La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) rappresenta la forma più grave tra le distrofie muscolari, una condizione che si manifesta con un impatto profondo sulla vita dei pazienti fin dalla prima infanzia. Questa è una rara malattia genetica recessiva legata al cromosoma X, ed è il tipo più comune di distrofia muscolare che colpisce i bambini. Comprendere la sua natura, le modalità di trasmissione, le opzioni diagnostiche - inclusa la diagnosi prenatale che si avvale dell'analisi del DNA fetale - e le prospettive terapeutiche è fondamentale per offrire la migliore assistenza possibile ai pazienti e alle loro famiglie.
La Distrofia Muscolare di Duchenne: Una Patologia Genica Complessa
La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia dovuta all’alterazione, ovvero mutazione, di un gene molto grande. Questo gene, identificato come il più grande del nostro DNA, è cruciale perché da esso dipende la produzione di distrofina. La distrofina è una proteina essenziale, con una funzione vitale: essa protegge le fibre muscolari dal rompersi mentre si contraggono. L'importanza di questa proteina non può essere sottovalutata, poiché la sua assenza completa è la causa scatenante della patologia.
Quando si verifica l’assenza completa di distrofina, si determina la forma grave di distrofia muscolare, nota appunto come distrofia di Duchenne. Il danno muscolare che ne deriva è direttamente collegato all’assenza completa della distrofina, una proteina del sarcolemma, secondaria a mutazioni o delezioni del gene DMD, localizzato nella regione Xp21.2. Questa mancanza porta a una distruzione progressiva di tutti i muscoli. La progressione della malattia colpisce anche muscoli vitali, inclusi quelli respiratori e del cuore, compromettendo seriamente le funzioni corporee essenziali.
La base genetica della distrofia muscolare di Duchenne venne identificata nel 1986, sebbene la patologia fosse stata descritta per la prima volta nel 1868 dal neurologo francese Guillaume Duchenne de Boulogne. Questa scoperta ha aperto la strada a una comprensione più approfondita della malattia e allo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche mirate. Il gene DMD, a causa della sua notevole dimensione, è particolarmente vulnerabile a mutazioni, rendendo la sua analisi un compito complesso ma cruciale per la diagnosi. L’alterazione (= mutazione) di questo gene è, dunque, il fulcro della malattia, influenzando direttamente la sintesi di una proteina chiave per l'integrità muscolare. La mancata produzione di distrofina funzionale, causata da queste mutazioni, è ciò che innesca il progressivo indebolimento dei muscoli, una condizione che inizia nella prima infanzia.
Incidenza e Modalità di Trasmissione X-linked
La distrofia muscolare di Duchenne presenta una modalità di trasmissione legata al cromosoma X. Questa peculiarità genetica ha conseguenze dirette sull'incidenza della malattia e sulla sua manifestazione nei diversi sessi. A causa di questa trasmissione X-linked, la patologia colpisce prevalentemente i maschi, con un’incidenza di circa 1 ogni 3.300 nati maschi, o, secondo altre stime, 1 ogni 5000 nati. Questo la rende una delle malattie genetiche più diffuse tra i maschi.
Le femmine, a differenza dei maschi, sono portatrici sane di solito del tutto asintomatiche. Questo significa che, pur avendo una copia alterata del gene DMD su uno dei loro cromosomi X, la presenza di un secondo cromosoma X con una copia funzionale del gene generalmente compensa l'alterazione, impedendo lo sviluppo della malattia in forma conclamata. Tuttavia, è importante notare che, sebbene le femmine di solito siano asintomatiche, una piccola parte delle portatrici può presentare segni clinici lievi della malattia, manifestazioni che sono comunque meno severe rispetto a quelle riscontrate nei maschi affetti.
La probabilità di trasmissione della malattia in una famiglia con una madre portatrice è ben definita. Con un padre sano ed una madre portatrice, la probabilità di avere un figlio maschio malato è del 50%. Allo stesso tempo, il 50% delle figlie femmine saranno portatrici sane, ereditando la condizione di portatrice dalla madre. Questo schema di ereditarietà è un elemento chiave nella consulenza genetica per le famiglie a rischio.
