La chemioterapia rappresenta una delle armi più efficaci nella lotta contro il cancro. I progressi nei trattamenti antiblastici hanno migliorato enormemente i tassi di sopravvivenza anche in pazienti giovani. Negli ultimi decenni è stato raggiunto un significativo miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con linfoma aggressivo, ottenendo delle sopravvivenze a 5 anni dell’86% per i linfomi di Hodgkin (HL) e del 70% per i linfomi non Hodgkin (NHL). Tuttavia, può avere effetti collaterali importanti su diversi organi e funzioni del corpo. Tra questi, uno dei più delicati riguarda la fertilità maschile e femminile.
Aumentando sempre di più la popolazione dei pazienti che guariscono dopo un trattamento di chemioterapia, la comunità scientifica pone particolare attenzione alle tossicità a lungo termine e alla preservazione della fertilità maschile e femminile. Pertanto, discutere i rischi di infertilità correlati al trattamento e le opzioni di conservazione della fertilità con i pazienti è oggi mandatorio.
Meccanismi d'Azione dei Chemioterapici e Impatto sulla Fertilità
I farmaci chemioterapici agiscono distruggendo le cellule che si dividono rapidamente, una caratteristica tipica delle cellule tumorali. Sfortunatamente, anche le cellule riproduttive, come gli spermatogoni e i follicoli ovarici, si dividono rapidamente e sono, per questo motivo, particolarmente vulnerabili all'azione di questi farmaci.
Il risultato può essere una riduzione temporanea o permanente della spermatogenesi, cioè della produzione di spermatozoi, e un danno ovarico. Il danno ovarico è dovuto al fatto che i follicoli ovarici sono estremamente sensibili agli agenti chemio/radioterapici che agiscono danneggiando il DNA e riducendo il numero di follicoli primordiali. Alcuni chemioterapici, in particolare gli alchilanti (come la ciclofosfamide o il cisplatino), sono noti per la loro elevata tossicità gonadica. Oltre alla diminuzione del numero di spermatozoi, può verificarsi un’alterazione della loro motilità e morfologia, con conseguente riduzione della fertilità.
Chemioterapia in maniera semplice
Diversi fattori sono implicati nella comparsa di infertilità dopo il trattamento chemioterapico, quali il tipo di chemioterapia, il dosaggio dei farmaci e l’età al momento del trattamento. Quest'ultima, per le donne, è correlata al fisiologico decadimento della riserva ovarica. Gli schemi chemioterapici con rischio elevato di infertilità sono rappresentati da combinazioni di farmaci contenenti alchilanti, procedure di trapianto di cellule staminali e trattamento di radioterapia con campi contenenti gli organi riproduttivi. In particolare, dopo aver ricevuto regimi contenenti agenti alchilanti, meno del 30% dei maschi ha un recupero della spermatogenesi e il 45% delle femmine di età ≥ 30 anni ha cicli mestruali regolari. Predire l’effetto tossico del singolo trattamento sulla singola paziente è però impossibile, dato che esiste un’ampia variabilità individuale. Anche l’età, la durata del trattamento e lo stato di salute generale influiscono sulla probabilità di recupero della fertilità dopo la chemioterapia.
Oncofertilità: Un Campo Interdisciplinare
Nasce nel 2006 il termine di Oncofertilità, un campo interdisciplinare tra l’Oncologia e la Medicina Riproduttiva che valuta le diverse strategie per garantire la conservazione della fertilità nei giovani pazienti che devono essere sottoposti ad un trattamento chemio/radioterapico.
In Italia circa il 3% dei tumori è diagnosticato in persone di età inferiore ai 40 anni e quindi in età potenzialmente fertile; si tratta di quasi 8.000 nuovi casi all’anno. I progressi nei trattamenti antiblastici hanno migliorato enormemente i tassi di sopravvivenza anche in questi giovani pazienti, ma studi di popolazione hanno dimostrato una riduzione del 30-50% della possibilità di ottenere una gravidanza nei soggetti sopravvissuti.
