Percentuale di Riuscita della Fecondazione con Embrioni Congelati: Un Approfondimento

Tradizionalmente, i risultati ottenuti con il trasferimento di embrioni a fresco erano considerati superiori rispetto a quelli con embrioni congelati. Tuttavia, i notevoli progressi nel campo della riproduzione assistita hanno rivoluzionato questa prospettiva. Oggigiorno, il tasso di sopravvivenza degli embrioni dopo lo scongelamento è decisamente elevato, portando a percentuali di successo paragonabili, e in alcuni casi superiori, a quelle dei cicli a fresco.

L'Evoluzione della Crioconservazione: Dalla Congelazione Lenta alla Vitrificazione

Fino a poco tempo fa, il congelamento lento era il metodo predominante per crioconservare gli embrioni in sovrannumero dei trattamenti di riproduzione assistita. I risultati ottenuti con questa tecnica erano però limitati.

La Vitrificazione: Una Tecnica Rivoluzionaria

Attualmente, la tecnica standard per la crioconservazione degli embrioni è la vitrificazione. Questo metodo si distingue per essere un congelamento ultrarapido che previene efficacemente la formazione di cristalli di ghiaccio all'interno delle cellule, i quali potrebbero danneggiare l'embrione. Attraverso questa procedura, si ottengono tassi di sopravvivenza molto elevati, generalmente tra il 90% e il 95%, poiché si minimizzano i danni che gli embrioni possono subire durante il processo di congelamento.

Questi progressi nella crioconservazione consentono di vitrificare gli embrioni non solo senza compromettere i tassi di successo, ma anzi migliorandoli. La comunità scientifica è ormai concorde sull'efficacia superiore della vitrificazione rispetto al congelamento lento, grazie al ridotto numero di cristalli di ghiaccio che si formano.

Tassi di Successo: Embrioni a Fresco vs. Vitrificati

Uno dei dubbi più frequenti durante le visite di riproduzione assistita è se il congelamento possa diminuire la probabilità di impianto dell'embrione. La risposta breve è no; di fatto, in molti casi, la probabilità viene migliorata.

Secondo l'ultimo Registro Nazionale di Attività della Società Spagnola di Fertilità (SEF) relativo all'anno 2023, i risultati evidenziano una tendenza favorevole agli embrioni vitrificati:

• Tasso di gravidanza: I dati della SEF mostrano che il tasso di gravidanza per trasferimento di embrioni congelati, specialmente quando è stato eseguito un test genetico preimpianto (PGT), è del 53,2%. Con embrioni a fresco, si aggira intorno al 45,8%.
• Tasso di parto: Per quanto riguarda il tasso di parto, inteso come neonato vivo a casa, le cifre relative all'anno 2023 sono del 37,5% con embrioni a fresco e del 41,8% con embrioni vitrificati.

È fondamentale sottolineare che i dati statistici riportati in questo articolo non devono essere utilizzati per implicare o prevedere un risultato certo per un individuo specifico all'interno di una popolazione a rischio.

L'Endometrio e la Stimolazione Ovarica

In un ciclo mestruale naturale, di solito matura e viene rilasciato un solo ovulo con l'ovulazione. Nei trattamenti di fecondazione in vitro (FIVET), si esegue una stimolazione ormonale per ottenere un numero maggiore di ovuli. Questo significa che, grazie alla stimolazione ovarica, più di un ovulo raggiungerà lo stadio finale di maturazione, a differenza di quanto avviene naturalmente.

Sebbene in questo modo si aumentino le probabilità di successo delle tecniche di riproduzione assistita, la stimolazione ha anche effetti sull'endometrio, lo strato che ricopre la superficie della cavità uterina. Questi effetti possono influenzare negativamente l'impianto embrionale nei cicli a fresco.

Pertanto, l'endometrio è più recettivo nei trasferimenti di embrioni congelati rispetto ai cicli a fresco, poiché ha avuto un intero ciclo mestruale per riprendersi dagli effetti della stimolazione ormonale.

Perché Trasferire allo Stadio di Blastocisti?

I progressi nelle tecniche di riproduzione assistita hanno permesso anche di migliorare notevolmente la coltura embrionale, ovvero le condizioni in cui gli embrioni si trovano in laboratorio fino al loro trasferimento o vitrificazione. Questo ha reso possibile ottenere più embrioni di buona qualità e farli arrivare allo stadio di blastocisti. Lo stadio di blastocisti si raggiunge al 5°-6° giorno di sviluppo embrionale.

