La Differenza tra Embrioni e Blastocisti nella Procreazione Assistita: Un Percorso Dettagliato dallo Sviluppo alla Selezione Embrionale

Nel campo della Medicina della Riproduzione e della Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), i termini "embrione" e "blastocisti" sono tra i più frequentemente utilizzati. Comprendere la distinzione tra queste fasi di sviluppo e il loro significato nei trattamenti di fecondazione assistita è cruciale per chiunque si avvicini a questo percorso. La coltura degli embrioni allo stadio di blastocisti è una tecnica terapeutica fondamentale, finalizzata a migliorare le possibilità di gravidanza, ma il viaggio dello sviluppo embrionale è complesso e articolato, richiedendo tecnologie avanzate e un'attenta valutazione.

Cosa Sono Embrioni e Blastocisti: Definizioni Fondamentali

Per inquadrare correttamente il processo, è essenziale definire cosa intendiamo per "embrione" e "blastocisti". Possiamo definire l'embrione come la fase iniziale dello sviluppo di un organismo multicellulare che segue il momento del concepimento. Nella specie umana, l'embrione inizia a formarsi dopo la fecondazione dell'ovocita da parte dello spermatozoo. Questa fase iniziale è caratterizzata da continue divisioni cellulari.

Diversamente dallo zigote, che è un embrione composto da una singola cellula immediatamente dopo la fecondazione, le successive divisioni portano alla formazione di strutture con un numero crescente di cellule. Per esempio, l'embrione alla seconda giornata dalla fecondazione può aver raggiunto lo stadio di due cellule, chiamate blastomeri, mentre successive divisioni portano l'embrione allo stadio di sei/otto blastomeri nella terza giornata. Un altro stadio è la morula, che si caratterizza per una quantità di cellule variabile tra sedici e sessantaquattro.

La blastocisti, invece, è la fase di sviluppo embrionale che ha origine cinque o sei giorni dopo la fecondazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo. Come è facile intuire, lo stadio di blastocisti è molto importante per la successiva fase di impianto nell’utero materno. La blastocisti ha peculiarità strutturali del tutto diverse dall'embrione dei giorni precedenti e si compone di due aree principali che ne indicano la qualità e la possibilità di impianto e gravidanza.

L'embrione inizia a trasformarsi in blastocisti attraverso un processo noto come differenziazione cellulare. Durante questa fase, alcune cellule dell’embrione si specializzano e danno vita a strutture specifiche. Una blastocisti si distingue per la sua organizzazione in due componenti cellulari principali: la massa cellulare interna (MCI) e il trofoblasto. La MCI darà origine agli strati embrionali che formeranno gli organi del bambino, mentre il trofoblasto (o trofoectoderma) è uno strato di cellule che avvolgerà l’embrione e darà origine alla placenta e alle membrane amniotiche. Tra la massa cellulare interna e il trofoblasto si sviluppa una cavità piena di fluido chiamata blastocele, che funge da "camera di espansione" per le cellule del blastocisto. Il processo di differenziazione cellulare è cruciale per lo sviluppo dell’embrione, poiché determina quali cellule formeranno gli organi e i tessuti specifici.

Il Viaggio Evolutivo dell'Embrione: Dallo Zigote alla Blastocisti in Laboratorio

Nei trattamenti di fecondazione in vitro (FIV), sia che si tratti di FIV convenzionale che di ICSI, gli embrioni vengono coltivati in laboratorio per alcuni giorni. Durante un ciclo di FIV, l’ovocita viene inseminato in laboratorio e l’embrione risultante viene conservato e monitorato per un periodo variabile dai due ai sette giorni, durante i quali si sviluppa in un organismo complesso pronto all’impianto nell’utero. Questo percorso dallo zigote alla blastocisti è un viaggio complesso e dinamico.

• Embrione il primo giorno: ZigoteIl giorno dopo la fecondazione (giorno 0) deve essere confermato se gli ovuli hanno fecondato, con la comparsa del primo stadio embrionale: lo zigote. Si tratta di una singola cellula che non ha ancora iniziato a dividersi e nella quale si deve osservare la presenza di due pronuclei (NP), uno dall’ovulo e uno dallo sperma, e due globuli polari (PC), che indicano che dopo la fecondazione la meiosi dell’uovo è stata completata. L'aspetto del citoplasma dello zigote deve essere uniforme e chiaro. Per evitare interpretazioni errate, è importante effettuare questa valutazione tra 16 e 18 ore dopo l'inseminazione in vitro o la microiniezione. L’esistenza dei due NP conferma che c’è stata una fecondazione. Se si osservano 1 o 3 pronuclei, l’embrione deve essere scartato, poiché ciò indica che la dotazione genetica dell’embrione non è adeguata.

