Introduzione: La Maturazione Ovocitaria Naturale e Indotta
In natura, il processo riproduttivo femminile è finemente regolato da un complesso equilibrio ormonale. Dal momento in cui il follicolo ovarico ha raggiunto la sua giusta dimensione, avviene il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH) dall’ipofisi con l’obiettivo di completare il processo di maturazione dell’ovulo e iniziare i processi che condurranno all’ovulazione. Questo evento fisiologico è cruciale per la preparazione dell'ovocita alla fecondazione. Nel contesto delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), la capacità di replicare o migliorare questo processo naturale è fondamentale per il successo del trattamento.
Per molti anni, la gonadotropina corionica umana (hCG) è stata la sostanza d'elezione per indurre la maturazione finale degli ovociti e l'ovulazione in cicli di stimolazione ovarica controllata. L’hCG è un ormone con una struttura simile a quello del LH, condividendo l’85% dei loro componenti, ed entrambi esercitano la stessa funzione nell’ovario: maturare l’ovulo e favorire l’ovulazione. La somministrazione di hCG ha permesso di standardizzare e controllare il timing dell'ovulazione o del prelievo ovocitario.
Successivamente, con l’evoluzione di nuovi farmaci, come gli antagonisti GnRH, e la progettazione di nuovi protocolli di stimolazione ovarica, ha suscitato un interesse crescente un nuovo agente come induttore della maturazione finale dell’ovocito: il “bolo” di agonisti GnRH. Questo nuovo agente ha il vantaggio di indurre una maturazione finale degli ovociti abbastanza similare a quella che avviene naturalmente, in quanto induce al rilascio del proprio ormone luteinizzante dall’ipofisi. Questo aspetto è particolarmente rilevante poiché, dopo una stimolazione ovarica e la generazione di vari follicoli per una FIVET (Fecondazione In Vitro con Embryo Transfer), ora è possibile che la maturazione degli stessi avvenga nei modi più fisiologici. Ciò rappresenta un progresso significativo, in quanto riproduce più fedelmente il meccanismo endogeno di maturazione ovocitaria, potenziando potenzialmente la qualità e la competenza degli ovociti recuperati.
Il Concetto di "Dual Trigger": Una Strategia Avanzata per la Maturazione Ovocitaria Finale
A seconda della tipologia di protocollo di stimolazione applicato, generalmente viene somministrato uno dei due agenti per l’induzione della maturazione finale degli ovociti: l'hCG o il "bolo" di agonisti GnRH. Tuttavia, un'importante pubblicazione realizzata nell’anno 2013, aprì il passo all’opzione di poter impiegare entrambi i farmaci simultaneamente: hCG + “bolo” di agonisti. Questa strategia, che ha rappresentato un'innovazione significativa, attualmente viene denominata come “dual o doble trigger” (Castillo et al. 2013).
L'introduzione del "dual trigger" ha aperto nuove prospettive nel campo della procreazione medicalmente assistita. Alcuni studi segnalano che questo protocollo produrrebbe un’azione sinergica di entrambi gli agenti induttori, ciò aiuta i processi di maturazione finale. Questa azione combinata è stata osservata migliorare l'efficienza della maturazione ovocitaria, offrendo benefici in diverse situazioni cliniche. In particolare, si è dimostrato efficace quando si affrontano cicli con risultati a volte controversi come la sindrome del follicolo vuoto, caratterizzata dalla mancanza di ottenimento di ovuli dopo una puntura ovarica, o la sindrome dell’ovocita immaturo, che si verifica quando il prelievo degli ovuli avviene prima che siano completamente maturi.
Congiuntamente, le valutazioni sul tema dimostrano che, persino nei cicli di stimolazione per la FIVET in generale, il doppio trigger è in grado di aumentare il numero e a far raggiungere la maturità degli ovociti recuperati. Questo significa che un maggior numero di ovociti idonei può essere ottenuto per la fecondazione. Addirittura si segnala che produrrebbe embrioni di miglior qualità e così migliorare le possibilità di gestazione. L'ottimizzazione della qualità embrionaria è un fattore chiave per il successo della PMA, e il "dual trigger" si configura come uno strumento promettivo per raggiungere questo obiettivo, come suggerito dalle ricerche di Castillo et al. (CASTILLO, J., MORENO, J., DOLZ, M., BONILLA-MUSOLES, F.. Successful Pregnancy Following Dual Triggering Concept (rhCG + GnRH Agonist) in a Patient Showing Repetitive Inmature Oocytes and Empty Follicle Syndrome: Case Report. Journal of Medical Cases, North America, 4, feb. 2013. Castillo JC, Haahr T, Martínez-Moya M, Humaidan P. Gonadotropin-releasing hormone agonist ovulation trigger-beyond OHSS prevention. Ups J Med Sci.).