Il trasferimento in questo stadio presenta una serie di vantaggi:

• Migliore selezione embrionale: Permette di effettuare una migliore selezione embrionale, poiché si ottengono maggiori informazioni sullo sviluppo e solo i migliori sono in grado di raggiungere questo stadio. Non tutti gli embrioni che vengono formati, sia in vitro che fisiologicamente, riescono a superare le prime fasi di sviluppo e a raggiungere lo stadio di blastocisti (solo il 35%). Questo implica una selezione naturale in favore degli embrioni più forti.
• Migliore sincronizzazione con l'endometrio: C'è una migliore sincronizzazione con l'endometrio, il che aumenta le probabilità di impianto.
• Riduzione delle gravidanze multiple: Offre la possibilità di fare più trasferimenti di un singolo embrione per evitare gravidanze multiple senza compromettere le probabilità di successo, grazie ai due punti precedenti.

La blastocisti è un embrione che si è sviluppato fino a 5-6 giorni dopo il concepimento, caratterizzata da un altissimo numero di cellule e da una maggiore predisposizione all'impianto in utero. È in questa fase che è possibile, laddove necessario, eseguire un'indagine preimpianto. Questi motivi contribuiscono a un aumento delle percentuali di successo di gravidanza, evidenziato anche dalla letteratura scientifica, che salgono al 56% rispetto al 30-35% con embrioni di 2 o 3 giorni. Se si esegue un'indagine genetica preimpianto e si selezionano solo le blastocisti cromosomicamente sane, il tasso può salire anche fino al 70% con un unico impianto.

Il trasferimento di embrioni a fresco o crioconservati allo stadio di blastocisti è diventato una parte fondamentale dei programmi di procreazione medicalmente assistita. Si ritiene che un embrione in fase di blastocisti abbia maggiori probabilità di sopravvivere dopo lo scongelamento, poiché la sua struttura è più robusta e complessa.

Rischi e Considerazioni sul Trasferimento di Blastocisti Vitrificate

Sebbene il trasferimento di blastocisti vitrificate possa fornire ottimi tassi di impianto, non è sempre l'opzione migliore per tutte le pazienti.

Da un lato, è importante che il protocollo di vitrificazione sia ottimizzato per ottenere ottimi risultati. Le blastocisti contengono molta acqua al loro interno, e questo rende il processo di congelamento più complesso. Se non si dispone di un buon programma di crioconservazione, si potrebbero ottenere risultati peggiori rispetto a quelli a fresco.

Inoltre, bisogna tenere presente che non tutti gli embrioni raggiungono lo stadio di blastocisti; solo quelli di buona qualità. Pertanto, deve essere valutato il rischio che nessun embrione raggiunga questo stadio.

Il trasferimento di blastocisti vitrificate non deve essere eseguito in tutte le pazienti, ma deve essere indicato solo in quelle che possono beneficiare maggiormente di questa opzione terapeutica. La scelta di preferire un transfer piuttosto che un altro dipende dal singolo caso, caratterizzato da numerosi fattori come le cause dell'infertilità, il numero di embrioni realizzati e la loro qualità, l'età materna ed eventuali altri percorsi di PMA falliti in precedenza.

Preparazione Endometriale per il Trasferimento di Embrioni Congelati

È necessaria una preparazione endometriale per il trasferimento di embrioni congelati. I trasferimenti di embrioni congelati possono essere eseguiti sia in un ciclo naturale che in un ciclo sostituito.

• Ciclo naturale: In questo caso, si sfruttano gli ormoni naturali del ciclo mestruale della paziente e si controlla mediante ecografia l'evoluzione del follicolo e dell'endometrio, senza somministrare alcun farmaco. Una volta avvenuta l'ovulazione (rilascio dell'ovulo maturo), si inizia un trattamento con progesterone. In caso di protocolli su ciclo naturale, l'utilità dell'assunzione di progesterone è dibattuta.
• Ciclo sostituito: Nei cicli sostituiti, si somministrano estrogeni per preparare l'endometrio, sotto forma di cerotti o pillole. Quando si osserva tramite ecografia che l'endometrio è pronto, si somministra progesterone. Questi protocolli sono basati sull'uso di farmaci, in particolare estrogeni e progesterone. La prima parte del protocollo prevede la somministrazione di estrogeni per via orale o vaginale o transdermica. L'aggiunta di ormoni agonisti GnRH agli estrogeni può prevenire ovulazioni spontanee. Questi protocolli hanno un costo maggiore e sono potenzialmente associati ad eventi avversi legati alla supplementazione estrogenica.

