La Fertilità Femminile: Picco, Declino e le Sfide del Tempo

La fertilità femminile è un processo dinamico e complesso, intrinsecamente legato al funzionamento dell'apparato riproduttivo e all'interazione di numerosi ormoni. Nel corso della vita di una donna, la sua capacità di procreare attraversa fasi distinte, raggiungendo un picco in giovane età per poi diminuire progressivamente. Questo fenomeno, caratterizzato da un'iniziale elevata fertilità seguita da un calo, è spiegato da fattori fisiologici, genetici e ambientali che influenzano l'ovulazione e la riserva ovarica. Comprendere questi meccanismi è fondamentale per le donne che desiderano concepire e per affrontare le sfide che possono insorgere lungo il percorso.

Il Ciclo Mestruale e l'Ovulazione: Il Cuore della Fertilità

L’ovulazione è il rilascio di un ovulo dall’ovaio e normalmente si verifica a metà del ciclo mestruale. Un ciclo normale ha una durata di 24-38 giorni. L’apparato riproduttivo femminile è controllato dagli ormoni prodotti da aree del cervello, tra cui l’ipotalamo (una zona del cervello che coordina e controlla l’attività ormonale), dall’ipofisi e dalle ovaie. Queste interazioni ormonali che controllano l’ovulazione e le mestruazioni si susseguono in un ordine preciso. L’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) viene rilasciato dall’ipotalamo. A sua volta, l’ipofisi (anch’essa situata nel cervello) è stimolata dal GnRH, portando al rilascio dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH). Le ovaie sono stimolate da LH e FSH, gli ormoni che controllano l’ovulazione. Infine, le ovaie producono gli ormoni femminili estrogeno e progesterone, che controllano le mestruazioni.

Il ciclo mestruale comprende tre fasi ben definite: Follicolare (prima del rilascio dell’ovulo), Ovulatoria (rilascio dell’ovulo) e Luteinica (dopo il rilascio dell’ovulo). Inizia con il sanguinamento mestruale, che segna il primo giorno della fase follicolare. Quando inizia la fase follicolare, i livelli di estrogeno e progesterone sono bassi. Di conseguenza, gli strati superiori del rivestimento dell’utero ispessito (endometrio) si sfaldano e sanguinano, determinando la mestruazione. In questa fase, il livello dell’ormone follicolo-stimolante aumenta lievemente, stimolando lo sviluppo di numerosi follicoli all’interno delle ovaie. Ogni follicolo contiene un ovulo. Successivamente in questa fase, con la riduzione dei livelli dell’ormone follicolo-stimolante, solo un follicolo continua a svilupparsi. Quest’ultimo produce estrogeni. Man mano che la fase follicolare continua, l’aumento dei livelli di estrogeni causa l’ispessimento della mucosa uterina, preparandola all'eventuale impianto.

La fase ovulatoria inizia con il picco degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante. L’ormone luteinizzante stimola il rilascio dell’ovulo (ovulazione), che di solito si verifica dopo 32-36 ore dall’inizio del picco ormonale. Il livello di estrogeno raggiunge il massimo in questa fase, dopo la quale inizia l’aumento del progesterone. Durante la fase luteinica, i livelli degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante diminuiscono. Il follicolo si apre e dopo aver rilasciato l’ovulo si chiude e forma il corpo luteo, che secerne progesterone. Per gran parte di questa fase, il livello di estrogeni è alto. Progesterone ed estrogeno causano un maggiore ispessimento della mucosa uterina preparandola a una possibile fecondazione. Se l’ovulo non viene fecondato, il corpo luteo degenera e la secrezione di progesterone si ferma, i livelli di estrogeno diminuiscono, gli strati esterni dell’endometrio si sfaldano e sanguinano, con l’inizio di un nuovo ciclo mestruale.

