Gravidanze multiple e fecondazioni separate: dalla superfecondazione eteropaternale alle sfide della procreazione assistita

Sì, è possibile, anche se molto raro. Il caso più clamoroso, qualche hanno fa, è stato quello di una donna bianca, con partner bianco, che ha avuto due gemelli, uno bianco e uno di colore: shock in sala parto! Ora c’è il caso cinese. Perché può succedere? In età fertile, a ogni ciclo la donna porta normalmente a maturazione un solo ovocita, la cellula riproduttiva femminile, che sarà fecondato da un unico spermatozoo. La gravidanza con feto unico è stata infatti privilegiata nell’evoluzione della nostra specie in quanto dà la massima probabilità di arrivare a termine con un bimbo vitale e di consentirne poi la sopravvivenza grazie a un allattamento completo esclusivo e prolungato. Tuttavia, la biologia umana riserva eccezioni che sfidano la norma evolutiva, portando alla luce fenomeni come la superfecondazione eteropaternale.

Meccanismi biologici della fecondazione separata

Svelato il mistero: il concepimento spontaneo con due “cicogni” può verificarsi se la donna ha due ovociti diversi arrivati a maturazione completa e ha rapporti non protetti con due uomini diversi, anche a distanza di qualche giorno. Siccome gli spermatozoi possono vivere nelle vie genitali femminili fino a 120 ore circa (5 giorni), ecco che possono “aspettare” finché il secondo ovocita è maturo per essere fecondato. L’espressione “superfecondazione eteropaternale” dice in termini scientifici che il diavolo fa le pentole, ma non i coperchi. Una volta, forse, questi eventi rimanevano avvolti nel dubbio, ma con il test del DNA il segreto è svelato. La zigosità può essere determinata soltanto mediante l’analisi del DNA, che richiede una procedura invasiva quale l’amniocentesi, la villocentesi o il prelievo dal cordone ombelicale.

Dal punto di vista biologico i gemelli si definiscono come persone nate contemporaneamente. Le gravidanze gemellari spontanee sono rare (1:100 parti circa) e sono di due tipi. Nel primo tipo matura un unico ovocita, fecondato da un unico spermatozoo, da cui origina lo “zigote” che si sviluppa nell’embrione e poi nel bimbo. In 4 casi su 1000 lo zigote si divide in due completamente, dando origine a due embrioncini dello stesso sesso e perfettamente identici (gemelli monozigoti), perché originati dallo stesso uovo fecondato. Nel secondo tipo, più frequente con l’aumentare dell’età della donna, le ovaie portano a maturazione due ovociti, che, fecondati da spermatozoi diversi, in genere dello stesso padre, danno luogo a due gemelli diversi tra loro (eterozigoti). Si somigliano allora come due normali fratelli.

Classificazione e tipologie di gravidanze multiple

Sebbene in generale qualsiasi gestazione di due embrioni sia intesa come gravidanza gemellare, dobbiamo sapere che non è la stessa cosa parlare di gemelli omozigoti e gemelli eterozigoti. Visibilmente esiste una differenza importante ed è che i gemelli omozigoti sono identici e dello stesso sesso. In ogni caso, entrambe sono considerate gravidanze a rischio, poiché presentano una maggiore probabilità di complicazioni. La gravidanza doppia è la forma più comune di gravidanza multipla, sebbene vi siano anche occasioni puntuali in cui si verificano gestazioni di trigemini, quadrigemini, quintupli. Non sono le gravidanze più comuni, specialmente in modo naturale, sebbene possano verificarsi più frequentemente dopo un trattamento di fecondazione in vitro (FIVET) quando viene trasferito più di un embrione.

La gravidanza multipla si verifica come conseguenza di diversi processi che, inoltre, determineranno il tipo di gemelli. I gemelli dizigoti o eterozigoti si verificano dopo la fecondazione di più di un ovulo con spermatozoi diversi. È ciò che comunemente conosciamo come gemelli eterozigoti (o trigemini, quadrigemini, quintupli, ecc.). I figli presentano somiglianza fisica, ma proprio come con qualsiasi altro fratello. I gemelli dizigoti possono anche essere di sesso diverso, a seconda dello spermatozoo che ha fecondato. Il caso dei gemelli eterozigoti si presenta di solito con una frequenza vicina al 70% dei casi di gravidanza multipla. I gemelli identici, monozigoti o omozigoti derivano invece dalla divisione di uno stesso embrione. I bambini possiedono lo stesso patrimonio genetico, lo stesso sesso e un fisico praticamente identico. Si verifica con una frequenza di circa il 30% dei casi di gestazioni multiple.