• Embrione il giorno 2: Quattro celluleDue giorni dopo l'inizio dello sviluppo, l’embrione ha già avuto due divisioni e sarà composto da 4 cellule, chiamate blastomeri. L’osservazione di un numero di cellule inferiore o superiore a 4 è indicativa di uno sviluppo ritardato o accelerato. L’osservazione degli embrioni in questa fase dello sviluppo dovrebbe essere fatta tra le 44 e le 45 ore dopo l’inseminazione. Le 4 cellule dovrebbero essere approssimativamente di dimensioni uguali e ogni cellula deve avere un solo nucleo.

• Embrione il giorno 3: Otto cellulePer analizzare la qualità embrionale il terzo giorno, gli embrioni vengono valutati tra le 68 e le 69 ore dopo la fecondazione. A questo punto vengono analizzati gli stessi parametri considerati nel secondo giorno di sviluppo, così come il ritmo di divisione. Gli embrioni della migliore qualità saranno quelli con 7-8 cellule da embrioni a 4 cellule il giorno 2. Gli embrioni possono essere trasferiti in questo momento dello sviluppo o conservati in incubatrice fino al 5° o 6° giorno per il trasferimento in fase di blastocisti.

• Embrione il giorno 4: MorulaDal quarto giorno di sviluppo si verifica il fenomeno della compattazione per formare una morula. È un processo attraverso il quale le cellule dell’embrione formano legami stretti tra loro e l’embrione assume l’aspetto di una mora. Anche se alcuni embrioni possono mostrare segni di compattazione all’inizio del terzo giorno, la morula è di solito osservata tra le 90 e le 94 ore dopo l'inseminazione (quarto giorno di sviluppo). Questo momento fornisce poche informazioni sullo stato dell’embrione, dato che da quando tutte le sue cellule sono state compattate non è possibile contarle o osservare altre caratteristiche distintive.

• Embrione il giorno 5 o 6: BlastocistiTra 114 e 118 ore (5° giorno) o 136-140 ore (6° giorno) post-inseminazione ci troviamo di fronte a una blastocisti, l’ultimo stadio dello sviluppo embrionale che può avvenire in laboratorio. Giorni 5-6: Formazione della blastocisti: al centro dell’embrione si forma una cavità ripiena di liquido, il blastocele, che spinge le cellule verso l’esterno, a ridosso della zona pellucida. La formazione della blastocisti è essenziale per l’impianto dell’embrione nell’utero, quindi la sua formazione in coltura è considerata di buona prognosi. Queste blastocisti hanno due strutture chiave nella loro morfologia: la massa della cellula interna (MCI) che darà origine agli strati embrionali che formeranno il bambino, e il trofoectoderma (TE) o massa della cellula esterna che darà origine alla placenta.

L'Evoluzione delle Tecniche di Coltura Embrionale in PMA

Le tecniche di coltura degli embrioni allo stadio di blastocisti si sono affinate nel tempo, grazie a progressi significativi in tecnologia, elettronica e scienze dell’informazione, che hanno trasformato nei decenni i laboratori di PMA.

In principio, i laboratori possedevano soltanto le attrezzature basilari, come incubatori, microscopi, centrifughe, bilance analitiche e poco altro. Ai giorni d’oggi, gli stessi laboratori si sono trasformati. Incubatori e microscopi sono diventati strumenti evoluti che consentono di osservare e registrare in modalità time-lapse la fecondazione e lo sviluppo dell’embrione. La valutazione degli embrioni utilizzando un sistema time-lapse permette di ottenere immagini ogni pochi minuti per valutare il loro completo sviluppo senza rimuoverli dall’incubatrice. Questo evita le variazioni di temperatura e gas che si producono quando gli embrioni vengono prelevati dall’incubatrice, riducendo lo stress e migliorando la vitalità degli embrioni. L'uso di sistemi time-lapse permette all'embriologo di osservare l'intero sviluppo embrionale, non solo i momenti specifici in cui l'osservazione verrebbe effettuata al microscopio.

