La fibrosi cistica è una malattia cronica e progressiva che si manifesta nelle prime tappe dell’infanzia e che colpisce numerosi organi del corpo, come i polmoni, l’intestino, il pancreas e il fegato. Questa patologia rappresenta una sfida costante non solo per la gestione clinica quotidiana, ma anche per i progetti di vita a lungo termine, inclusa la volontà di costruire una famiglia. Nel caso in cui sia un paziente affetto da fibrosi cistica a desiderare di diventare genitore, questo diventa il momento opportuno per fare il punto sia sulla conoscenza della patologia nonché sul proprio stato di salute. La ricerca scientifica e le tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) hanno aperto nuove strade che un tempo sembravano precluse, permettendo di affrontare il desiderio di genitorialità con strumenti diagnostici e terapeutici all’avanguardia.
La fibrosi cistica è una malattia ereditaria che si trasmette in forma recessiva. Ogni persona possiede due coppie del gene CFTR, ognuna delle quali proviene da uno dei due progenitori. Se una persona dispone di una sola mutazione della coppia del gene, viene definita portatrice della malattia, ma non malata. Tuttavia, la persona con fibrosi cistica trasmette sempre una copia ‘mutata’ al figlio, che quindi sarà quantomeno un portatore sano. In questo scenario, è necessario sapere se il partner è portatore sano; occorre quindi eseguire il test genetico per valutare il rischio riproduttivo della coppia di avere un figlio affetto.
Basi biologiche e diagnosi della fibrosi cistica
Per comprendere appieno le dinamiche della fecondazione assistita in questo contesto, è fondamentale analizzare come viene identificata la malattia. Il test del sudore determina la concentrazione di cloro nel sudore: nei malati di fibrosi cistica questa concentrazione risulta eccezionalmente alta. Oltre a questo esame clinico, lo studio genetico rappresenta il pilastro della diagnosi moderna. Nello studio genetico vengono analizzate tutte le regioni codificanti del gene, ovvero quelle che contengono le informazioni per poter sintetizzare la proteina CFTR. I cambiamenti, definiti mutazioni, in queste aree possono modificare la composizione della proteina e inattivarla, portando alle manifestazioni tipiche della malattia.
Data l’alta frequenza di questa malattia nella popolazione, i moderni Test di Screening del Portatore (TCG) includono lo studio genetico della CFTR. Ad esempio, attraverso la tecnologia NGS (Next Generation Sequencing) è possibile analizzare simultaneamente un numero elevato di mutazioni. In alcuni casi clinici, vengono ricercate fino a 139 mutazioni genetiche della fibrosi cistica. Un referto tipico potrebbe identificare varianti come la NM_000492.3(CFTR):c.254G>A (p.Gly85Glu) in eterozigosi, con genotipi specifici come IVS8 polyT: 7T/7T. Tali dettagli tecnici sono cruciali per determinare il significato clinico, che può essere classificato come patogenico, e per guidare le scelte riproduttive della coppia.
Fertilità femminile e superamento delle barriere naturali
La maggior parte delle ragazze con fibrosi cistica risulta fertile, ma si tratta spesso di una condizione di difficoltà rispetto al concepimento naturale. In che modo la fibrosi cistica può ostocolare il concepimento? Una delle barriere principali è legata alla particolare viscosità del muco cervicale tipico della malattia, che fa da barriera al passaggio degli spermatozoi. Se viene diagnosticata una condizione di ipofertilità, accertata dopo accurato approfondimento ginecologico, la donna potrà avvalersi delle tecniche di procreazione medicalmente assistita in centri specializzati che consentono il superamento di queste barriere ‘naturali’.
Il primo caso di FIVET (Fecondazione In Vitro ed Embrio Transfer) in una donna affetta da fibrosi cistica è stato dettagliatamente descritto nel 2001. Si trattava di una donna di 25 anni la cui infertilità era dovuta proprio alla densità del muco. Dopo alcuni infruttuosi tentativi d'inseminazione uterina (IUT), aveva deciso di ricorrere alla FIVET. Dopo stimolazione ormonale, è stata sottoposta in anestesia generale al prelievo degli ovociti: ne sono stati prelevati cinque, di cui quattro fertilizzati in vitro. Due embrioni sono stati impiantati, portando all'avvio di una singola gravidanza. Nonostante le condizioni generali della donna non fossero brillanti, il parto è avvenuto alla 35esima settimana con taglio cesareo e anestesia spinale, dando alla luce un bambino in buone condizioni.
Le possibilità oggi sono diverse a seconda della situazione specifica. È possibile, ad esempio, inoculare gli spermatozoi in utero e lasciare che la fecondazione avvenga naturalmente, oppure ricorrere a tecniche di fecondazione dell’ovocita in vitro con successivo impianto.
Cos'è la FIVET - Fecondazione in vitro?