Sviluppo embrionale e configurazioni placentari

In tutti i casi di gravidanza multipla polizigotica, ciascuno zigote sviluppa la propria cavità amniotica e la propria placenta (gemelli policoriali). Nel caso di gemelli identici, possiamo fare una classificazione in base al momento in cui l'embrione si è diviso in due embrioni indipendenti. Questo influenzerà la placenta e il numero di amnios o sacchi. Se la divisione si verifica nello stadio embrionale di morula, prima del quinto giorno di sviluppo embrionale, avremo una gravidanza bicoriale-biamniotica. Ciascun embrione si svilupperà in una singola placenta e in un sacco amniotico individuale. In un terzo dei gemelli monozigoti, la singola massa embrionaria si divide in due entro i primi tre giorni dalla fertilizzazione, per cui ogni feto possiede il proprio sacco amniotico e la propria placenta (diamniotici e dicoriali).

Quando la frammentazione dell'embrione avviene allo stadio di blastocisti, tra i giorni 4 e 8 dello sviluppo embrionale, ne derivano una placenta e due sacchi amniotici (gravidanza monocoriale-biamniotica). In questo scenario, quando la divisione embrionale avviene dopo il terzo giorno dalla fertilizzazione si creano comunicazioni vascolari tra le due circolazioni placentari (gravidanze monocoriali). Quando la divisione embrionale avviene dopo l'ottavo o il nono giorno dalla fertilizzazione ne deriva una gravidanza monocoriale monoamniotica, dove entrambi gli embrioni condividono il sacco e la placenta. In casi estremi, se la divisione avviene in uno stadio avanzato di sviluppo embrionale e non è quindi completa, si originano i gemelli siamesi: entrambi gli embrioni crescono nello stesso sacco e nella stessa placenta ma in modo anomalo.

Fattori di rischio e predisposizione alla poliovulazione

Esistono vari fattori che possono favorire il conseguimento di una gravidanza multipla. Tra i fattori ereditari, la tendenza si trasmette per via materna quando la donna ha precedenti di questo tipo di gravidanze in famiglia. Può verificarsi anche se il padre ha precedenti di gemelli in famiglia ma lo trasmette alla figlia. Non è vero che questi tipi di casi saltano una, due o tre generazioni, anche se può succedere. L’incidenza delle nascite gemellari è influenzata anche da fattori genetici e ambientali. Un altro elemento cruciale è l'età della donna: quando supera i 30-35 anni al momento del concepimento, c'è una maggiore probabilità di gravidanza multipla. Le alterazioni ormonali all'avvicinarsi della menopausa possono favorire le doppie ovulazioni.

Il dott. Mignini Renzini precisa che un fattore che incide notevolmente sulla possibilità di avere una gravidanza multipla, anche in maniera naturale, è l’età della mamma. Dopo i 35 anni infatti si assiste a una riduzione della fertilità legata anche alla diminuzione della quantità e della qualità degli oociti disponibili. A questo fenomeno l’organismo risponde fisiologicamente aumentando il reclutamento follicolare innalzando il livello di FSH (ormone follicolo stimolante), prodotto dall’ipofisi, responsabile della crescita follicolare. Altri studi indicano un elevato Indice di Massa Corporea (IMC) come fattore favorente, con un aumento della probabilità di poliovulazione nelle donne con un IMC superiore a 30. Alcuni studi indicano inoltre un possibile effetto rebound dopo l'assunzione continuata di pillole anticoncezionali.

Sintomatologia e gestione clinica della gestazione multipla

L'evoluzione della gravidanza gemellare è praticamente la stessa della gravidanza singola, sebbene possano esserci lievi variazioni in termini di sintomi. Quando si verifica una gravidanza multipla, le donne di solito soffrono di più nausea e vomito rispetto a una gravidanza singola. Si produce un aumento del volume uterino, per cui il diaframma si sposta nella cavità toracica, diminuendo la capacità respiratoria. Altri segni includono l'aumento della pressione sanguigna, l'aumento della frequenza cardiaca materna (palpitazioni), la comparsa di vene varicose e il gonfiore di piedi e caviglie. Può verificarsi un aumento della salivazione, della costipazione e un incremento significativo dei livelli ormonali di beta-hCG nelle prime settimane.