La Doppia Stimolazione Ovarica (DuoStim): Una Nuova Frontiera per la Bassa Risposta Ovarica
Nel panorama della medicina della riproduzione, la ricerca scientifica continua a lavorare per trovare nuove strade da percorrere anche per le pazienti che hanno meno chances di riuscita. Un gruppo di pazienti che presenta sfide significative è quello delle donne con bassa risposta ovarica (POR: Poor Ovarian Responders), una situazione frustrante sia per le pazienti che per il medico. L’incidenza stimata di bassa risposta ovarica varia tra il 5 e il 24% secondo le diverse serie di studi. Per queste pazienti, gli approcci convenzionali spesso non portano ai risultati sperati, rendendo necessaria l'implementazione di nuovi protocolli di stimolazione ovarica mirati ad una gestione più efficiente delle pazienti con prognosi sfavorevole ed esposte ad esiti negativi.
Tra i protocolli più promettenti sviluppati per affrontare queste sfide, il DuoStim emerge come una strategia particolarmente innovativa. Il DuoStim è un protocollo di stimolazione ovarica in cui vengono eseguite due stimolazioni e due raccolte di ovociti durante un singolo ciclo mestruale, che si estende per circa 28 giorni. Questa metodologia si distingue significativamente dai protocolli tradizionali che prevedono una singola fase di stimolazione.
La doppia stimolazione, prima in fase follicolare e poi in fase luteale, dello stesso ciclo permette di ottenere un maggior numero di ovociti. Questo è cruciale per le pazienti con bassa riserva ovarica, poiché il recupero di un numero limitato di ovociti in una singola stimolazione riduce drasticamente le probabilità di successo. L'obiettivo primario del DuoStim è aumentare il numero di ovociti prelevati e di embrioni prodotti in un breve intervallo di tempo. La dottoressa Marta Zermiani, ginecologa e specialista in fertilità presso la clinica Vida Fertility di Madrid, ha fornito una visione molto interessante su come questo protocollo può aiutare le pazienti con una bassa attività ovarica. La sua introduzione e l'applicazione clinica, come quella avvenuta presso la Clinica Fertia da tre anni a questa parte, hanno mostrato risultati molto incoraggianti in questo gruppo di pazienti, ottenendo in molti casi un maggior numero di ovociti nella stimolazione in fase luteale, nonché embrioni di qualità superiore.
DuoStim: che cos'è la doppia stimolazione?
Il Protocollo DuoStim: Dettagli e Procedura
Il protocollo DuoStim consiste nel combinare due stimolazioni consecutive nelle fasi follicolare e luteale dello stesso ciclo ovarico. La procedura è strutturata per massimizzare il reclutamento follicolare e il recupero ovocitario in un lasso di tempo compresso, fondamentale per pazienti con riserva ovarica limitata o per quelle che necessitano di rapidità d'azione, come le pazienti oncologiche.
La prima stimolazione ovarica viene eseguita in modo convenzionale, nella fase follicolare. Questo significa che la stimolazione con gonadotropine inizia a partire dai primi giorni del ciclo mestruale, solitamente dal secondo giorno, e viene accompagnata dall'uso di antagonisti GnRH. Questa fase, che in genere dura circa dieci giorni di trattamento con gonadotropina, è una stimolazione follicolare classica, che di solito viene effettuata durante la fase follicolare (dalle mestruazioni fino al 10-12° giorno del ciclo). Quando si è ottenuto uno sviluppo follicolare soddisfacente, si procede alla prima aspirazione dei follicoli, o pick-up ovocitario, che avviene in sedazione o in analgesia, sotto guida ecografica, per via vaginale.