Strategie di Preservazione della Fertilità Maschile
La preservazione della fertilità nel paziente oncologico maschile è un aspetto cruciale. Nell’uomo la criopreservazione dello sperma prima del trattamento chemioterapico rappresenta l’unica procedura efficace per la preservazione della fertilità. I pazienti maschi che devono sottoporsi a trattamenti oncologici vengono inviati ai Centri di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) dove possono crioconservare il loro liquido seminale. La raccolta di spermatozoi è semplice, può essere ripetuta anche più volte qualora la quantità non fosse adeguata e non comporta ritardo nell’inizio della terapia oncologica.
Gli uomini devono essere informati di un rischio potenzialmente più elevato di danno genetico negli spermatozoi raccolti dopo l’inizio della terapia, poiché la qualità del campione e l’integrità del DNA spermatico possono essere compromesse anche dopo un singolo trattamento chemioterapico. La procedura di raccolta dello sperma è molto semplice e può essere rapidamente organizzata prima di iniziare la chemioterapia, tranne che in condizioni di estrema urgenza. I pazienti potranno effettuare uno spermiogramma circa 12 mesi dopo la fine della terapia per valutare il ripristino della funzione gonadica. In caso di futura infertilità il liquido seminale potrà essere poi scongelato e utilizzato con la tecnica ICSI (Iniezione Intracitoplasmatica di Spermatozoi). I dati della letteratura dimostrano che l’utilizzo dello sperma criopreservato ha portato a un tasso di gravidanza che varia dal 30 al 60%.
Strategie di Preservazione della Fertilità Femminile
La preservazione della fertilità nella donna è più complessa e offre diverse procedure. Una volta valutato il rischio di infertilità associato ad un determinato trattamento, l’oncologo invierà la paziente presso il centro di PMA di riferimento per un counselling riproduttivo e valutare la strategia più appropriata alla preservazione della fertilità. Esistono diverse procedure da poter effettuare, quali la conservazione del tessuto ovarico e la conservazione degli ovociti non fecondati. Le donne devono essere valutate da uno specialista ginecologo che, prima di iniziare il trattamento, effettua un bilancio della fertilità mediante il dosaggio dell’AMH (ormone antimulleriano) e la conta dei follicoli antrali.
Crioconservazione Ovocitaria
La criopreservazione di ovociti non fecondati è un’opzione utile per la preservazione della fertilità. È la tecnica largamente più utilizzata ed è applicabile nei casi in cui vi siano a disposizione almeno 2-3 settimane prima dell’avvio della terapia antiblastica. Questa tecnica prevede una stimolazione ormonale di circa 10-15 giorni per poter garantire la raccolta del maggior numero possibile di ovociti.La stimolazione ovarica si tratta di somministrare una terapia ormonale per circa 10-15 giorni con lo scopo di ottenere la maturazione di un adeguato numero di ovociti; tale stimolazione deve essere monitorata con ecografie e prelievi ematici per il dosaggio dell’estradiolo. Normalmente per iniziare la terapia occorre attendere l’arrivo del ciclo mestruale, ma nel caso in cui il tempo a disposizione sia veramente limitato sono stati messi a punto recentemente alcuni “protocolli di emergenza” che prevedono l’inizio del trattamento endocrino in qualsiasi momento del ciclo mestruale.Per le pazienti affette da tumori ormono-sensibili - la cui situazione potrebbe essere aggravata dalla terapia ormonale - sono disponibili inoltre particolari tipi di protocolli (che prevedono l’impiego di tamoxifene o letrozolo) in grado di limitare questo rischio.Una volta prelevati, gli ovociti sono valutati e quelli maturi vengono vitrificati, cioè congelati in azoto liquido ad una temperatura di - 196°C.
