. Questi farmaci, ampiamente utilizzati per migliorare il flusso urinario, possono avere un impatto specifico sulla funzione riproduttiva maschile, principalmente attraverso la compromissione della funzione eiaculatoria.

La compromissione della fertilità da α‑bloccanti è principalmente causata dalla disfunzione eiaculatoria, che può variare dall’emissione seminale ridotta all’eiaculazione retrograda. Quest'ultima condizione, in cui il seme viene reindirizzato nella vescica anziché essere espulso all'esterno, rappresenta un ostacolo diretto al concepimento naturale, sebbene non alteri la produzione o la qualità degli spermatozoi.

Farmaci Psicotropici e Fertilità Maschile: Una Panoramica

I farmaci psicotropici sono usati in tutte le fasce d’età e sono noti per influenzare la funzione sessuale, in particolare la libido, la funzione erettile ed eiaculatoria. Questa classe di farmaci comprende una vasta gamma di molecole, dagli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della 5-idrossitriptamina (SSRI) agli inibitori della monoaminossidasi e il carbonato di litio per il trattamento dei disturbi bipolari. Gli agenti psicotropi sono noti per influenzare l’asse ipofisi-testicolo a diversi livelli, in particolare aumentando il rilascio di prolattina a livello centrale che, riducendo i livelli di LH, provoca una diminuzione del testosterone [18].

Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e Sertralina

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) rappresentano una delle classi di farmaci antidepressivi più comunemente usate. Sono considerati la prima linea per il trattamento della depressione e dei disturbi d’ansia, e il loro uso è in aumento, con un numero di persone che assumono questi farmaci cresciuto di quasi il 65% in 15 anni, dal 7,7% del 1999-2002 al 12,7% del 2011-2014. Anche se le femmine sono più propense a usare questi farmaci, i maschi hanno mostrato un aumento parallelo nel loro uso di antidepressivi. L’uso di antidepressivi aumenta con l’età, dal 3,4% tra le persone di 12-19 anni al 19,1% tra le persone di età ≥60 anni. I paesi con i più alti tassi di uso di antidepressivi includono gli USA (110 per 1000 persone), l’Islanda (106 per 1000 persone), l’Australia (89 per 1000 persone), il Canada (86 per 1000 persone) e la Danimarca (85 per 1000 persone).

Gli SSRI includono farmaci come citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina e sertralina. Questi farmaci sono noti per essere associati a significativi effetti collaterali a livello sessuale, tra cui diminuzione della libido, aumento della latenza dell’eiaculazione, alterazione degli ormoni circolanti e disfunzione erettile [4,5]. Gli studi stimano che il 25-73% delle persone trattate con un SSRI sperimenteranno qualche tipo di disfunzione sessuale, una percentuale più alta rispetto ad altri antidepressivi [4].

Anche il trattamento con SSRI si associa a un aumento della secrezione di prolattina, sebbene non tutti gli studi disponibili concordino su questo effetto. Negli uomini, l’uso continuativo di questi farmaci può provocare un’incidenza del 50-60% di disfunzione erettile e un grado variabile di eiaculazione ritardata o assente [19].

Studi in vitro e su Modelli Animali

Gli studi sull’impatto di questi farmaci sulla riproduzione maschile e sui parametri seminali non sono altrettanto solidi come quelli sulla disfunzione sessuale, ma ci sono alcuni dati disponibili che meritano attenzione. C’è un singolo studio in vitro che indaga sugli SSRI e lo sperma umano, in cui Kumar et al. hanno incubato lo sperma umano con dosi variabili di paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram e fluvoxamina. Tutti gli SSRI hanno mostrato un certo grado di attività spermicida, mentre la serotonina non ha mostrato alcun effetto negativo sul numero di spermatozoi.

Molteplici studi condotti su modelli animali hanno dimostrato gli effetti negativi degli SSRI sulla fertilità maschile. La maggior parte degli studi sugli SSRI sono sulla fluoxetina, e la maggior parte mostra un certo grado di effetto gonadotossico. Ratti maschi trattati con fluoxetina orale per 60 giorni sono stati trovati ad avere una diminuzione della spermatogenesi sull’istotipo, così come una significativa diminuzione della densità e della motilità dello sperma. Uno studio simile su ratti trattati con dosi variabili di fluoxetina orale per 5 giorni ha trovato una diminuzione dose-dipendente della conta e della motilità degli spermatozoi nei ratti esposti alla fluoxetina. Si ritiene che lo stress ossidativo potrebbe mediare e migliorare l’impatto negativo che questi farmaci sembrano avere sui parametri seminali.