Il controllo medico approfondito è essenziale: dovrà essere eseguito un maggior numero di ecografie e la paziente dovrà visitare il medico più del solito. Una diagnosi precoce è importante quando si tratta di portare a termine la gravidanza e pianificare il parto. Nella gravidanza gemellare ciò che è veramente importante per la stratificazione del rischio perinatale e per la programmazione della sorveglianza ostetrica è la diagnosi di corionicità e amnionicità che deve essere fatta con l’ecografia del primo trimestre. La conferma della gravidanza gemellare si ottiene quando due sacche gestazionali sono visualizzate all'ecografia o si sente un doppio battito cardiaco. Il riposo è spesso una raccomandazione comune, poiché la donna richiede una certa tranquillità aggiuntiva rispetto a quanto richiesto in una gravidanza singola.

Complicanze fetali e rischi perinatali

Le gravidanze multiple sono considerate gravidanze a rischio poiché presentano una maggiore probabilità di complicazioni sia per la donna che per il futuro bambino. Il problema più grave in importanza e frequenza é il parto prematuro. Nelle gravidanze gemellari la prematurità si presenta nella metà dei casi. La prematurità non significa solamente che i neonati avranno bisogno di cure speciali; comporta un peso alla nascita inferiore, una immaturità polmonare e una morbosità e mortalità perinatale più alta. La più grave complicanza di qualsiasi tipo di gravidanza è la prematurità, in particolare prima della 32° settimana: nelle gravidanze con feto singolo la probabilità di parto prematuro, tra la 24° e la 32° settimana, è dell’1%.

Nelle gravidanze singole, dopo la 13° settimana la possibilità di aborto o di morte fetale prima della 24° settimana è dell’1% circa. Nei gemelli con due placente distinte la percentuale di perdita fetale sale al 2%, mentre nelle gravidanze monocoriali è del 10%. L'elevata mortalità ristretta ai gemelli monocoriali è spesso la conseguenza della sindrome da trasfusione gemello-gemello ad insorgenza precoce (TTTS, twin to twin transfusion syndrome). Inoltre, nelle gravidanze multiple la diagnosi prenatale dei difetti cromosomici risulta essere più complicata in quanto le tecniche di diagnosi invasiva possono fornire risultati incerti o possono essere associate ad un rischio elevato di aborto. Altri rischi includono il ritardo nello sviluppo intrauterino del feto e, per la madre, l'insorgenza di diabete gestazionale, ipertensione e/o preeclampsia.

Procreazione Medicalmente Assistita e gravidanze gemellari

Negli ultimi anni, la frequenza delle gravidanze gemellari sta aumentando in relazione al maggiore utilizzo di farmaci per stimolare la fertilità e delle tecniche di fecondazione assistita. Sebbene in passato molti parti da fecondazione assistita fossero gemellari, la medicina riproduttiva sta cercando di frenare questo tipo di gravidanze. La maggior parte delle coppie che si sottomettomo a tecniche di PMA vedono la gravidanza multiple come qualcosa di favorevole o spesso come il male minore, pensando che sarebbe bello avere più di un figlio subito. Tuttavia, per i medici è fondamentale personalizzare il numero di embrioni da trasferire per preservare la salute sia della madre che del neonato.

Il problema fondamentale è che le possibilitá di successo sono quasi sempre maggiori quando si trasferisce un numero maggiore di embrioni. Negli ultimi anni, siamo riusciti a migliorare le percentuali di gravidanza pur trasferendo un minor numero di embrioni grazie ai miglioramenti che a tutti i livelli hanno subito i trattamenti. La selezione dei migliori embrioni è la chiave. Oggigiorno è già possibile analizzare gli embrioni in forma esaustiva e conoscere la presenza di alterazioni cromosomiche studiando il materiale genético completo tramite la diagnosi genetica preimpianto con screening di aneuploidíe (tecnica array-CGH), scartando quegli embrioni destinati a non impiantare. Il transfer di un unico embrione (SET, Single Embryo Transfer) deve essere la prima opzione per un'alta percentuale di pazienti.