In alcune particolari condizioni ematologiche (es. linfomi mediastinici o linfomi con altre grosse masse linfonodali a rapida crescita) potrebbe non essere possibile attendere questo periodo di tempo e diventa pertanto preferibile utilizzare il prelievo del tessuto ovarico.
Crioconservazione del Tessuto Ovarico
Questa tecnica consiste nell’esecuzione di un’ampia biopsia ovarica bilaterale tramite intervento chirurgico (solitamente una laparoscopia) e della successiva crioconservazione di sottili striscioline di tessuto ovarico. Il prelievo del tessuto ovarico è una procedura che viene eseguita in laparoscopia e non ha necessità di stimolazione ormonale ovarica. Tale tecnica è l’unica possibile nelle bambine prepubere e rappresenta un’ottima possibilità di ripristino della funzione ovarica dopo trattamento chemioterapico. In caso di menopausa precoce indotta dai trattamenti la paziente dovrà sottoporsi poi ad un secondo intervento per il reimpianto delle striscioline di corticale ovarica. È una tecnica considerata ancora sperimentale: basti pensare che in tutto il mondo è nato solo un centinaio di bambini dopo il reimpianto.
Trasposizione Ovarica
Viene offerta alle pazienti che devono sottoporsi a radioterapia pelvica per tumori come quelli del retto o della cervice uterina, ad esempio, e consiste nel riposizionamento chirurgico delle ovaie lontano dal campo di irradiazione.
Farmaci GnRH Analoghi
Contemporaneamente all’avvio della chemioterapia può essere consigliato somministrare farmaci chiamati analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) allo scopo d’inibire l’attività ovarica e di ridurre la tossicità della chemioterapia. I farmaci antiproliferativi colpiscono infatti maggiormente i tessuti con rapido turnover cellulare, e quindi metterli “a riposo” significa in pratica proteggerli. Ma si tratta di un metodo efficace? Gli studi a proposito sono molti e gli esiti sono però controversi. Le ultime grandi metanalisi hanno tuttavia messo in evidenza una riduzione molto significativa del rischio di fallimento ovarico precoce nelle pazienti protette con analoghi: l’insorgenza di menopausa anticipata è stata quasi 3 volte inferiore nelle donne protette con gli analoghi (9,66%) rispetto a quelle sottoposte a chemioterapia senza analoghi (26,7%). In Italia, comunque, l’uso degli analoghi è stato approvato a partire dal 2016 ed è diventato pratica comune.
Questa strategia ha mostrato delle evidenze contrastanti e non può essere considerata un’alternativa alle tecniche di criopreservazione consolidate.
Scelte delle Donne e Implicazioni Oncologiche
Molte donne con tumore al seno in stadio precoce devono affrontare un percorso chemioterapico. Poiché le terapie per curare la malattia (anzitutto la chemioterapia) possono danneggiare la funzione ovarica, le donne oltre a dover affrontare e gestire sul piano psicologico la notizia di avere un tumore devono anche fare i conti con il timore di non poter poi avere figli. Prima di iniziare i cicli di chemioterapia si può infatti stimolare la funzione ovarica con farmaci mirati e successivamente aspirare i follicoli ovarici preservandoli in una banca del freddo (criopreservazione degli ovociti) e potendoli quindi riutilizzare una volta curato il tumore.
Chemioterapia in maniera semplice
Ma quali scelte fanno le giovani donne poste di fronte alla possibilità di optare per la preservazione della fertilità prima di iniziare una chemioterapia? Uno studio italiano ha valutato le scelte di 100 donne in questa condizione. Una donna su due (54%) ha deciso di ricorrere alla preservazione della fertilità, di queste il 35% ha scelto la criopreservazione degli ovociti, il 55% il prelievo di tessuto ovarico, il 10% entrambe le procedure.
La chemioterapia, percorso a cui molte donne con tumore al seno devono sottoporsi, ha diversi effetti collaterali, tra cui il rischio di infertilità con conseguente impossibilità di avere figli una volta terminate le cure. È possibile provare ad aggirare il problema, ma ci sono numerosi dubbi sulla sicurezza degli approcci a livello oncologico, soprattutto perché è necessario stimolare le ovaie con ormoni prima dell’inizio dei trattamenti chemioterapici.