Specificamente per la sertralina, uno studio ha esaminato gli effetti di questo farmaco sul sistema riproduttivo dei ratti trattati con 5, 10 o 20 mg/kg per 4 settimane. In questo studio, è stato osservato un aumento dose-dipendente dei danni al DNA (misurato con il test Comet), della degenerazione testicolare e delle forme anormali dello sperma, così come una diminuzione del numero di spermatozoi negli animali trattati.

È stato anche dimostrato che il citalopram esercita effetti tossici su sperma e testicoli, in gran parte attraverso lo stress ossidativo. Attia e Bakheet hanno visto un aumento dipendente dalla dose e dalla durata delle rotture del filamento di DNA, danni ossidativi al DNA e spermatociti primari anormali nei ratti maschi trattati con citalopram [12]. Uno studio di Ilgin et al. ha rilevato effetti simili. Questi farmaci potrebbero influenzare in modo diverso gli animali pre e postpuberali, e uno studio che ha esaminato ratti pre e postpuberali trattati con fluoxetina per 30-53 giorni ha scoperto che queste due popolazioni hanno avuto risposte diverse. Ciò potrebbe avere implicazioni per i maschi che assumono questi farmaci a partire dalla giovane età. L’uso materno di SSRI durante la gravidanza e l’allattamento potrebbe anche avere un impatto sulla qualità dello sperma nella prole maschile.

Dati Umani sulla Sertralina e Altri SSRI

I dati umani supportano costantemente un’associazione tra infertilità maschile (parametri seminali e frammentazione del DNA dello sperma) e uso di SSRI. Nel 2007, Tanrikut e Schlegel hanno descritto casi di oligospermia, motilità compromessa e morfologia anormale in due pazienti che assumevano SSRI per la depressione. Il primo paziente si è presentato al citalopram con “marcata oligospermia e 1% di motilità”. L’analisi dello sperma 1 mese dopo l’interruzione del citalopram ha mostrato un marcato miglioramento di tutti i parametri entro i limiti della norma. Per lo stesso paziente, il bupropione è stato iniziato per la depressione poco dopo, e un’analisi dello sperma durante il bupropione ha mostrato di nuovo una diminuzione della concentrazione di sperma a 21 milioni/mL con il 10% di motilità. La sua frammentazione del DNA (testata dal test strutturale della cromatina spermatica, SCSA) era del 76%. È stato svezzato dal bupropione e la sua analisi dello sperma di follow-up 1 mese dopo la sospensione del bupropione ha mostrato una normale concentrazione di spermatozoi di 41 milioni/mL con il 75% di motilità. Analogamente, Elnazer e Baldwin hanno descritto un paziente con un netto miglioramento della concentrazione spermatica, della motilità progressiva e della morfologia dopo la sospensione del citalopram [18].

In uno studio prospettico successivo, Tanrikut et al. hanno esaminato gli effetti della paroxetina sui parametri seminali e sulla frammentazione del DNA in 35 volontari maschi sani con normali parametri seminali e frammentazione del DNA (misurata con il test TUNEL). I partecipanti allo studio (età media 34 anni, range 19-58 anni) sono stati trattati con paroxetina terapeutica per 5 settimane. L’uso della paroxetina è stato associato a un aumento significativo della frammentazione del DNA, dal 14% al basale al 30% dopo il trattamento. Inoltre, il numero di uomini con un’elevata frammentazione del DNA spermatico >30% è aumentato dal 10% al basale al 50% dopo il trattamento (odds ratio 9, intervallo di confidenza 2,3-38).

Dati prospettici hanno anche sostenuto una relazione tra l’uso di SSRI e i marcatori di infertilità maschile. Campioni di sperma sono stati ottenuti da 74 uomini fertili e depressi trattati con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (gruppo 1) e da 44 volontari sani fertili che fungevano da controllo (gruppo 2). In tutti i partecipanti sono state completate due analisi dello sperma ed esami fisici. Il saggio della struttura della cromatina spermatica (SCSA) è stato utilizzato per rilevare la frammentazione del DNA dello sperma. Questo studio ha rilevato un aumento significativo della quantità di DNA a singolo filamento denaturato nel DNA cellulare totale nei pazienti trattati con SSRI rispetto ai controlli (43,2% ± 11,4% vs 21,4% ± 10,6%, test U di Mann-Whitney p = 0,01, tabella 2). Gli autori hanno concluso che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono compromettere la qualità dello sperma e danneggiare l’integrità del DNA dello sperma. Pertanto, i pazienti trattati con SSRI sono a rischio di ridotta fertilità.