Per determinare se è in corso un’ovulazione e stimare quando è in atto, le donne possono utilizzare diversi metodi. Ad esempio, possono misurare la temperatura corporea basale quotidianamente o mediante kit di previsione dell’ovulazione domestici. Questi kit sono in grado di individuare l’aumento dell’ormone luteinizzante nelle urine 24-36 ore prima dell’ovulazione e alcuni misurano anche i derivati dell’estrogeno per risultati più precisi. L’analisi delle urine viene eseguita per diversi giorni consecutivi durante la parte centrale del ciclo mestruale. Un abbassamento della temperatura basale suggerisce un’ovulazione imminente, mentre un aumento superiore a 0,5 °C indica che l’ovulazione è appena avvenuta, sebbene questo metodo sia considerato laborioso e non sempre affidabile. Altri indicatori casalinghi includono l'osservazione del muco cervicale, che nei giorni che precedono l’ovulazione è di solito chiaro, appiccicoso e filante, e la posizione della cervice uterina, che diventa più alta e morbida durante l'ovulazione.

Fattori che Influenzano la Fertilità e i Problemi di Ovulazione

Nelle donne, una causa comune di infertilità è un problema dell’ovulazione. I problemi di ovulazione (rilascio di un ovulo) insorgono quando una parte del complesso sistema ormonale che governa il ciclo non funziona correttamente. Se una qualsiasi di queste fasi o uno qualsiasi degli ormoni non sono normali, l’ovulazione può esserne influenzata. Anche anomalie di altre ghiandole ormonali, come le ghiandole surrenali o la tiroide, possono influire sull’ovulazione.

Le donne possono presentare infertilità se le ovaie non rilasciano un ovulo ogni mese, come si verifica di solito durante un ciclo mestruale. L’ovulazione può essere completamente assente o può essere irregolare se alcuni ormoni non vengono rilasciati dal cervello o dalle ovaie nel tipico andamento mensile.

I problemi di ovulazione possono derivare da molti disturbi. La causa più comune dei problemi di ovulazione cronici è la Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS), solitamente caratterizzata da cicli irregolari e spesso causa anche di aumento di peso, acne e/o peluria corporea eccessiva (causata da una produzione eccessiva di ormoni maschili da parte delle ovaie).

Altre cause di problemi di ovulazione includono:

• Condizioni mediche: diabete, obesità, ipertiroidismo, ipotiroidismo.
• Stile di vita: eccessiva attività fisica, eccessiva perdita di peso (come nell'anoressia), depressione, alti livelli di stress, cambiamenti nelle abitudini alimentari, uso di sostanze stupefacenti e abuso di alcol.
• Farmaci: alcuni farmaci, compresi gli estrogeni e i progestinici e alcuni antidepressivi, possono influire sull'ovulazione.
• Patologie ginecologiche: l'endometriosi, una condizione in cui tessuto simile all'endometrio cresce al di fuori dell'utero, può incidere in maniera rilevante sull'infertilità. Alterazioni congenite o tumori, come il prolattinoma, possono improvvisamente "spegnere" la funzione ovarica.
• Menopausa prematura: Raramente, la causa è la menopausa prematura, quando la quantità di ovuli nelle ovaie è bassa a un’età inferiore alla media (l’età media della menopausa è di 51 anni).

Le donne con un problema di ovulazione possono non avere mestruazioni (amenorrea) o avere mestruazioni irregolari, chiamate sanguinamento uterino anomalo. Il dolore mestruale, noto come dismenorrea, può essere primaria (senza causa ginecologica identificabile, spesso dovuta a elevata produzione di prostaglandine) o secondaria (causata da patologie come endometriosi, adenomiosi o miomatosi uterina). Qualsiasi alterazione del ciclo mestruale (irregolarità, durata anomala, volume alterato) dovrebbe essere discussa con uno specialista.