La differenza rispetto ai protocolli di stimolazione tradizionali sta soprattutto nella tempistica. Al termine di questa prima fase, anziché attendere il ciclo mestruale successivo, la paziente viene sottoposta ad un secondo pick-up dopo una seconda stimolazione. Tra 2 e 5 giorni dopo il primo pick-up ovocitario, che segna la fine della prima stimolazione, viene avviata la seconda stimolazione ovarica, detta stimolazione della fase luteale. Questa seconda stimolazione non prevede l'attesa dell'inizio delle mestruazioni. A Vida Fertility, viene preferito lasciare 5 giorni di riposo tra il pick-up e l’inizio della seconda stimolazione. La seconda stimolazione di solito dura 1-2 giorni in più rispetto alla prima e si conclude con un altro pick-up 14-15 giorni dopo l’inizio della seconda stimolazione. Dopo altri dieci o dodici giorni di trattamento, viene eseguito il secondo prelievo follicolare.
Un aspetto cruciale di questo protocollo è che in tutti i casi è necessaria la crioconservazione degli embrioni risultanti, con un trasferimento embrionale differito. Questo approccio è dovuto alla potenziale alterazione dell'ambiente uterino a seguito della doppia stimolazione ormonale, che potrebbe non essere ottimale per un trasferimento a fresco. È stato osservato che la durata della stimolazione nella fase luteale era maggiore della stimolazione durante la fase follicolare, il che implica un consumo maggiore di farmaci. Nonostante ciò, il DuoStim rappresenta una strategia innovativa per ottimizzare le opportunità di recupero ovocitario e formazione di embrioni.
Efficacia e Sicurezza del DuoStim: Le Evidenze Scientifiche
La validità e l'efficacia del protocollo DuoStim sono state sostenute da numerose evidenze scientifiche e dalla pratica clinica. Attualmente, i dati di studi indipendenti hanno messo in evidenza la coerenza e la riproducibilità di questo approccio. Le ultime evidenze scientifiche confermano l’efficacia dell’approccio di ‘doppia’ stimolazione delle ovaie impiegato nei cicli di procreazione medicalmente assistita, riservato alle donne che necessitano di un’ottimizzazione della riserva ovarica.
Uno studio multicentrico pubblicato sulla rivista ‘Human Reproduction’, con primo autore Alberto Vaiarelli, responsabile del trattamento Pma del centro Genera di Roma, ha evidenziato risultati particolarmente incoraggianti. Questo lavoro conferma ora che gli esiti riproduttivi (clinici, ostetrici e perinatali) sono identici tra le blastocisti euploidi derivate dalla stimolazione di fase follicolare o dalla stimolazione di fase luteale. Questo è un dato di estrema importanza, poiché rassicura sulla qualità degli ovociti e degli embrioni ottenuti dalla stimolazione in fase luteale. Infatti, i bambini nati da blastocisti ottenute in fase luteale hanno lo stesso outcome perinatale di quelli nati da blastocisti ottenute in fase follicolare. "Il nuovo studio su ‘Human Reproduction’, come altri che il nostro gruppo ha pubblicato in passato - commenta Alberto Vaiarelli - supporta ulteriormente la sicurezza di questo nuovo protocollo di stimolazione."
L'approccio DuoStim è stato promosso come una soluzione per diverse categorie di pazienti. Secondo diversi studi, la doppia stimolazione migliora i risultati nelle pazienti con bassa riserva ovarica. Questo protocollo offre maggiori possibilità di recupero ovocitario rispetto alla stimolazione convenzionale in fase follicolare in questo profilo di pazienti, senza differenze significative nei giorni di stimolazione o nei tassi di cancellazione del ciclo rispetto alla stimolazione classica. È come se, sfruttando sia la fase follicolare che quella luteale di un ciclo ovarico, iniziando una seconda stimolazione dopo 5 giorni dal primo prelievo degli ovociti, si riuscisse a incrementare notevolmente le possibilità di successo, arrivando quasi a raddoppiarle, dato che si effettuano ‘due stimolazioni in una’. Questo è particolarmente vantaggioso per le pazienti che necessitano di raggiungere il trasferimento di una blastocisti euploide nel più breve tempo possibile, a causa di motivi come l’età materna avanzata, spesso viene usato in donne ‘over 40’ con ottimi risultati, e/o una ridotta riserva ovarica. È il primo lavoro a esaminare gli esiti riproduttivi, e quindi i bambini nati, grazie a questa tecnica.