Progressi enormi sono stati ottenuti anche nella formulazione dei terreni di coltura embrionale. I primi terreni erano miscele colturali aspecifiche, le formulazioni erano spesso preparate nel laboratorio IVF, secondo criteri di qualità e riproducibilità non sempre ottimali. Oggi esistono due approcci principali: il metodo sequenziale, che prevede la coltura degli embrioni in una serie di terreni usati in sequenza, a partire dalla fecondazione e per i successivi 5-6 giorni fino al trasferimento in utero; e l'uso singolo, in cui gli embrioni vengono coltivati in un singolo terreno. Lo sviluppo di nuovi terreni di coltivo e migliori condizioni di questo ci consentono di ottenere percentuali di formazione di blastocisti superiori al 60%.

Anche la tecnologia delle apparecchiature richieste per la coltura embrionale è progredita significativamente. I vecchi incubatori erano ingombranti contenitori nei quali il mantenimento e il monitoraggio delle condizioni di coltura ritenute necessarie per l’embrione (37°C e 20% CO2) era operazione ardua. Attualmente, invece, gli incubatori sono alquanto compatti e dotati di accessori in grado di misurare in maniera continua e precisa temperatura e parametri micro-atmosferici, senza perturbare l’embrione durante la coltura. In particolare, studi sistematici hanno appurato che, soprattutto per la coltura allo stadio di blastocisti, una tensione parziale di CO2 al 5%, più vicina alle condizioni di relativa ipossia in vivo presenti nella tuba e nell’utero, sia nettamente da preferire a quella (20%) utilizzata in precedenza per decenni. Questa singola e semplice modifica assicura un incontestabile beneficio in termini di tassi di successo PMA, misurato come gravidanze evolutive per prelievo ovocitario.

Questi progressi hanno portato a un miglioramento notevole nei tassi di successo. Per esempio, già agli inizi degli anni novanta del Novecento era possibile coltivare gli embrioni allo stadio di blastocisti con percentuali di sviluppo del 40% (percentuale esprimente il rapporto tra blastocisti ottenute rispetto al numero di ovociti fecondati). Tuttavia, in quei casi soltanto il 6-7% delle blastocisti ottenute e trasferite in utero erano in grado di impiantarsi. Oggi, con le tecniche e le condizioni di coltura ottimizzate, le percentuali di impianto sono significativamente più alte, confermando l'importanza di un'accurata selezione embrionale e l'ottimizzazione delle tecniche.

La Valutazione della Qualità Embrionale e dei Blastocisti

La valutazione della qualità degli embrioni è un processo critico nei processi di FIV-ICSI, in cui la fecondazione degli ovociti viene effettuata in laboratorio. È comune che si ottenga più di un embrione, quindi la sua classificazione aiuta a scegliere quali embrioni tra tutti quelli in coltura hanno più probabilità di impiantarsi e di dare origine ad una gravidanza. Pertanto, per il trasferimento si terrà conto della classificazione degli embrioni, poiché gli embrioni di qualità più elevata saranno quelli introdotti nell’utero della madre.

La valutazione della qualità degli embrioni richiede che si tenga conto delle diverse caratteristiche della loro morfologia, cioè della loro forma o aspetto, e dell’evoluzione nei giorni in cui rimangono in coltura. Ciò può essere fatto rimuovendo gli embrioni dall'incubatrice ogni giorno per alcuni minuti per valutarli al microscopio, oppure utilizzando un sistema time-lapse, che permette di ottenere immagini ogni pochi minuti per valutare il loro completo sviluppo senza rimuoverli dall’incubatrice, come già menzionato.

Gli embriologi prestano attenzione a diversi aspetti della morfologia embrionale per classificare gli embrioni.