Il Declino Fisiologico della Fertilità con l'Età

La fertilità della donna cambia con l’età, in maniera più rapida dopo i 35 anni. Per le ragazze, l’inizio della loro capacità riproduttiva è definito dall’arrivo dell’ovulazione e dalla mestruazione. Dopo la menopausa, una donna non può più rimanere spontaneamente incinta. Il picco della fertilità femminile si verifica intorno ai vent'anni. Il calo fisiologico del tasso di fertilità è piuttosto brusco dopo i 35 anni: si riduce di circa il 20% fra i 25-29 e i 30-34 anni, e addirittura del 40% fra i 30-34 e i 35-39 anni.

Questo declino è un processo fisiologico che coinvolge diversi fattori, sia legati all'ovocita sia indipendenti dall'ovocita stesso (come la fibromatosi uterina o problemi di salute generale). L'ovaio è il fattore più critico: con il crescere dell’età della donna si verificano infatti una riduzione dei follicoli primordiali, una diminuzione del potenziale di sviluppo dell'ovocita e una conseguente maggiore proporzione di ovociti di scarsa qualità. Già dopo i 30 anni, gli ovociti iniziano ad invecchiare, e ciò può causare l’accumulo nel loro DNA di alterazioni genetiche più o meno importanti. Un ovocita normale ha 46 cromosomi, ma con il tempo, molti ovuli avranno cromosomi in più o in meno, aumentando il rischio di anomalie cromosomiche e di aborti spontanei in caso di concepimento.

La perdita dei follicoli primordiali è un processo incessante che inizia già nella vita fetale: alla nascita il patrimonio ovocitario è ridotto a 1-2 milioni (dai circa 6 milioni di partenza), fino ad arrivare a 300.000-400.000 follicoli all'inizio della pubertà. Durante la vita riproduttiva, solo 300-400 follicoli raggiungeranno la maturità, mentre tutti gli altri verranno perduti attraverso un processo chiamato atresia. Ad esempio, per ogni ovulo che viene ovulato ne degenerano molte decine; una donna di 30 anni prepara circa 12 follicoli, uno lo fa ovulare e 11 vengono distrutti. Questa diminuzione degli ovuli è significativa: a 35 anni si stima che ne restino circa 16.000.

L'età in cui una donna decide di avere un figlio è aumentata progressivamente. In Spagna, l’età media per la nascita del primo figlio è passata da 25,06 anni nel 1980 a 31,57 anni nel 2022. Questo ritardo nella maternità è determinato da diversi fattori sociali ed economici, tra cui la ricerca di stabilità economica, sviluppo professionale e un partner stabile. Tuttavia, ciò porta a incontrare un ostacolo molto importante: la diminuzione della fertilità che si associa all’aumento dell’età, con conseguente declino della riserva ovarica e della qualità degli ovociti, e una maggiore difficoltà a ottenere una gravidanza.

La fertilità può essere compromessa a partire dai 30 anni, con una significativa diminuzione e un aumento del tasso di aborti spontanei dai 35 anni. Dopo i 40 anni, la fertilità subisce un calo molto significativo nelle donne, a causa di una diminuzione più marcata della riserva ovarica e di un aumento delle alterazioni genetiche che potrebbero portare a una maggiore probabilità di aborti spontanei e di alterazioni genetiche nel bambino (sindrome di Down, Turner, Klinefelter, ecc.). Dopo i 43 anni le possibilità di ottenere una gravidanza con i propri ovuli si riducono a meno del 3%, mentre a 45 anni, le possibilità sono quasi dell’1%. Circa l’1% delle donne va incontro a insufficienza ovarica precoce, prima dei 40 anni.

La Riserva Ovarica: Un Parametro Chiave della Fertilità

La riserva ovarica rappresenta un parametro chiave della fertilità femminile. Con il termine “riserva ovarica” si fa riferimento al numero di follicoli presenti nelle ovaie di una donna in un determinato momento della sua vita. È un parametro centrale nella valutazione della fertilità femminile, poiché incide direttamente sulle probabilità statistiche di ottenere una gravidanza.