Un nuovo studio fa il punto su come fattori ambientali e genetici influenzano la salute. Una importante metanalisi, condotta dai dottori Luca Arecco ed Eva Blondeaux, e coordinata dal Prof. (il nome del professore non è indicato nel testo fornito, quindi non può essere inserito). La maggiore consapevolezza dei tumori eredo-familiari sta portando alla definizione di percorsi diagnostico terapeutici specifici molto articolati.
Preservazione della Fertilità in Situazioni Non Oncologiche
La preservazione della fertilità può rendersi necessaria anche in alcune condizioni non oncologiche. Basti pensare che nella donna vi sono patologie genetiche che comportano un importante rischio di riduzione della fertilità, quali la “sindrome dell’X fragile”, alcune patologie ovariche che danneggiano il patrimonio follicolare (ad esempio l’endometriosi) o che richiedono interventi demolitivi a livello della struttura ovarica. In questi casi, un percorso privilegiato che permetta di eseguire il colloquio e l’eventuale procedura il prima possibile è fondamentale.
Impatto Psicologico e Supporto
I malati ripongano fiducia nella tecnologia radioterapica, ma sentono il carico psicologico del percorso. Gli interventi di tipo psicologico possono contribuire a migliorare le strategie preventive e terapeutiche. Più del 60% delle persone con mutazioni BRCA1 o BRCA2 presenta sintomi di ansia o depressione. Tra le numerose virtù dell’esercizio aerobico rientrano anche gli effetti benefici sull’umore nelle persone affette da cancro. Oltre il 90% delle pazienti riscontra problemi nella sfera sessuale, ma 2 su 3 non ne parlano. Questi aspetti evidenziano l'importanza di un supporto psicologico integrato nel percorso di cura e preservazione della fertilità.
Prospettive Future e Sostenibilità del Sistema Sanitario
Il crescente ricorso alle cure fuori regione coinvolge centinaia di migliaia di cittadini italiani. La Conferenza Stato-Regioni ha aggiornato i Livelli essenziali di assistenza. Il dibattito sulla sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale è tornato al centro dell’attenzione pubblica. L’Italia è all’avanguardia, ma sono ancora troppo pochi i professionisti presenti nelle strutture ospedaliere e sanitarie. Il nostro sistema sanitario nazionale (SSN) è ispirato all’art. (numero dell'articolo non indicato nel testo fornito). Tanti i centri che offrono le terapie immuno-oncologiche, ma solo pochi sono strutturati per gestire possibili tossicità. L'ambulatorio per le sindromi tumorali ereditarie è attivo da 25 anni. Si amplia lo spettro delle mutazioni genetiche germinali che determinano conseguenze invalidanti che vengono valutate.
Il trattamento immunoterapico prima dell’intervento chirurgico potrebbe portare a un cambiamento importante negli attuali standard di cura. Con la immuno-chemioradioterapia l’82% delle pazienti con cancro del collo d’utero è vivo a tre anni. Il trattamento adiuvante con un vaccino antitumorale sembrerebbe ritardare la recidiva in pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale. Approvato dalla Commissione europea un trattamento innovativo basato sulla tecnologia Crispr-Cas9 per beta-talassemia e anemia falciforme. Intervenendo sulle cattive abitudini è possibile ridurre l’impatto delle neoplasie. Dieta e attività fisica possono incidere in modo decisivo quando il DNA non è favorevole. Il suo consumo regolare ridurrebbe il rischio di mortalità per le neoplasie. Presentati all’ASCO nuovi dati sul trastuzumab deruxtecan. Questi sviluppi sottolineano l'evoluzione costante dei trattamenti e la necessità di un sistema sanitario che sappia integrare le nuove scoperte.
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