Fertilità maschile e azoospermia ostruttiva
Per quanto riguarda gli uomini affetti da fibrosi cistica, le sfide relative al concepimento sono spesso più marcate rispetto alla controparte femminile. Gli uomini malati possono soffrire di gravi problemi di fertilità; un ampio gruppo di malati sono azoospermici. Questo significa che nel loro seme non sono presenti spermatozoi, non perché non vengano prodotti, ma perché non posseggono i condotti attraverso i quali circolano gli spermatozoi prima di essere espulsi nell’eiaculazione (una condizione nota come assenza congenita bilaterale dei vasi deferenti o CBAVD).
Quando i malati di fibrosi cistica desiderano ampliare la famiglia, dovranno richiedere un consiglio medico e genetico approfondito. Lo specialista suggerirà di ampliare lo studio genetico a entrambi i membri della coppia per escludere che anche il partner sia portatore sano, riducendo così il rischio di trasmettere la forma conclamata della malattia al nascituro. Anche in presenza di azoospermia, le tecniche di PMA permettono oggi di prelevare gli spermatozoi direttamente dai testicoli per utilizzarli in procedure di micro-inseminazione (ICSI), rendendo possibile la paternità biologica.
L'impatto dei farmaci modulatori di nuova generazione
Una svolta significativa nel panorama della fibrosi cistica e della genitorialità è arrivata con l'introduzione dei farmaci “modulatori” di nuova generazione. Questi medicinali riescono a contrastare le problematiche della patologia e le conseguenze che da essa ne derivano, consentendo un maggior controllo anche dei disturbi ad essa associati. I dati indicano che questi farmaci hanno consentito il raddoppiamento delle gravidanze dal 2019 ad oggi.
Agendo direttamente sulla proteina CFTR difettosa, i modulatori possono migliorare la qualità del muco cervicale nelle donne e migliorare lo stato nutrizionale e respiratorio generale, rendendo il corpo più preparato ad affrontare lo stress di una gravidanza. Tuttavia, resta fondamentale il monitoraggio continuo, poiché non sappiamo ancora con certezza se la malattia possa condizionare in modo specifico ogni singola tappa della FIVET. Nei casi descritti finora non vengono riportate particolari difficoltà tecniche, il che è promettente, anche se i numeri rimangono piccoli per trarre conclusioni definitive su scala globale.
Rischi associati e gestione della gravidanza
Sebbene l'accesso alla PMA offra grandi speranze, il percorso non è privo di rischi. Se per avere un argomento su cui ragionare potessimo rifarci all'andamento delle gravidanze avviate per via naturale dalle donne con fibrosi cistica, sappiamo che in esse non è segnalato un rischio di aborto spontaneo maggiore di quello delle donne della popolazione generale. Tuttavia, è segnalato da più parti il rischio di parto prematuro. Tale rischio è tanto maggiore quanto meno buone sono le condizioni cliniche della donna al momento del concepimento e durante la gestazione.
Il decorso della gravidanza in una donna FC richiede un'assistenza ospedaliera specializzata e multidisciplinare. È fondamentale che il Centro FC collabori strettamente con il reparto di ostetricia e ginecologia. Purtroppo, mancano ancora dati italiani pubblicati in modo sistematico: probabilmente ogni Centro FC conta fra le sue assistite qualche caso, ma l'esperienza non è stata sempre resa nota attraverso riviste scientifiche. Nemmeno il Registro Italiano FC raccoglie sistematicamente questo tipo di informazioni così rilevanti, il che rappresenta una grave lacuna per la ricerca e per le donne che cercano rassicurazioni basate su ampie casistiche.
Diagnosi Genetica Preimpianto (PGD/DGP) e quadro normativo
Qualora esista un rischio riproduttivo di avere un figlio affetto da fibrosi cistica, sulla base della normativa vigente, è possibile ricorrere alla diagnosi preimpianto (PGD). Questa è la procedura medica che consente di identificare la presenza di malattie ereditarie o alterazioni cromosomiche nella fase precoce dello sviluppo dell’embrione, prima del suo impianto in utero. La Diagnosi Genetica Preimpianto è una tecnica di riproduzione assistita che permette di selezionare gli embrioni sani per la fibrosi cistica, evitando la trasmissione della malattia.
In Italia, il percorso legislativo per l'accesso a queste tecniche è stato tortuoso. Secondo la Legge 40/2004, inizialmente molte coppie fertili ma portatrici di malattie genetiche erano escluse dalla PMA e dalla diagnosi preimpianto. Alcuni interventi giurisprudenziali, inclusa la Corte Costituzionale, hanno modificato questo panorama. Seppur prevista dalla legge, la PGD è stata a lungo esclusa dai Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) e pertanto rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) solo per alcune categorie, tra cui la fibrosi cistica. La Procreazione Medicalmente Assistita è quell’area della medicina di alta specialità e complessità che ha come obiettivo aiutare le coppie con difficoltà ad esaudire il desiderio di genitorialità.