È fondamentale considerare che la distrofia muscolare di Duchenne non si presenta esclusivamente tramite ereditarietà materna. Circa un terzo dei casi DMD, così come dei casi di distrofia muscolare di Becker (BMD), nasce da madri che non sono portatrici. In queste situazioni, la malattia è dovuta a una nuova mutazione del gene per la distrofina, cioè un errore accidentale che non è trasmesso dai genitori. Questo tipo di mutazione si verifica direttamente nel DNA del feto, rendendo la previsione della malattia più complessa in assenza di una storia familiare chiara. Questa constatazione, che circa un terzo dei casi di distrofia muscolare nasce da madri che non sono portatrici, evidenzia la natura spontanea di alcune mutazioni e l'importanza della diagnosi molecolare in tutti i casi sospetti. La prevalenza della Duchenne, nonostante queste nuove mutazioni, risulta essere costante.
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Un aspetto interessante e meno intuitivo riguarda l'influenza dell'età dei genitori. Il professor Vincenzo Nigro, Ordinario di Genetica Medica all’Università Vanvitelli di Napoli e ricercatore presso l'Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli, esclude che il rischio di avere un figlio affetto da Duchenne sia correlato all'età avanzata della madre in gravidanza, a differenza di quanto accade per numerose altre malattie. Invece, può essere più importante l'età del nonno materno. La ragione risiede nel fatto che una linea germinale maschile invecchiata può rendere una figlia portatrice. Nella linea germinale maschile, infatti, avvengono più mutazioni in funzione dell'età del soggetto, con una percentuale che può raggiungere circa l'80%. Questo meccanismo sottolinea la complessità delle dinamiche mutazionali e l'importanza di considerare l'intera genealogia familiare nell'analisi del rischio.
Differenze tra Distrofia di Duchenne e Distrofia di Becker
All'interno dello spettro delle distrofie muscolari legate al gene DMD, è cruciale distinguere tra la distrofia muscolare di Duchenne e la distrofia muscolare di Becker (BMD), poiché presentano differenze significative in termini di gravità e progressione clinica. L’assenza completa di distrofina è il fattore determinante che conduce alla forma grave di distrofia muscolare, la Duchenne.
Al contrario, un’alterazione del gene DMD di minore entità, rispetto all'assenza completa, conduce alla distrofia di Becker. Questa forma è più lieve, inizia più tardi nella vita e ha un decorso generalmente meno definito. La BMD è, inoltre, molto più rara, con un'incidenza di circa 1 caso su 18.000, un dato che evidenzia la minor frequenza rispetto alla Duchenne.
Ciò che differenzia in maniera sostanziale la distrofia muscolare di Duchenne da quella di Becker è la quantità di distrofina funzionale prodotta nelle cellule muscolari. Nel caso della Duchenne, si verifica un’assenza completa della proteina, come precedentemente specificato, che porta alla rapida e severa degenerazione muscolare. Invece, un’alterazione quantitativa o qualitativa di minore entità nella produzione della distrofina conduce alla distrofia di Becker. Questo significa che, nella BMD, la proteina potrebbe essere presente ma in quantità ridotte o con una funzione parzialmente compromessa, il che mitiga la gravità dei sintomi e rallenta la progressione della malattia. La BMD è una forma più lieve caratterizzata da un esordio tardivo e da un decorso meno definito, offrendo un'aspettativa di vita significativamente più lunga e una migliore qualità della vita rispetto alla Duchenne. Entrambe le condizioni sono dovute a mutazioni del gene della distrofina, ma la natura specifica di queste mutazioni e il loro impatto sulla produzione di distrofina determinano il fenotipo clinico.
Sintomi, Progressione e Impatto sulla Vita
La distrofia muscolare di Duchenne è una patologia che inizia nella prima infanzia con problemi nel camminare. I primi sintomi della patologia si manifestano tipicamente intorno ai tre anni. A questa età, il bambino inizia ad avere difficoltà nel correre, salire le scale e saltare, attività che dovrebbero essere naturali e facili per un bambino della sua età. Questi segnali precoci sono fondamentali per un'attenta osservazione da parte dei genitori e dei pediatri.
Un segno distintivo e patognomonico della distrofia di Duchenne è il cosiddetto “segno di Gowers”. Questo si manifesta come un modo particolare di utilizzare le mani, poggiate sulle cosce, per alzarsi da terra o dalla posizione seduta. Il bambino, a causa della debolezza dei muscoli del bacino e delle gambe, deve "arrampicarsi" sul proprio corpo per raggiungere la posizione eretta, indicando una chiara difficoltà motoria.
Man mano che la malattia progredisce, il danno muscolare diventa sempre più evidente e debilitante. Il tessuto connettivo e il grasso iniziano a rimpiazzare le fibre muscolari, un processo che porta inesorabilmente all’indebolimento dei muscoli. Nei pazienti che non eseguono alcun trattamento, la perdita della deambulazione autonoma avviene, generalmente, tra i 6 e i 13 anni. Questo segna un punto di svolta critico nella progressione della malattia, portando i bambini a dipendere sempre più da ausili per la mobilità.