Si parla di riserva ovarica scarsa quando gli ovociti rimanenti dalla fase di atresia dei follicoli sono minori di quelli che una donna, di pari età, dovrebbe avere. Mentre in passato si riteneva fosse solo un problema numerico, negli ultimi anni sono comparsi vari articoli che indicano anche una scarsa qualità di questo ovocita, come lo studio di Antonio La Marca pubblicato su PubMed.

Le conseguenze di una bassa riserva ovarica sono:

• Una riduzione delle chance di gravidanza spontanea. Molte pazienti di centri di PMA che avevano una bassa riserva ovarica hanno concepito, ma le chance di pazienti della loro stessa età a riserva ovarica alta sono nettamente migliori.
• Una riduzione delle chance di gravidanza da PMA. Più ovociti vengono recuperati con una tecnica di FIVET/ICSI, più embrioni si avranno e più alte saranno le chance di gravidanza. Quindi un basso recupero purtroppo “pesa” sull’esito della PMA.
• Un’età della menopausa un po’ più precoce rispetto alla media italiana (che è di 50 anni).

Nelle sue fasi iniziali, una riserva ovarica bassa è asintomatica, non presenta alcun sintomo. Nelle fasi avanzate, invece, causa irregolarità nel ciclo. Inizialmente si manifestano cicli più frequenti (ad esempio, un ciclo che passa da 28 a 24 giorni) e poi cicli che si allungano, di 40-60 giorni.

Le cause di una ridotta riserva ovarica possono essere molteplici:

• Interventi chirurgici sull’ovaio: procedure che possono danneggiare o rimuovere tessuto ovarico.
• Endometriosi: una condizione che può alterare la funzione ovarica e la qualità degli ovociti.
• Trattamenti oncologici: radioterapia e chemioterapia sono noti per incidere sulla vitalità degli ovociti.
• Familiarità e genetica: se la madre o la nonna sono andate in menopausa presto, il rischio aumenta molto in figlie e nipoti. La vulnerabilità genetica è un potente nemico dell'ovaio.
• Fumo: il tabacco è un noto fattore di rischio per la diminuzione della riserva ovarica.
• Malattie autoimmuni: possono attaccare i tessuti ovarici, riducendone la funzione.
• Obesità: può influenzare negativamente la riserva ovarica e la qualità degli ovociti.
• Insufficienza ovarica precoce: una condizione in cui le ovaie smettono di funzionare normalmente prima dei 40 anni.

Diagnosi e Valutazione dell'Infertilità

La valutazione dei problemi di fertilità inizia con un’anamnesi mestruale, in cui il medico chiede alla donna di descrivere le sue mestruazioni, inclusa la frequenza e la durata del ciclo. In base a queste informazioni i medici possono stabilire se una donna ha l’ovulazione.

Per valutare i problemi dell’ovulazione e la riserva ovarica si utilizzano diversi metodi diagnostici:

• Kit predittivo dell’ovulazione: da usare a casa, rileva l’aumento dell’ormone luteinizzante nelle urine 24-36 ore prima dell’ovulazione. Alcuni kit misurano anche i derivati dell’estrogeno. Tuttavia, non è accurato al 100%, e alcuni picchi di LH potrebbero non essere rilevati o il test potrebbe dare un falso negativo se il picco è passato, quindi si raccomanda di eseguirlo almeno due volte al giorno.
• Misurazione quotidiana della temperatura corporea basale: in genere, il momento migliore è immediatamente dopo il risveglio, prima di alzarsi. Un abbassamento della temperatura basale suggerisce un’ovulazione imminente, mentre un aumento di temperatura superiore a 0,5 °C indica in genere che l’ovulazione è appena avvenuta. Questo metodo è laborioso e non sempre affidabile o preciso.
• Ecografia: utilizzata per valutare lo stato di sviluppo dei follicoli, la maturazione della mucosa dell’utero e la conta dei follicoli antrali (AFC), che normalmente dovrebbe essere superiore a 7-10.
• Esami del sangue o delle urine:
  • Ormone Antimulleriano (AMH): una proteina sintetizzata dalle cellule dei follicoli ovarici. Il dosaggio dell’AMH è cruciale per la diagnosi della riserva ovarica. Un valore inferiore a 1-1,5 ng/mL è generalmente considerato indicativo di una riserva ovarica bassa. Si parla di riserva ovarica normale quando i valori di AMH sono compresi tra 0,7 e 2,9 ng/ml.
  • Progesterone: la misurazione del livello di progesterone nel sangue o di uno dei suoi sottoprodotti nelle urine. Un marcato aumento dei livelli di progesterone o dei suoi derivati indica che l’ovulazione è avvenuta.
  • Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) ed Estradiolo (E2): si misurano solitamente tra il 2° e il 5° giorno del ciclo mestruale per valutare la funzione ovarica.
  • Testosterone: la misurazione dei livelli di testosterone nel sangue può essere eseguita per verificare la presenza di sindrome dell’ovaio policistico.

È molto importante conoscere la riserva ovarica e anche che questa possa essere valutata e interpretata insieme a uno specialista per essere informati correttamente sulle cause e sui possibili trattamenti, se necessario. Quando si incontrano difficoltà nel concepimento o quando si presentano fattori di rischio specifici, un accertamento specialistico è pertanto consigliato. La salute riproduttiva è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come “uno stato di completo benessere fisico, mentale e sociale, e non solo l’assenza di malattie o disturbi, in tutte le questioni relative al sistema riproduttivo, alle sue funzioni e ai suoi processi”. La salute riproduttiva implica quindi la capacità di godere di una vita sessuale soddisfacente e sicura, di riprodursi e la libertà di decidere se, quando e quanto spesso farlo.

Approcci Terapeutici per i Problemi di Fertilità

Il trattamento dei problemi di ovulazione e della bassa riserva ovarica è personalizzato in base alla causa sottostante e al profilo clinico della coppia. Il primo passo è trattare la causa, se viene identificata, come ad esempio la sindrome dell’ovaio policistico o una quantità eccessiva di prolattina.

Induzione dell'Ovulazione con Farmaci

Un farmaco, come letrozolo, clomifene, o gonadotropine umane, di solito può stimolare l’ovulazione. Il particolare farmaco viene selezionato in base al problema specifico. Se l’infertilità è dovuta a una menopausa prematura, né il clomifene né le gonadotropine umane possono stimolare l’ovulazione.

• Letrozolo: Spesso il farmaco di prima scelta per stimolare l’ovulazione, in quanto possiede meno effetti collaterali rispetto al clomifene. Gli effetti collaterali più frequenti del letrozolo sono affaticamento e vertigini. Il letrozolo è un inibitore dell’aromatasi, bloccando la produzione di estrogeni. Nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico obese, il letrozolo ha più probabilità di stimolare l’ovulazione rispetto al clomifene. Nelle altre donne, la ricerca non sembra indicare una maggiore efficacia del letrozolo rispetto al clomifene. Il trattamento con letrozolo viene iniziato alcuni giorni dopo l’inizio della mestruazione e continuato per via orale per cinque giorni. Se non si verifica l’ovulazione, a ogni ciclo si impiega una dose maggiore di clomifene (testo fornito presenta un refuso qui, dovrebbe essere letrozolo), fino a indurre l’ovulazione o a raggiungere la dose massima. Il letrozolo viene utilizzato solo dopo aver escluso la gravidanza, perché il suo uso all’inizio della gravidanza può dare origine a difetti congeniti.