Il caso Costa-Pavan e la svolta di Strasburgo
Un momento spartiacque per i diritti riproduttivi in Italia è stato il caso di Rosetta Costa e Walter Pavan. Già genitori di un figlio nato nel 2006 affetto da fibrosi cistica e scopertisi entrambi portatori sani, i due desideravano ricorrere alla FIVET e alla diagnosi preimpianto per evitare una nuova sofferenza al nascituro. Tuttavia, si videro rifiutare la possibilità della FIVET, pratica all'epoca consentita solamente a coppie sterili o con malattie sessualmente trasmissibili.
La Corte di Strasburgo ha stabilito che il sistema legislativo italiano era incoerente, in quanto un'altra legge dello Stato (la Legge 194) permetteva alla coppia di accedere a un aborto terapeutico nel caso in cui il feto fosse risultato affetto da fibrosi cistica, ma impediva di conoscere lo stato di salute dell'embrione prima dell'impianto. La Corte ha rilevato che "l'ingerenza nel diritto dei richiedenti al rispetto della loro vita privata e familiare è sproporzionata". Questa sentenza ha sancito che la legge italiana violava il diritto al rispetto della vita privata e familiare, aprendo la strada a una revisione delle restrizioni della Legge 40.
Il dibattito politico e sociale in Italia
La bocciatura di parti della Legge 40 da parte della Corte europea ha suscitato reazioni contrastanti nel panorama politico e associazionistico italiano. Per l’Associazione Coscioni si è trattato di una "vittoria laica" contro un impianto definito proibizionista. Filomena Gallo, Segretario dell’Associazione, ha sottolineato come la sentenza abbia confermato che la legge 40 fosse lesiva dei diritti umani, non potendo coesistere con norme che consentono la diagnosi prenatale e l'interruzione di gravidanza.
Dall'altra parte, esponenti del PDL come Alfredo Mantovano ed Eugenia Roccella hanno espresso forti critiche. Secondo Mantovano, la sentenza faceva pesare di più il diritto dei coniugi ad avere un figlio sano rispetto al diritto di un essere umano a vivere a prescindere dalle sue condizioni di salute fin dalla fase della fecondazione. Eugenia Roccella, redattrice delle linee guida sulla legge, ha sostenuto la necessità di difendere le leggi votate dal Parlamento. Al contrario, esponenti del PD e dell'IDV hanno salutato la sentenza come il crollo di una legge "figlia del furore ideologico", auspicando una normativa che equiparasse l'Italia al resto d'Europa.
Ovodonazione e screening della donatrice
In casi di infertilità più complessi, alcune coppie decidono di percorrere la strada della procreazione assistita mediante ovodonazione. In queste situazioni, sorge spesso il dubbio su quante mutazioni sia opportuno ricercare nella donatrice, specialmente se il partner maschile è un portatore noto. Se il partner presenta una mutazione come la c.254G>A (p.Gly85Glu) in eterozigosi, è vitale che la donatrice venga testata per lo stesso gene CFTR.
Dato che la fibrosi cistica è una malattia ad alta frequenza, i protocolli più sicuri suggeriscono uno screening esteso sulla donatrice. L'obiettivo è minimizzare il rischio residuo: sebbene non sia possibile azzerare completamente il rischio (poiché potrebbero esistere mutazioni rarissime non incluse nei pannelli standard), un'analisi NGS su 139 o più mutazioni offre un elevato grado di sicurezza. La consulenza genetica pre-concezionale serve proprio a chiarire questi aspetti tecnici, aiutando la coppia a decidere l'iter terapeutico più opportuno e consapevole.
Prospettive future e necessità di dati
Nonostante i progressi, rimangono molte domande aperte. Non è possibile avere un'idea precisa del tasso di successo (numero di gravidanze a termine) rispetto ai cicli di FIVET eseguiti nelle donne FC, perché non è stata ancora raccolta e pubblicata un'ampia casistica esaminata sotto questo particolare aspetto. Al contrario, per gli uomini affetti da fibrosi cistica, i risultati delle tecniche di riproduzione assistita sono stati più ampiamente documentati e studiati.
È necessario che il sistema sanitario italiano colmi queste lacune informative. La Procreazione Medicalmente Assistita non deve essere vista solo come una procedura tecnica, ma come un percorso di cura integrato che tiene conto della complessità della fibrosi cistica. Ogni successo, come il caso svedese e danese dove il 15% delle gravidanze in donne FC entro il 2000 era stato ottenuto tramite fecondazione assistita, rappresenta un passo avanti verso la normalizzazione della vita familiare per chi convive con questa patologia. La medicina di alta specialità continua a evolversi, cercando di trasformare il desiderio di diventare genitori in una realtà sicura e supportata.
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