La doppia stimolazione ovarica o DuoStim è una strategia sicura e ampiamente utilizzata nella pratica clinica quotidiana, come testimoniato dall'Instituto Bernabeu, presso la loro Unità di trattamento della Bassa Risposta Ovarica. Poiché la seconda stimolazione ha mostrato risultati migliori e ci aiuta a risparmiare tempo, è un protocollo di utilità speciale nei pazienti con bassa riserva ovarica. In questo modo si possono ottimizzare le possibilità di raggiungere la tanto desiderata gravidanza.
A Chi è Destinato il Protocollo DuoStim? Identificazione delle Pazienti Target
Il protocollo DuoStim è stato ideato per aiutare le pazienti che hanno una bassa risposta ovarica alla stimolazione ormonale. Originariamente, questo protocollo è stato utilizzato per preservare la fertilità delle pazienti oncologiche prima di iniziare i trattamenti chemioterapici, al fine di ridurre i tempi di trattamento e di prelievo degli ovociti. In questo modo, non si ritardava l’inizio del trattamento oncologico, un aspetto cruciale in questi contesti clinici. In questi casi, è sempre importante avere l’approvazione da Oncologia.
In seguito, si è scoperto che anche le pazienti con bassa risposta ovarica (POR: Poor Ovarian Responders) a causa di una bassa riserva ovarica potevano trarne beneficio. Secondo la definizione fornita dall’ESHRE dopo la riunione di Bologna del 2011, circa il 10,3% delle donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata soddisferebbe i criteri di POR. Esistono diverse indicazioni per la stimolazione ovarica che sono state utilizzate finora in questo sottogruppo di pazienti, ma il DuoStim offre un approccio innovativo.
Nello specifico, il protocollo DuoStim è particolarmente indicato per:
- Pazienti con bassa risposta ovarica, ovvero meno di 5 ovociti recuperati in precedenti cicli.
- Pazienti con risposta non ottimale alla stimolazione, con un numero di ovociti recuperati tra 5 e 9.
- Donne con qualsiasi altro fattore prognostico sfavorevole, come un’età superiore a 38 anni o il fallimento di precedenti trattamenti. Un’alta percentuale di visite in cliniche di fertilità è infatti dovuta al fattore età materna. Sicuramente l’età è un marker importante che influenza la qualità degli ovociti: all’aumentare di questa aumenta anche la percentuale di embrioni con alterazioni cromosomiche dato che, a differenza dell’uomo, la donna nasce con un numero stabilito di ovociti e dalla nascita non ne produce di nuovi.
- Pazienti che hanno poco tempo per eseguire il trattamento, come potrebbero essere le pazienti oncologiche in attesa di iniziare la chemioterapia.
- Pazienti che devono sottoporsi alla Diagnosi Genetica Preimpianto (PGT-A) per selezionare gli embrioni euploidi (quelli cromosomicamente normali). In questo contesto, l'obiettivo è cercare di ottenere un maggior numero di ovociti per ciclo stimolato, il che è molto interessante per la PGT-A. La diagnosi genetica pre-impianto consente di conoscere la situazione genetica degli embrioni prima del trasferimento in utero. Questa si esegue sugli embrioni allo stadio di blastocisti. Il problema è che per arrivare a un buon numero di blastocisti cambia il numero di follicoli necessari: se in una donna sotto i 35 anni con riserva ovarica normale possono bastare circa 11 ovuli maturi (da questo numero generalmente si ottengono 3 o 4 blastocisti), una persona con più di 35 anni o riserva ovarica ridotta otterrà dallo stesso numero di ovuli 1 blastocisti.
Vantaggi e Considerazioni del DuoStim nel Percorso di Procreazione Medicalmente Assistita
Nel campo della fertilità, il tempo è fondamentale per ottenere una gravidanza. Le pazienti che si rivolgono a un centro di riproduzione assistita hanno bisogno di una risposta chiara ai loro problemi di fertilità. Il protocollo DuoStim rappresenta un’importante opportunità per le donne che vogliono diventare madri, offrendo vantaggi significativi rispetto agli approcci tradizionali, soprattutto per categorie di pazienti con prognosi complessa.