• Clomifene: Un altro possibile farmaco, particolarmente efficace se la causa del problema ovulatorio è la sindrome dell’ovaio policistico. Alcuni giorni dopo l’inizio della mestruazione, la donna assume il clomifene per via orale per cinque giorni. Prima di iniziare l’assunzione del farmaco di solito la donna deve assumere ormoni per indurre il sanguinamento mestruale. In genere, l’ovulazione avviene 5-10 giorni dopo la sospensione del clomifene e la mestruazione si verifica dopo 14-16 giorni. Se la mestruazione non compare dopo il trattamento con clomifene si esegue un test di gravidanza. Se i risultati sono negativi, si ripete il ciclo di trattamento. A ogni ciclo si utilizza una dose maggiore di clomifene fino a indurre l’ovulazione o a raggiungere la dose massima. Una volta stabilita la dose che stimola l’ovulazione, la donna continua il trattamento per un massimo di altri 4 cicli. Nella maggior parte dei casi, la gravidanza si verifica dopo quattro cicli di ovulazione consecutivi. L’ovulazione avviene in circa il 75-80% delle donne trattate con clomifene, ma solo il 40-50% di quelle che hanno l’ovulazione ottengono una gravidanza. Il 5% circa delle gravidanze nelle donne trattate con clomifene comporta più di un feto (gestazione multipla), di solito bigemellare. Gli effetti collaterali del clomifene comprendono vampate di calore, gonfiore addominale, sensibilità mammaria, nausea, problemi di vista e cefalea. Meno dell’1% delle donne trattate con clomifene sviluppa una sindrome da iperstimolazione ovarica, una patologia potenzialmente letale in cui le ovaie aumentano molto di volume e una grande quantità di liquido passa dal torrente ematico all’addome. Per cercare di prevenirla, i medici prescrivono la dose efficace minima di clomifene; il farmaco viene sospeso se le ovaie si ingrossano. Come per il letrozolo, il clomifene viene utilizzato solo dopo aver escluso la gravidanza, per evitare difetti congeniti.

• Metformina: Per stimolare l’ovulazione i medici possono trattare alcune donne con metformina (un farmaco utilizzato anche per trattare i soggetti diabetici). La metformina viene spesso utilizzata nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico, specialmente quelle anche obese (con un indice di massa corporea pari o superiore a 30) e/o diabetiche o prediabetiche (livelli di zucchero nel sangue alti, ma non abbastanza da essere riconosciuti come diabete). Tuttavia, anche in queste donne il clomifene è di solito più efficace della metformina e altrettanto efficace di metformina più clomifene per stimolare l’ovulazione.

• Gonadotropine umane (FSH e LH): In assenza di ovulazione o di concepimento durante il trattamento con clomifene o letrozolo, si può tentare una terapia ormonale con gonadotropine umane, per via intramuscolare o sottocutanea. Le gonadotropine umane contengono l’ormone follicolo-stimolante e a volte l’ormone luteinizzante, che stimolano la maturazione dei follicoli ovarici, rendendo possibile l’ovulazione. Il grado di maturazione del follicolo è visibile con l’ecografia. Quando i follicoli sono maturi, per stimolare l’ovulazione si somministra mediante iniezione un ormone diverso, la gonadotropina corionica umana (hCG), prodotta durante la gravidanza e simile all’ormone luteinizzante. Oppure si può usare un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per stimolare l’ovulazione, specialmente nelle donne ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica. Gli agonisti del GnRH sono una forma sintetica di un ormone prodotto dall’organismo (GnRH). Se le gonadotropine umane sono utilizzate correttamente, oltre il 95% delle donne trattate ha l’ovulazione, ma solo il 50% circa di quelle che hanno l’ovulazione ottengono una gravidanza. Il 10-30% circa delle gravidanze nelle donne trattate con gonadotropine umane è multiplo, principalmente bigemellare. Le gonadotropine umane sono costose e possono avere gravi effetti collaterali, pertanto le donne devono essere controllate attentamente durante il trattamento. Circa il 10-20% delle donne trattate con gonadotropine umane sviluppa una sindrome da iperstimolazione ovarica da moderata a grave. Se la donna è ad alto rischio di avere una gravidanza multipla o di sviluppare una sindrome da iperstimolazione ovarica, è più sicuro non usare farmaci per stimolare l’ovulazione. Se tuttavia fosse necessario stimolare l’ovulazione, l’uso di un agonista del GnRH è più sicuro della gonadotropina corionica umana.