Il SCSA è un test clinico utile per la sua elevata ripetibilità e la sua capacità di misurare un aspetto della fertilità diverso da quello che può essere offerto dall’analisi seminale tradizionale [3]. Utilizzando SCSA, il danno al DNA dello spermatozoo era significativamente più alto nei pazienti con SSRI rispetto ai controlli normali. Né la motilità né la morfologia degli spermatozoi erano un predittore statisticamente significativo della proporzione di cellule spermatiche con anomalie del DNA valutate da SCSA, confermando l’integrità del DNA dello sperma come parametro indipendente per la qualità dello sperma. Questo sottolinea l'importanza di valutare l'integrità del DNA spermatico oltre ai parametri seminali standard.

Un altro studio clinico randomizzato e in cieco ha indagato direttamente la sertralina. In questo studio, 60 uomini sono stati trattati per l’eiaculazione precoce primaria con sertralina o con una terapia comportamentale non farmacologica. Il gruppo sertralina è stato trattato con sertralina 25 mg/giorno per 1 settimana, seguita da 50 mg/giorno per 3 mesi. Sia la concentrazione di sperma (una riduzione di 10^5/mL) che la percentuale di morfologia normale erano significativamente diminuite nel gruppo sertralina rispetto ai controlli. Anche la frammentazione del DNA (metodo della dispersione della cromatina spermatica) era aumentata nel gruppo trattato (31% vs 16%) [20]. Questi risultati indicano un impatto negativo diretto della sertralina su parametri cruciali per la fertilità maschile.

Gli studi in vitro, sugli animali e sull’uomo hanno tutti mostrato un declino della qualità dello sperma con l’uso di SSRI, come manifestato sia da parametri seminali alterati che da un aumento dei tassi di frammentazione del DNA. La durata del recupero (<73 giorni, il tempo necessario per la spermatogenesi) ai parametri seminali di base e alla frammentazione del DNA suggerisce che questi effetti potrebbero essere dovuti a qualche tipo di processo post-testicolare, ovvero che gli SSRI agiscono alterando la maturazione o il trasporto degli spermatozoi dopo la loro produzione nei testicoli. Infatti, è possibile che anche gli SSRI possano influenzare negativamente il trasporto degli spermatozoi. I pazienti con lesione del midollo spinale hanno un trasporto spermatico compromesso e tendono anche ad avere parametri seminali anormali e integrità del DNA spermatico. Ciò potrebbe verificarsi in pazienti in terapia con SSRI, contribuendo al quadro generale di riduzione della fertilità.

Altre Classi di Antidepressivi

Mentre la maggior parte degli studi si è concentrata sugli SSRI, altre classi di antidepressivi presentano dati meno coerenti o più limitati riguardo al loro impatto sulla fertilità maschile.

Inibitori della Ricaptazione della Serotonina-Norepinefrina (SNRI)

Gli SNRI esercitano i loro effetti inibendo il riassorbimento della serotonina e della norepinefrina. Questa classe di farmaci comprende desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran e venlafaxina. La prevalenza di disfunzioni sessuali è del 58-70% nei pazienti trattati con SNRI [4], in generale leggermente inferiore a quella osservata per gli SSRI. È interessante notare che uno studio su topi trattati con la sola venlafaxina ha mostrato una migliore morfologia dello sperma (58,50% vs 43,71%), motilità non progressiva (25,50% vs 16,25%) e vitalità dello sperma (80,25% vs 64,62%) rispetto ai controlli. Si pensa che questo effetto sia il risultato delle proprietà antiossidanti della venlafaxina nel proteggere dalla perossidazione lipidica. Tuttavia, non ci sono studi per duloxetina, desvenlafaxina e levomacipran, e i dati per la venlafaxina sono scarsi.