Uno dei principali vantaggi è la riduzione del tempo totale di trattamento. Credo che sia una soluzione per ridurre i tempi dei trattamenti per l’infertilità, che spesso sono molto lunghi. Il DuoStim è tollerato molto meglio rispetto a due cicli di stimolazione convenzionale, poiché concentra due fasi di stimolazione e recupero ovocitario in un unico ciclo mestruale. Questo porta ad una riduzione dell’abbandono dei trattamenti di stimolazione ovarica, spesso causato dalla lunghezza, dall'impatto emotivo e dai costi associati a cicli multipli separati. Il protocollo DuoStim è stato proposto anche come metodo per ridurre l’abbandono delle tecniche di riproduzione assistita nelle coppie con una prognosi sfavorevole, soprattutto in quelle con una storia di precedenti cicli senza trasferimento. Questo è il gruppo di pazienti che più frequentemente abbandona il trattamento per motivi principalmente psicologici e, in misura minore, economici.
Inoltre, la doppia stimolazione ovarica permette di massimizzare il successo con la creazione di più ovuli, ma anche minimizzare i costi riducendo il numero di stimolazioni e gli effetti negativi dovuti ai molteplici prelievi ovocitari separati. Da uno studio del 2011 su oltre 400mila fecondazioni in vitro si è visto come grazie alla stimolazione ovarica aumenti il numero degli ovociti prodotti e con questo aumenti il numero dei bambini nati. Nello stesso studio è dimostrato come spesso con 3 o 4 ovociti la probabilità di gravidanza diminuisce, sottolineando l'importanza di ottenere un numero adeguato di ovociti.
Soprattutto, nel caso della Diagnosi Genetica Preimpianto (PGT-A), il DuoStim riduce i tempi per ottenere un embrione euploide. Poiché la seconda stimolazione ha mostrato risultati migliori e ci aiuta a risparmiare tempo, è un protocollo di utilità speciale nei pazienti con bassa riserva ovarica, permettendo di ottenere più ovociti e, di conseguenza, maggiori probabilità di identificare embrioni cromosomicamente normali, aumentando così le chances di una gravidanza di successo. Quello che è emerso è che entrambi i prelievi restituiscono le stesse performance in termini di numero di blastocisti formate con corretto corredo cromosomico, statisticamente come per gli ovuli ottenuti nella prima parte del ciclo. Questo conferma la validità di entrambe le fasi di stimolazione all'interno del protocollo DuoStim.
Possibili Effetti Collaterali e Gestione
Come ogni trattamento medico che comporta la stimolazione ovarica, anche il protocollo DuoStim può comportare alcuni effetti collaterali. Gli effetti collaterali sono gli stessi di quelli della stimolazione ovarica classica, sebbene la loro intensità possa variare e, in alcuni casi, essere più marcata. Tra i sintomi più comuni che le pazienti possono sperimentare si includono sbalzi d’umore, fastidi addominali, ritenzione di liquidi e una sensazione di gonfiore addominale. È importante notare che durante il secondo ciclo gli effetti sono di solito più intensi, anche se non è sempre così.
Tuttavia, bisogna ricordare che questo protocollo è rivolto a pazienti con bassa risposta ovarica. Queste pazienti, a causa della scarsa attività ovarica, di solito non presentano molti sintomi durante le stimolazioni. La loro ridotta capacità di risposta ovarica spesso si traduce in una minore reazione ai farmaci stimolanti rispetto a donne con una normale riserva ovarica, portando a sintomi meno pronunciati. La gestione di questi effetti collaterali fa parte dell'assistenza clinica e viene affrontata con supporto e, se necessario, con interventi farmacologici per alleviare il disagio.
La Personalizzazione del Trattamento e le Implicazioni per il Futuro
Ritengo che sia molto importante personalizzare ogni caso e riservare questo protocollo alle pazienti con bassa riserva ovarica e che non prevedono il trasferimento di embrioni a fresco. Questo approccio personalizzato è fondamentale per massimizzare i benefici del DuoStim, minimizzando al contempo potenziali disagi o rischi per la paziente.
Il protocollo DuoStim, così come il concetto di "dual trigger" per l'induzione della maturazione finale, rappresenta un esempio lampante di come la ricerca e l'innovazione continua stiano trasformando il panorama della medicina riproduttiva. Questi progressi offrono speranza e nuove possibilità a un numero crescente di donne che altrimenti avrebbero minori probabilità di concepire. La continua evoluzione delle tecniche di stimolazione ovarica e induzione dell'ovulazione riflette l'impegno costante nel migliorare gli outcome per le pazienti e nel rendere il percorso verso la genitorialità più accessibile ed efficace.