Si procederà in un modo o nell'altro a seconda delle caratteristiche di ciascuna paziente: se ha un ciclo mestruale regolare, i risultati dei cicli precedenti, ecc. Possono esserci anche variazioni in queste linee guida di trattamento, come la somministrazione di analoghi del GnRH, per esempio. Affinché l'embrione si possa impiantare nel modo corretto, l'endometrio deve raggiungere uno spessore compreso tra 7 e 10 millimetri, e questo si ottiene grazie alla somministrazione di estrogeni e progesterone. La finestra d'impianto è rappresentata da un intervallo temporale ben preciso che si colloca tra i 6 e i 10 giorni dopo il picco dell'ormone LH. Il ciclo mestruale della donna viene monitorato, secondo tempi prefissati, per seguire la proliferazione dell'endometrio e individuare l'ovulazione.

Sintomi del Trasferimento: Fresco vs. Congelato

I sintomi del trasferimento di blastocisti congelate sono gli stessi di quelle a fresco. Non ci sono differenze tra i due trasferimenti, la procedura è la stessa. L'unica cosa che può variare è che nel trasferimento a fresco potrebbero rimanere dei sintomi dovuti alla stimolazione ormonale. Una volta che gli embrioni sono stati trasferiti, si tratta di una gravidanza normale come quella di qualunque donna incinta. Dal punto di vista naturale, una donna non sa di essere rimasta incinta fino al mese successivo o quando fa il test di gravidanza.

Ri-congelamento di un Embrione Scongelato

Un embrione che è stato scongelato può essere congelato di nuovo. A condizione che la vitrificazione e lo scongelamento (devitrificazione) vengano eseguiti correttamente, un embrione può sopravvivere a diversi cicli di congelamento senza che la sua vitalità venga compromessa ed essere in grado di impiantarsi.

Durata della Crioconservazione e Tassi di Successo

Quello che resta da chiarire è quanto tempo gli embrioni possano rimanere congelati senza compromettere le probabilità che, una volta trasferiti nell'utero di una donna, possano dare avvio a una gravidanza. Al momento, non ci sono indicazioni univoche. La maggior parte dei centri pone un limite anagrafico, solitamente i 50 anni dell'aspirante mamma, considerando poco probabile un attecchimento oltre quell'età. Nelle valutazioni, si tiene conto anche di altri indicatori: dal peso alle cause dell'infertilità, dal numero alla qualità degli embrioni fecondati.

C'è un altro aspetto, però, che rischia di fare la differenza: il tempo di stoccaggio degli embrioni. Analizzando il tasso di successo delle procedure di reimpianto realizzate su 24.700 donne tra il 2011 e il 2017, in tempi diversi, i ricercatori del dipartimento di riproduzione medicalmente assistita dello Shanghai Ninth People's Hospital hanno osservato che maggiore era l'intervallo tra la vitrificazione e il trasferimento in utero, minori erano le chance di successo.

Nello specifico:

• Entro tre mesi: Le procedure completate entro tre mesi hanno fatto registrare un impianto nel 40% dei casi e una gravidanza nel 56% di questi; alla fine delle quali, è nato vivo il 47% dei bambini. Questo equivale a dire che su 100 donne, in caso di impianto entro i tre mesi dal congelamento, 47 sono riuscite ad avere un bambino (quasi 1 su 2).
• Tra 12 e 24 mesi: In quelle portate a termine tra 12 e 24 mesi, l'impianto è invece andato a buon fine soltanto nel 26% dei casi. Identico il dato relativo alle gestazioni e alle nascite di bambini in buona salute. Aspettando almeno uno e fino a due anni, invece, 26 aspiranti mamme su 100 sono riuscite a coronare il proprio desiderio.

Qianqian Zhu, coordinatrice dello studio, ha affermato: "D'ora in avanti dovremo considerare anche la durata della conservazione dei gameti per stimare i tassi di successo di una procedura di procreazione medicalmente assistita. Questo aspetto è importante soprattutto per le donne alle prese con un tumore, che vedono spesso le loro ovaie danneggiate dalle cure oncologiche e che sono chiamate ad attendere la guarigione prima di intraprendere un percorso che punta a culminare nella gravidanza."

Sicurezza per il Neonato

Quanto alle condizioni di salute dei bambini nati da embrioni crioconservati, le rassicurazioni sono totali. A partire dalla prima procedura conclusasi con una gravidanza, nel 1983, il congelamento degli embrioni è diventata una delle tecniche di procreazione medicalmente assistita più utilizzate. Il congelamento degli embrioni non è associato a un incremento del rischio di malformazioni o di complicazioni durante la gravidanza, come si immaginava fino a pochi anni fa. Nessun problema invece per la salute dei neonati.