• Criteri per embrioni nei primi giorni (Giorno 2 e 3):

  • Numero e simmetria dei blastomeri: Le cellule dovrebbero essere approssimativamente di dimensioni uguali. L'osservazione di un numero di cellule inferiore o superiore a 4 al Giorno 2 o 7-8 al Giorno 3 è indicativa di uno sviluppo ritardato o accelerato.
  • Numero di nuclei: Ogni cellula deve avere un solo nucleo. Se ne hanno due, sarebbero binucleati, e se ne hanno più di due, sarebbero multinucleati. Se hanno più di un nucleo sono considerati anomali e associati ad errori di divisione cellulare.
  • Tasso di frammentazione: I frammenti sono piccole tracce di citoplasma da una divisione anomala dei blastomeri. La quantità, la distribuzione e il volume dei frammenti sono importanti, in quanto possono compromettere lo sviluppo dell’embrione.
  • Presenza di vacuoli: I vacuoli sono come "sacchettini" pieni di liquido. Se sono grandi o numerosi, possono avere un’influenza negativa sulla qualità degli embrioni.
  • Forma e spessore della zona pellucida: Devono essere rotondi e non troppo spessi o troppo sottili. Le alterazioni nella zona pellucida sono associate a bassi tassi di impianto, poiché sarà difficile per l’embrione staccarsi per impiantarsi.

• Criteri per la Morula (Giorno 4):

  • Numero di cellule: L'embrione deve avere più di 8 cellule, anche se normalmente non è possibile contarle a causa della compattazione.
  • Grado di compattazione: La compattazione deve essere completa, cioè deve interessare tutte le cellule dell’embrione. Se è parziale significa che alcune cellule sono state escluse ed è un segno di cattiva prognosi.
  • Frammenti e vacuoli: Se si osserva una di queste due strutture, l’embrione o parte di esso può essere degenerante.

• Criteri per la Blastocisti (Giorno 5 o 6):La valutazione della qualità delle blastocisti si basa su parametri simili a quelli proposti da Gardner nel 1998 e Schoolcraft nel 1999. Questi embrioni hanno due strutture chiave nella loro morfologia: la massa della cellula interna (MCI), che darà origine agli strati embrionali che formeranno il bambino, e il trofoectoderma (TE) o massa della cellula esterna, che darà origine alla placenta. Entrambe le strutture si distinguono per l’aspetto del blastocele, la cavità centrale riempita di fluido.

I parametri per valutare la qualità delle blastocisti includono:

1. Grado di espansione del blastocisto: Varia dal grado più basso al grado più alto (da 1 a 5/6).

   • Grado 1 (BP): blastocisti precoce in cui si comincia a vedere il blastocele.
   • Grado 2 (BC): blastocisti cavitate in cui le diverse parti della blastocisti sono perfettamente visualizzate.
   • Grado 3 (BE): blastocisti espansa. La blastocisti è aumentata di dimensioni e la zona pellucida è sottile.
   • Grado 4: la blastocisti inizia a schiudersi (hatching), cioè la blastocisti comincia ad emergere dalla zona pellucida.
   • Grado 5: blastocisti completamente in hatching. La blastocisti è già uscita dalla zona pellucida.
   • Grado 6: blastocisti completamente fuoriuscita, pronta per l’impianto.

2. Qualità della Massa Cellulare Interna (MCI): Si valuta dimensione, forma, compattazione e coesione. La valutazione viene effettuata assegnando 4 lettere.

   • Categoria A: numerose cellule che formano una struttura compatta e ben formata. Alto potenziale di sviluppo.
   • Categoria B: numerose cellule non compattate o di qualità media.
   • Categoria C: poche cellule, disorganizzate. Scarse possibilità di sviluppo.
   • Categoria D: cellule con segni di degenerazione.

3. Qualità del Trofoblasto (TE) o Trofoectoderma: Si valuta la struttura e il numero di cellule. Deve avere un unico strato. La valutazione viene effettuata assegnando 4 lettere.

   • Categoria A: omogenea, coesiva e multicellulare, ben sviluppato. Elevata capacità di formare una placenta funzionale.
   • Categoria B: omogeneo e con meno cellule o di qualità media.
   • Categoria C: poche cellule, disorganizzate. Bassa probabilità di sviluppo.
   • Categoria D: cellule con segni di degenerazione.

Una blastocisti di alta qualità, con una massa cellulare interna ben organizzata e un trofoblasto robusto, ha una probabilità significativamente maggiore di impiantarsi correttamente e portare a una gravidanza di successo. L’Associazione Spagnola per lo Studio della Biologia della Riproduzione (ASEBIR) ha proposto una nuova classificazione embrionale che dà maggior peso alla morfologia del trofoectoderma rispetto a quella della massa cellulare interna, assegnando una singola lettera (A, B, C o D) che comprende lo stato sia della massa cellulare interna (MCI) che del trofeoderma. Ad esempio, se la MCI è di qualità A e il trofoectoderma è di qualità B, la valutazione globale della blastocisti sarebbe B.