• Gonadorelina acetato: Se l’ipotalamo non secerne l’ormone di rilascio delle gonadotropine, può essere utile ricorrere a una versione sintetica dello stesso (gonadorelina acetato), da somministrare per via endovenosa. Questo farmaco, come l’ormone naturale, stimola l’ipofisi a produrre gli ormoni che stimolano l’ovulazione. Con questo trattamento, il rischio di iperstimolazione ovarica è basso, pertanto uno stretto monitoraggio non è necessario.

• Corifollitropina alfa: Di recente è stata messa a punto una nuova forma di FSH, la corifollitropina alfa, che può essere somministrata sottocute un’unica volta, perché è capace di stimolare in maniera continua l’ovaio per 7 giorni.

Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)

In presenza di bassa riserva ovarica, o quando i trattamenti farmacologici per l'induzione dell'ovulazione non hanno successo, l’unica “mossa” da fare è procedere prima possibile con una tecnica di PMA ad alta efficienza, cioè una FIVET, perché “non c’è tempo da perdere”. Non potendo aumentare la riserva ovarica, l’unica soluzione è rivolta a ottimizzare la risposta ovarica, ottenendo il massimo numero possibile di ovociti e mettendoli nelle migliori condizioni possibili (limitando variabili come il fattore tubarico, la motilità e il numero degli spermatozoi, ecc.).

Il percorso diagnostico e terapeutico della PMA prevede prima una serie di valutazioni. In alcuni casi, trovata la causa dell’infertilità, questa viene trattata in maniera mirata e la condizione ottimale per una gravidanza viene ripristinata, come nel caso delle infezioni, in cui entrambi i partner devono sottoporsi a una specifica terapia antibiotica. Se il problema è legato all’ovulazione, la terapia proverà a riattivare le normali funzioni dell’ovaio, portando alla maturazione un singolo ovocita. Se questo non basta, si procede con tecniche più complesse.

Dopo le adeguate valutazioni, il primo step nella PMA è stimolare le ovaie, cercando di fare maturare contemporaneamente un numero elevato di ovociti. In condizioni normali viene innescato un “sistema di freni di sicurezza” che si aziona quando un primo follicolo, definito dominante, blocca la maturazione degli altri. Nella PMA, il ciclo ovarico viene orchestrato dall’esterno con sostanze che simulano l’attività dei vari ormoni, responsabili del ritmo del ciclo ovarico. Il ciclo fisiologico viene spento completamente, e l’ovaio viene stimolato usando l’FSH e l’LH, somministrati a dosaggi maggiori rispetto a quelli usati per la sola induzione dell’ovulazione. Lo stato di sviluppo dei follicoli e la maturazione della mucosa dell’utero vengono costantemente monitorati con ecografie e dosaggi ormonali, e quando gli ovuli sono maturi si somministra l’hCG per via iniettiva per indurre la maturazione finale.

Tra le tecniche più usate ci sono la FIVET, la ICSI e la GIFT.