Vantaggi della Crioconservazione degli Embrioni

La crioconservazione degli embrioni è una tecnica di procreazione medicalmente assistita sicura ed efficace. Questa metodica è diventata una parte fondamentale dei programmi di procreazione medicalmente assistita, soprattutto dopo che la Corte Costituzionale italiana ha eliminato il limite dei tre embrioni conservabili posto fino al 2009 dalla legge 40/2004.

I vantaggi principali includono:

• Unico ciclo di stimolazione ovarica: Si può sottoporre la donna a un unico ciclo di stimolazione ovarica, dalla quale si cerca di fecondare un maggior numero di ovociti. Ciò evita di ripetere una pesante stimolazione ovarica e il prelievo degli ovociti per eventuali tentativi futuri o un secondo figlio.
• Riduzione delle gravidanze gemellari: Riduce il tasso di gravidanze gemellari, non dovendo trasferire più embrioni contemporaneamente.
• Conservazione per situazioni mediche: Gli embrioni in sovrannumero si possono conservare anche quando l'organismo di una donna non è pronto all'impianto per diverse motivazioni di tipo medico, o nel caso di cure mediche che possono essere pericolose in gravidanza o per la fertilità.
• Preservazione della fertilità: La metodica è utilizzata anche per preservare la fertilità delle pazienti oncologiche e per concedere maggiori speranze alle donne più in là con gli anni (che hanno una riserva di ovociti ridotta).

Donazione di Gameti e Ovociti Crioconservati

La fecondazione eterologa, consentita in Italia con la sentenza della Corte Costituzionale del 2014, ha visto un costante aumento della richiesta. Poiché in Italia le donatrici di ovociti sono un numero molto ridotto, i programmi si basano principalmente sull'importazione di cellule crioconservate da banche estere. L'estrema efficacia e sicurezza della tecnica di vitrificazione ovocitaria, quella che oggi si usa per congelare gli ovociti, permette l'utilizzo di uova crioconservate con risultati pressoché paragonabili a quelli ottenuti con ovociti freschi.

Un programma di fecondazione eterologa con ovociti donati crioconservati richiede che venga aumentato il numero di ovociti da assegnare ad ogni coppia, per ridurre al minimo il rischio di degenerazione dopo lo scongelamento e soprattutto per massimizzare i risultati clinici. L'assegnazione di 8 ovociti vitrificati per coppia permette di ottenere un ragionevole rapporto di costo/efficacia, garantendo risultati clinici consistenti pur mantenendo dei costi accessibili ai pazienti.

Dall'analisi dei dati è emerso che il 57% degli ovociti che si fecondano correttamente dopo scongelamento e inseminazione mediante tecnica ICSI è in grado di raggiungere gli stadi più avanzati della coltura embrionale (cioè lo stadio di blastocisti). In media, a partire da 8 ovociti scongelati si ottengono 3.3 blastocisti. Il 95,6% dei cicli di scongelamento ovocitario si conclude con l'ottenimento di almeno una blastocisti da trasferire e nel 79,3% dei casi si ottengono blastocisti sovrannumerarie che possono essere crioconservate per futuri tentativi. I programmi di fecondazione assistita si basano sempre sul trasferimento di un singolo embrione allo stadio di blastocisti, per minimizzare il rischio di insorgenza di gravidanze multiple.

Il tasso cumulativo di gravidanza a termine (ossia il numero totale di parti ottenuti dai cicli di scongelamento ovocitario e dagli eventuali successivi trasferimenti di embrioni crioconservati) per ciclo iniziato è pari al 50%. Non è sempre necessario scongelare l'intero lotto di ovociti, ma si può procedere con lo scongelamento di una parte, mantenendo riservata alla coppia la restante parte per minimizzare il numero di embrioni sovrannumerari.

Fattori che Influenzano il Successo

Le percentuali di successo della fecondazione con embrioni congelati dipendono non solo dalla qualità degli ovuli, ma anche da altri fattori:

• Lo stato dell'endometrio.
• La salute generale della donna.
• L'età al momento del transfer.
• La qualità del seme usato.

Il Percorso del Paziente

Per affrontare il percorso della procreazione assistita con maggior tranquillità, è fondamentale affidarsi a un centro per la fertilità qualificato. La scelta della clinica è cruciale, poiché la vitrificazione richiede competenze specifiche e un protocollo ottimizzato.

Il congelamento ovocitario è solo la prima tappa di un percorso più ampio. Anni dopo, quando si decide di usare quegli ovuli, avviene la fase dello scongelamento. Gli embrioni che si sviluppano vengono coltivati per alcuni giorni, e se risultano vitali e di buona qualità, ne viene selezionato uno (o più) da trasferire nell'utero.

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