Inibitori della Ricaptazione della Noradrenalina-Dopamina (NDRI)

Gli NDRI agiscono bloccando la ricaptazione di noradrenalina e dopamina dal terminale sinaptico, aumentando così la loro biodisponibilità. Questa classe comprende bupropione, dexmetilfenidato, difenilprolinolo, etilfenidato, metilendiossipirovalerone, metilfenidato, pipradrol, prolintane e sibutramina. Il bupropione è comunemente usato in combinazione con altri farmaci nel trattamento della depressione, così come per la cessazione del fumo. Sebbene il ruolo della dopamina nella fisiologia riproduttiva non sia stato chiaramente stabilito, ci sono dati limitati che implicano un qualche ruolo nella funzione riproduttiva maschile. Urra et al. hanno identificato per primi la presenza di trasportatori funzionali di dopamina nello sperma equino. Nel presente studio, alti livelli di dopamina erano associati a una diminuzione della motilità totale e progressiva degli spermatozoi, e questo effetto era parzialmente invertito dall’aggiunta di bupropione.

Un altro studio ha valutato gli effetti del bupropione sui parametri dello sperma e sulla contrattilità del dotto epididimale nei ratti. A dosi più basse (15 mg/kg), il bupropione ha aumentato la contrattilità del dotto epididimale, ma non ha avuto alcun effetto sui parametri seminali.

Il metilfenidato è uno psicostimolante che inibisce la ricaptazione di noradrenalina e dopamina, attualmente usato soprattutto nel trattamento del disturbo da deficit di attenzione/iperattività nei bambini e negli adolescenti. In passato è stato usato come antidepressivo, e ci sono alcuni dati contrastanti sul suo effetto sui parametri seminali. Motagnini et al. hanno studiato gli effetti della somministrazione di metilfenidato sui ratti durante l’infanzia e lo sviluppo del giovane adulto. Un diverso studio sui ratti ha rilevato che il trattamento con metilfenidato era associato a una diminuzione dello spessore dell’epitelio germinale, nonché a un aumento del numero di spermatogoni, probabilmente secondario all’aumento dei livelli di gonadotropina nel siero [28]. Infine, uno studio sui ratti di Cansu et al. ha mostrato un’associazione dose-dipendente tra l’esposizione di 90 giorni al metilfenidato e un ridotto numero di spermatidi rotondi, una diminuzione del peso testicolare e un aumento dell’apoptosi (metodo TUNEL) e dell’espressione di p53 [29]. Al contrario, Adriani et al. hanno riportato dati differenti. Questi dati sono contraddittori, e non ci sono dati umani, rendendo difficile conoscere veramente l’effetto del metilfenidato sui parametri seminali e sulla fertilità maschile.

La sibutramina, inizialmente sviluppata per l’uso nel trattamento della depressione, è un inibitore della ricaptazione delle monoamine comunemente usato per la perdita di peso oggi. Non ci sono studi sull’uomo per la sibutramina e solo un singolo studio sugli animali. Bellentani et al. hanno condotto un'indagine in tal senso. In questo studio, il numero di spermatozoi nell’epididimo (180,98 9 10^6/organo vs 276,16 9 10^6/organo) e il tempo di transito nell’epididimo (4,73 giorni vs. 7,85 giorni) erano significativamente diminuiti. Non ci sono stati cambiamenti nel numero di spermatidi nei testicoli, nella produzione giornaliera di sperma, nella motilità dello sperma o nella morfologia tra i gruppi [31].

C’è una netta mancanza di dati per molti di questi farmaci. Non ci sono studi per duloxetina, desvenlafaxina, levomacipran, dexmetilfenidato, difenilprolinolo, etilfenidato, metilendiossipirovalerone, pipradrol o prolintane. Pochi dati esistono per venlafaxina, bupropione, metilfenidato e sibutramina. Gli studi clinici prospettici che esplorano gli effetti degli SNRI e degli NDRI sulla qualità dello sperma non sono ancora stati condotti.

Antidepressivi Triciclici (TCA)

I TCA, tra cui amitriptilina, nortriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina, imipramina, protriptilina e trimipramina, sono stati uno dei primi farmaci antidepressivi disponibili. Sebbene siano meno frequentemente usati come prima linea oggi, il loro impatto sulla fertilità è stato oggetto di alcune indagini. Generalmente, gli antidepressivi triciclici e gli SSRI sono tra le classi di farmaci psicotropi più comunemente usati.

Farmaci Antipertensivi e Funzione Riproduttiva

La maggior parte dei farmaci utilizzati per il trattamento dell’ipertensione si associa allo sviluppo di disfunzione sessuale con indiretta compromissione della fertilità.