Sia nella catalogazione convenzionale che in quella nuova, nel caso in cui gli embrioni siano portati a coltura lunga per il loro trasferimento in fase di blastocisti, sarà necessario tenere conto della classificazione in fase iniziale (giorni 2 e 4) così come quella presentata il giorno 5/6 per la sua valutazione globale. È anche importante tener conto del fatto che la valutazione degli embrioni è spesso molto soggettiva, per cui possono esserci variazioni tra i laboratori.

Quando Trasferire: Embrione o Blastocisti? Un Dibattito Aperto nella PMA

Il momento in cui l'embrione viene trasferito nell'utero varia infatti da caso a caso: il transfer potrà quindi essere di embrioni o di blastocisti. Il “mondo” della PMA è diviso: alcuni centri hanno deciso di trasferire solo ed esclusivamente a blastocisti, altri centri, invece, hanno deciso di attuare una politica più flessibile, personalizzando la scelta a seconda della situazione clinica della paziente. Il medico suggerirà il giorno in cui il trasferimento degli embrioni offre le maggiori possibilità di ottenere una gravidanza.

Perché trasferire embrioni in fase precoce (Giorno 2 o 3)?

Trasferire embrioni (solitamente si usa dire "embrioni in segmentazione", cioè in divisione) vuol dire trasferire embrioni in seconda o terza giornata. Questo approccio è spesso scelto in situazioni specifiche:

• Se gli embrioni non sono molti: Ad esempio, se sono stati programmati due embrioni per il transfer e si hanno solo due embrioni in terza giornata, l'ipotesi è che l’utero sia "un incubatore migliore dei nostri incubatori". Ciò significa che l’embrione, pur non crescendo regolarmente negli incubatori di laboratorio, potrebbe beneficiare dell'ambiente uterino che potrebbe "dare qualcosa in più" e aiutarlo comunque ad andare avanti.
• Quando vi sono stati precedenti transfer a blastocisti che non hanno dato gravidanza: Potrebbe esserci un "fattore endometriale" che si manifesta solo in quinta giornata e magari non in terza, suggerendo che un transfer precoce potrebbe bypassare tale ostacolo.

Perché trasferire blastocisti (Giorno 5 o 6)?

Trasferire in quinta/sesta giornata vuol dire aver selezionato moltissimo gli embrioni, poiché pochissimi embrioni arrivano a questo livello di sviluppo. Le capacità di attecchimento di una blastocisti superano il 50% per transfer. Questo tipo di selezione può essere fatta se:

• Si vuole fare della Diagnosi Genetica Preimpianto (DGP o PGT): Questa va fatta "obbligatoriamente" a livello di blastocisti, non prima, a livello di embrioni in segmentazione. L’esecuzione di una biopsia dell’embrione nei cicli PGT-A dovrebbe essere eseguita nella fase della blastocisti, poiché è stato dimostrato che l’embrione non viene danneggiato.
• Si hanno molti embrioni in terza giornata e si vogliono selezionare embrioni molto selezionati da trasferire (o da congelare): Raggiungere lo stadio di blastocisti è un passo fondamentale nel processo di fecondazione assistita, perché solo gli embrioni che hanno dimostrato una buona organizzazione cellulare e un alto livello di sviluppo sono considerati idonei per il trasferimento nell’utero o per la crioconservazione. La capacità di un embrione di raggiungere lo stadio di blastocisto è infatti indicativa di un alto potenziale di impianto, poiché riflette la sua competenza nello svilupparsi in modo strutturato e funzionale.
• Si vuole effettuare un e-SET (transfer elettivo di un solo embrione) per evitare la possibilità di gemellarità eterozigote: Le blastocisti, essendo più selezionate, offrono una maggiore probabilità di successo con un singolo trasferimento, riducendo il rischio di gravidanze multiple.
• Esiste una sincronizzazione più fisiologica tra l’embrione e l’endometrio: È naturalmente in questa fase che l’embrione raggiunge la cavità uterina, mimando il processo naturale.