• FIVET (Fecondazione In Vitro Embryo Transfer): Gli ovociti e un campione del liquido seminale del partner vengono messi in piccoli pozzetti che contengono anche del liquido nutritizio. Nelle prime 24 ore avviene la fecondazione nel pozzetto.
• ICSI (Iniezione Intracitoplasmatica dello Spermatozoo): Prevede che un singolo spermatozoo venga iniettato direttamente all’interno dell’ovocita attraverso una sorta di microscopica “siringa”. L’ovocita così “fecondato” verrà fatto crescere per 48 ore in vitro e quindi trasferito nell’utero materno come nel caso della FIVET.
• GIFT (Trasporto di Gameti nelle Tube di Falloppio): In questo caso la fecondazione avviene in parte nel corpo della donna. Gli ovociti vengono raccolti attraverso un piccolo intervento in laparoscopia e non per via vaginale come nelle altre metodiche. Gli ovociti recuperati vengono però subito immessi nella tuba della donna insieme al liquido seminale del partner. In questo modo le fasi successive della fecondazione avvengono all’interno della tuba come avviene in condizioni fisiologiche.

La probabilità di successo di queste metodiche è variabile tra il 15 e il 30%. Una riserva ovarica bassa non esclude a priori la possibilità di una gravidanza, ma ne riduce le probabilità, specialmente se associata a una ridotta qualità degli ovociti. Il fattore tempo gioca un ruolo determinante nel migliorare le chances riproduttive in presenza di una diagnosi di riserva ovarica bassa.

Considerazioni Aggiuntive e Ricerca Futura

Una temibile complicazione della stimolazione ovarica controllata è la sindrome da iperstimolazione ovarica, che si può verificare sia dopo il trattamento con il clomifene che con le gonadotropine. Le ovaie rispondono troppo alla stimolazione ormonale e aumentano le loro dimensioni. In genere le donne che rispondono in maniera esagerata a questi trattamenti sono giovani, con un basso BMI, e delle ovaie che hanno la tendenza spontanea a far maturare più follicoli contemporaneamente. In questi casi si cerca di impostare la terapia in modo da aggiustare le dosi di farmaco, riducendo i tempi di trattamento e scegliendo con attenzione i farmaci da utilizzare. Tra i disturbi più frequentemente riferiti ci sono alcuni dei sintomi tipici della menopausa: vampate di calore, cefalea, alopecia e qualche volta disturbi visivi. Inoltre, stimolando l’attività ovarica, è possibile che più ovuli vadano incontro contemporaneamente alla maturazione e questo potrebbe facilitare gravidanze gemellari.

Una preoccupazione comune per le donne che si sottopongono a trattamenti di stimolazione ovarica è l'aumento del rischio di sviluppare un tumore. Lo studio di Alexandra W van den Belt-Dusebout pubblicato su JAMA nel 2016 ha analizzato il rischio a lungo termine di cancro al seno dopo la stimolazione ovarica per la fecondazione in vitro. Sebbene non si debba influire negativamente sullo stato di salute generale della donna, in alcuni casi, come nel tumore della mammella, l’aumento ormonale legato al trattamento potrebbe causare un peggioramento della malattia.

Per le giovani donne che devono sottoporsi a trattamenti oncologici, sia con chemio- che con radioterapia, è noto che questi spesso incidono sulla vitalità degli ovociti, riducendo quindi le possibilità di una gravidanza futura. In questi casi, la preservazione della fertilità diventa un’opzione cruciale.

L’ovodonazione può rappresentare un’altra opportunità, se la coppia è aperta a questa possibilità, specialmente in casi di insufficienza ovarica precoce o riserva ovarica quasi esaurita.

In un campo in continua evoluzione, la ricerca offre nuove speranze. I ricercatori dell’Università di Harvard hanno dimostrato, nell’animale da esperimento, che cellule germinali staminali prodotte nel midollo osseo possono arrivare fino all’ovaio, attraverso il circolo sanguigno, rivitalizzandolo. Aumentano infatti la vascolarizzazione ovarica e la proliferazione delle cellule stromali, e riducono la degenerazione cellulare, riuscendo poi a maturare in follicoli contenenti ovociti. Questi studi preclinici aprono nuove prospettive per il futuro della medicina riproduttiva.

Ogni donna e ogni coppia presenta un profilo clinico unico, ed è proprio questa individualità che rende fondamentale l’adozione di un approccio personalizzato.

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