Evoluzione normativa e tecniche di laboratorio

In Italia, la storia della PMA è stata segnata dalla Legge 40 del 2004. Fino al 2009, questa legge vietava il congelamento embrionale e obbligava il transfer di tutti gli embrioni ottenuti (fino a un massimo di tre), con il conseguente aumento di gravidanze trigemine. Nel 2009 un’importante sentenza della Corte costituzionale ha permesso al medico di agire nel miglior interesse della paziente. Inoltre, le avanzate tecniche di congelamento embrionario permettono ora di congelare gli embrioni sovrannumerari preservandone le qualità e aumentando le possibilità di concepimento grazie all’opportunità di eseguire successivi transfer differiti. Contrariamente a quanto credono molte pazienti, il trasferimento di embrioni congelati non diminuisce di per sé il tasso di gravidanze multiple; questo dipende esclusivamente dal numero di embrioni trasferiti.

Molti centri di fertilità optano ora per la coltura lunga degli embrioni fino al 5° giorno di sviluppo (stadio di blastocisti) per trasferire un singolo embrione. Va notato che quando la gravidanza multipla è associata alla fecondazione in vitro, si parla solitamente di gemelli eterozigoti, derivanti dalla fecondazione di due ovuli diversi. Il caso di gemelli identici nella riproduzione assistita potrebbe verificarsi con la stessa probabilità che in modo naturale, qualora l'unico embrione trasferito decida di dividersi spontaneamente. La decisione finale su quanti embrioni trasferire viene presa dai pazienti, ma la tendenza medica moderna punta con decisione verso il trasferimento singolo per minimizzare i rischi associati alla prematurità e alle patologie della gravidanza.

Aspetti statistici e demografici della gemellarità

Le gravidanze gemellari costituiscono circa l’1% di tutte le gravidanze. Negli ultimi 20 anni la percentuale di gravidanze multiple è andata aumentando. Rispetto agli anni Ottanta, in cui i parti gemellari rappresentavano una rarità (20 casi su 1000 nascite), nel 2010 il numero è salito a 35 su 1000. In termini socioculturali, lo sviluppo delle tecniche di PMA e la possibilità di rimandare la genitorialità hanno influenzato questi dati: nel 2015 la percentuale di donne che ha affrontato la prima gravidanza tra i 30 e i 40 anni era pari al 42%, contro solo il 14% del 1971.

Come riportato nei manuali classici, si ritiene che la frequenza di gravidanza gemellare spontanea o bigemina sia di 1/80 e che tale frequenza si riduca in maniera esponenziale con l’aumentare del numero dei feti. Sono invece molto più rare le gravidanze multiple spontanee con tre-cinque nati contemporaneamente. Lo studio di gemelli monozigoti cresciuti in ambienti diversi rappresenta ancora oggi uno strumento efficace per comprendere quanto dell'individuo sia ereditato e quanto sia dovuto all'ambiente. A volte sono segnalate differenze curiose anche tra gemelli identici, come nelle impronte digitali o nella lateralità speculare, dove un gemello può essere mancino e l'altro destrimane, o i nei possono apparire in posizioni speculari sul corpo.

Analisi del DNA e distinzioni genetiche

Le differenze nella struttura del DNA tra gemelli dizigoti vengono evidenziate attraverso i cosiddetti marcatori polimorfi del DNA, come i microsatelliti. Al contrario, i gemelli monozigoti possiedono lo stesso patrimonio genetico. La diagnosi di zigosità non è solo una curiosità biologica ma ha implicazioni mediche, specialmente nella valutazione dei rischi di malattie ereditarie o nella compatibilità per eventuali trapianti futuri. Nelle gravidanze polizigotiche, i feti sono geneticamente differenti, proprio come fratelli nati in tempi diversi, mentre nei casi di superfecondazione eteropaternale, la differenza genetica è ancora più marcata in quanto i feti condividono solo il patrimonio materno.

La complessità di queste gestazioni richiede una gestione clinica che va oltre la normale routine ostetrica. Probabilmente in ogni caso saranno necessari controlli più serrati per monitorare lo sviluppo discorde dei feti o l'insorgenza precoce di complicanze. La scienza medica ha fatto passi da gigante nel rendere queste gravidanze più sicure, ma la natura biologica della specie umana, orientata verso il feto unico, continua a rendere la gravidanza multipla una sfida che richiede competenza, tecnologia e una profonda riflessione sulle scelte riproduttive della coppia.

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