È importante notare che ultimamente, molti studi sembrano mostrare una (lieve) riduzione delle gravidanze totali su transfer di blastocisti rispetto a transfer in terza giornata. Questo suggerisce che la scelta del momento del transfer è complessa e deve essere molto ben studiata e personalizzata per ogni paziente.

Tecniche Complementari: Vitrificazione e Diagnosi Genetica Preimpianto (DGP)

Per massimizzare le possibilità di successo e offrire ulteriori opzioni ai pazienti, la procreazione assistita si avvale di tecniche complementari come la vitrificazione e la diagnosi genetica preimpianto.

La Vitrificazione degli Embrioni

La vitrificazione è una tecnica avanzata di crioconservazione utilizzata per congelare gli embrioni, preservandoli per eventuali trasferimenti futuri. A differenza del congelamento lento, che può causare la formazione di cristalli di ghiaccio all’interno delle cellule e potenzialmente danneggiarle, la vitrificazione utilizza un processo di raffreddamento ultra-rapido che impedisce la formazione di cristalli, garantendo una maggiore sopravvivenza degli embrioni al momento dello scongelamento. L'ottimizzazione delle tecniche di vitrificazione conferma la realizzazione dei congelamenti allo stato di blastocisti con elevati tassi di gravidanza.

Tuttavia, è importante sottolineare che non tutti gli embrioni sono idonei per la vitrificazione. Solo quelli di alta qualità - tipicamente blastocisti ben formati, con un trofoblasto e una massa cellulare interna di buona qualità - vengono scelti per questo processo. Questo perché gli embrioni di scarsa qualità hanno poche probabilità di sopravvivere sia alla fase di congelamento che a quella di scongelamento, e anche nel caso in cui sopravvivano, le possibilità di successo dell’impianto sono molto basse. Il congelamento e successivo trasferimento di blastocisti di bassa qualità potrebbe, infatti, portare a risultati insoddisfacenti e a un aumento dei cicli falliti.

In un processo di fecondazione assistita, ogni singolo passo è delicato e critico. La vitrificazione permette di conservare gli embrioni di alta qualità, consentendo di riprogrammare il loro trasferimento in momenti futuri, senza compromettere il loro potenziale di sviluppo. Questa tecnica è particolarmente utile in casi in cui il trasferimento immediato non è possibile, o quando si vuole aumentare la probabilità di successo nel corso di cicli successivi, preservando il patrimonio embrionale della paziente.

Diagnosi Genetica Preimpianto (DGP/PGT)

La Diagnosi Genetica Preimpianto (DGP), anche nota come PGT (Preimplantation Genetic Testing), rappresenta un’altra tecnica fondamentale nel contesto della fecondazione assistita. La DGP permette di analizzare geneticamente gli embrioni prima che vengano trasferiti nell’utero, garantendo che solo quelli geneticamente normali vengano impiantati. Questo processo prevede la biopsia di alcune cellule del trofoblasto - che formerà la placenta - solitamente al quinto o sesto giorno di sviluppo, quando l’embrione ha raggiunto lo stadio di blastocisti.

Questa analisi consente di rilevare eventuali anomalie cromosomiche o altre irregolarità genetiche che potrebbero compromettere il successo della gravidanza o causare malattie genetiche. È una tecnica particolarmente utile per le coppie che hanno un rischio elevato di trasmettere malattie genetiche ereditarie, o per le donne che si sottopongono a fecondazione assistita in età avanzata, quando il rischio di anomalie cromosomiche negli embrioni aumenta.

Non tutti i blastocisti, però, sono idonei per la DGP. Solo gli embrioni che dimostrano una buona qualità morfologica vengono sottoposti a questo esame genetico, poiché gli embrioni di scarsa qualità hanno già una probabilità inferiore di impiantarsi con successo e, di conseguenza, è poco utile sottoporli a ulteriori analisi genetiche. In altre parole, la DGP viene eseguita solo su blastocisti che mostrano potenziale per l’impianto e che, dopo la biopsia, potranno essere trasferiti con una maggiore garanzia di successo.

L’uso della DGP riduce significativamente il rischio di trasferire embrioni geneticamente anormali, aumentando così le probabilità di ottenere una gravidanza sana e riducendo il rischio di aborti spontanei dovuti a difetti cromosomici.

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