In particolare, è noto che i farmaci β-bloccanti possono causare disfunzioni sessuali a causa dei loro effetti sui vasi sanguigni mediati dal sistema adrenergico. Questi possono manifestarsi come disfunzione erettile o riduzione della libido, influenzando così la capacità di concepimento.

Anche i diuretici possono potenzialmente influenzare la funzione sessuale, in analogia ai β‑bloccanti, attraverso effetti sul sistema adrenergico vascolare. Inoltre, lo spironolattone, un farmaco diuretico risparmiatore di potassio, presenta una nota attività anti-androgenica inibendo la sintesi endogena di testosterone e compromettendo l’attività del diidro-testosterone (DHT) [26].

Lo ione calcio è fondamentale per le principali funzioni dello spermatozoo quali motilità, attivazione nell’apparato riproduttivo femminile e rottura del cappuccio acrosomiale [26]. Studi animali di laboratorio hanno dimostrato che il trattamento con nimodipina, un antipertensivo calcio-antagonista, determina una diminuzione della concentrazione di spermatozoi nel seme, della loro motilità e della penetrazione dell’ovocita [27]. Studi simili condotti con altri calcio-antagonisti, quali nifedipina, verapamil e diltiazem, hanno confermato questi risultati segnalando, inoltre, una riduzione del peso alla nascita [28]. Questi dati suggeriscono che i farmaci che modulano i canali del calcio possono avere un impatto significativo sulla funzionalità degli spermatozoi, un aspetto che necessita di ulteriori approfondimenti anche nell'uomo.

Chemioterapia Oncologica: Effetti Gonadotossici

La chemioterapia oncologica, sia per i farmaci usati individualmente sia per le associazioni di molecole, può causare infertilità temporanea o permanente. La gravità e la reversibilità di questi effetti dipendono da numerosi fattori, tra cui l’agente utilizzato, la dose somministrata, l’intervallo di somministrazione, il tipo di cancro trattato e la prescrizione di altri agenti adiuvanti usati contemporaneamente. Uno degli obiettivi della terapia multi-farmacologica è ridurre al minimo gli effetti avversi di ogni singolo agente. Il contributo relativo dei singoli farmaci alla tossicità sulle cellule precursori degli spermatozoi può essere difficile da determinare, considerate le sopracitate variabilità [30].

Inoltre, gli effetti dannosi della chemioterapia sulla produzione di spermatozoi sono stati osservati negli adulti che hanno ricevuto chemioterapia durante l’infanzia. Ad oggi, non è disponibile alcun farmaco in grado di lenire gli effetti gonadotossici della chemioterapia. L’approccio di generare nel testicolo uno stato di quiescenza bloccando farmacologicamente il rilascio delle gonadotropine ha dato risultati contrastanti [31]. Questo rende la crioconservazione del seme una strategia fondamentale per i pazienti oncologici maschi in età riproduttiva che prevedono di sottoporsi a trattamenti chemioterapici potenzialmente sterilizzanti.

Considerazioni Cliniche e Prospettive Future

Un numero crescente di pazienti si trova nelle condizioni di assumere regimi terapeutici a lungo termine fin dalla giovane età. In questo contesto, i medici dovrebbero tenere in considerazione i piani riproduttivi dei pazienti, discutendo apertamente i potenziali rischi e le strategie per preservare la fertilità. Per molte di queste terapie, i dati circa gli effetti noti sulla fertilità maschile non sono definitivi, a causa della letteratura datata, delle piccole dimensioni dei campioni studiati e dei risultati contrastanti.

In particolare, per classi di farmaci come gli SSRI, data l’ampia prevalenza del loro uso, c’è una chiara necessità di ulteriori studi su larga scala, randomizzati e controllati con placebo per caratterizzare ulteriormente il ruolo di questi farmaci nell’infertilità, e il loro effetto sui parametri seminali e altri marcatori della fertilità maschile. La differenziazione degli spermatogoni diploidi nello sperma aploide maturo comporta un continuum di eventi biochimici drammatici e alterazioni morfologiche. Uno o più di questi eventi biochimici e alterazioni morfologiche possono essere disturbati da stress fisiologico e/o esposizione ad agenti ambientali, quali vari agenti chimici e farmaci. La comprensione dettagliata di queste interazioni è essenziale per affinare le linee guida cliniche e fornire consulenze più accurate ai pazienti.

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