La distrofia progredisce fino alla perdita dell’autonomia, alla completa immobilità e, in fasi avanzate, all’impossibilità a respirare autonomamente, a causa del coinvolgimento dei muscoli respiratori. Anche il cuore è colpito dalla malattia, rendendo la gestione cardiologica una componente essenziale dell'approccio terapeutico. L’aspettativa di vita, pur essendo raddoppiata recentemente grazie ai progressi medici, non supera i 30 anni, evidenziando la gravità intrinseca della patologia.
Nonostante la natura devastante della Duchenne, la messa a punto di un approccio multidisciplinare ha permesso di limitare gli effetti della malattia e di migliorare significativamente le condizioni di vita dei pazienti. Questo approccio integrato comprende l’utilizzo di alcuni farmaci, come i corticosteroidei, che rallentano la progressione della malattia, insieme a un'attenta fisioterapia, e, quando necessario, chirurgia ortopedica. Fondamentali sono anche la prevenzione cardiologia e l’assistenza respiratoria, che aiutano a gestire le complicanze più gravi. In un decennio, queste strategie hanno permesso che le aspettative di vita si siano ormai raddoppiate, e iniziano a prospettarsi alcune terapie specifiche, legate in particolare alla presenza di mutazioni non senso che rappresentano circa il 10-15% dei casi.
L'Importanza della Diagnosi Precoce
La distrofia muscolare di Duchenne, come in tutte le patologie neuromuscolari, beneficia enormemente di una diagnosi precoce. Una diagnosi tardiva, infatti, significa minori chance di azione, limitando le opportunità di intervento tempestivo. Al contrario, interventi mirati in età precoce possono concedere ai piccoli pazienti una vita più lunga e di migliore qualità, rallentando la progressione della malattia e gestendo le sue complicanze in modo più efficace.
Per affrontare il problema delle diagnosi tardive, sono state sviluppate iniziative specifiche. L'ultima iniziativa pensata per porre rimedio a questo problema si chiama Neuromuscular Rare Disease Education Specialist (NRDES). Si tratta di un team di ragazze con una laurea scientifica, che, dopo un periodo di training intensivo e un contratto firmato con la biotech PTC Therapeutics, sono dedicate a migliorare la consapevolezza e l'identificazione precoce delle patologie neuromuscolari rare. Questo tipo di supporto specialistico è cruciale per indirizzare i pazienti e le loro famiglie verso i percorsi diagnostici e terapeutici più adeguati nel minor tempo possibile.
La possibilità di intervenire precocemente con terapie di supporto, come la riabilitazione, o con farmaci specifici, può fare una differenza sostanziale nella traiettoria della malattia. Per questo motivo, la vigilanza sui sintomi iniziali e la prontezza diagnostica sono considerati pilastri fondamentali nella gestione della Duchenne.
Metodi Diagnostici: Dal Quadro Clinico all'Analisi Molecolare
La diagnosi della distrofia muscolare di Duchenne si articola attraverso diverse fasi, che vanno dal sospetto clinico all'identificazione molecolare della mutazione genetica. La diagnosi viene inizialmente sospettata in base al quadro clinico, osservando i sintomi precoci come le difficoltà motorie e il segno di Gowers. A ciò si aggiunge l'analisi della storia familiare, che può rivelare una predisposizione genetica.
Gli esami di laboratorio costituiscono un passo fondamentale nella conferma del sospetto clinico. Un indicatore biochimico cruciale è la creatinchinasi sierica (CK), un enzima che viene rilasciato in grandi quantità dai muscoli danneggiati. Nei pazienti affetti da Duchenne, i livelli di CK sono estremamente elevati, spesso 100-200 volte superiori ai livelli normali, fungendo da forte indicatore di danno muscolare progressivo.
Tuttavia, la conferma definitiva della diagnosi di Duchenne si ottiene mediante l'analisi del DNA. La diagnosi molecolare di questa patologia avviene attraverso un'analisi approfondita del materiale genetico del paziente. Il professor Vincenzo Nigro, esperto nel campo della Genetica Medica, spiega i passaggi principali di questa analisi.
In prima istanza, si cercano le mutazioni più frequenti, che rappresentano oltre il 75% dei casi. Queste includono delezioni e duplicazioni di interi esoni o regioni del gene DMD. Per identificare queste alterazioni, si utilizza una tecnica quantitativa molto semplice ma efficace, nota come MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). La MLPA è in grado di rilevare variazioni nel numero di copie del gene, identificando così le delezioni o le duplicazioni che causano la malattia.
In secondo luogo, per i casi in cui la MLPA non rileva le mutazioni più comuni, si usa una tecnica di lettura qualitativa per identificare le mutazioni puntiformi. Questa tecnica è il Next Generation Sequencing (NGS). L'NGS permette di sequenziare l'intero gene DMD, identificando piccole alterazioni, come sostituzioni di singole basi o piccole inserzioni/delezioni (frame-shift) che possono interrompere la produzione di distrofina funzionale.
Un aspetto importante dell'analisi NGS, soprattutto nei casi di bambini piccoli, è la sua estensione ad altri geni. L'analisi NGS viene estesa a tutti gli altri geni che possono dare fenotipi simili, quali sarcoglicani, FKRP e altri. Questo approccio è adottato per evitare di focalizzarsi eccessivamente su un gene che magari è normale, garantendo una diagnosi differenziale accurata e completa. Il processo diagnostico, quindi, è un percorso strutturato che, partendo dall'osservazione clinica, culmina nella precisione molecolare, essenziale per la gestione e le scelte terapeutiche. La Dr.ssa Chiara Barone, medico e specialista in Genetica Medica, cofondatrice di BGenetica, sottolinea l'importanza di queste tecniche avanzate per una diagnosi accurata.
La Diagnosi Prenatale e le Opzioni Riproduttive: Il Ruolo del DNA Fetale
Per le famiglie in cui è già stata identificata la presenza di soggetti portatori di alterazioni del gene DMD, o per coppie a rischio, esistono opzioni significative per la pianificazione familiare e la diagnosi precoce. In tali contesti, è possibile eseguire la diagnosi prenatale o valutare percorsi di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) con diagnosi preimpianto. Queste procedure sono cruciali per identificare l'eventuale presenza della mutazione genetica nel feto o nell'embrione prima dell'impianto, offrendo ai genitori informazioni essenziali per le loro decisioni riproduttive.
La diagnosi prenatale della distrofia muscolare di Duchenne si basa sull'analisi del DNA fetale. Questo DNA può essere ottenuto tramite tecniche invasive come l'amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, procedure che consentono di prelevare cellule fetali contenenti il suo materiale genetico. Successivamente, su questo materiale, vengono applicate le stesse tecniche di analisi molecolare, come la MLPA e il Next Generation Sequencing (NGS), utilizzate per la diagnosi post-natale. L'obiettivo è identificare le mutazioni o delezioni nel gene DMD che causano la patologia. Questa possibilità di analizzare il DNA del feto è particolarmente rilevante per le madri portatrici, che, come abbiamo visto, hanno una probabilità del 50% di avere un figlio maschio affetto.
Accanto alla diagnosi prenatale tradizionale, l’ausilio delle tecniche di fecondazione assistita (PMA) offre un'ulteriore opzione: la diagnosi genetica preimpianto (PGD). Questa procedura è disponibile a prescindere dalla fertilità o meno della coppia. La PGD consente di identificare mutazioni del DNA trasmesse al concepimento, ma lo fa su cellule prelevate dall’embrione coltivato in vitro per 5-6 giorni, prima che l'embrione venga impiantato nell'utero materno. Questo permette di selezionare embrioni che non presentano la mutazione del gene DMD, riducendo significativamente il rischio di trasmettere la malattia alla prole. La PGD rappresenta un'opzione eticamente complessa ma scientificamente avanzata per le coppie a rischio di generare figli affetti da gravi patologie genetiche.
Sebbene il testo fornito menzioni esplicitamente il test genetico per la distrofia miotonica (DM1 e DM2) e le sue opzioni procreative e diagnostiche, inclusa la diagnosi prenatale e la diagnosi preimpianto, è importante sottolineare che i principi e le tecniche descritte per la PGD sono analoghi e applicabili anche nel contesto della distrofia muscolare di Duchenne. La capacità di identificare mutazioni genetiche caratteristiche di queste malattie attraverso l'analisi del DNA è un pilastro comune a molte diagnosi genetiche prenatali e preimpianto.
La possibilità di ricorrere a queste indagini è particolarmente cruciale dato che, come precedentemente menzionato, circa un terzo dei casi di distrofia muscolare nasce da madri che non sono portatrici, a causa di nuove mutazioni che si verificano nel DNA del feto. In questi scenari, la diagnosi prenatale è l'unico modo per identificare la condizione prima della nascita, se non vi è una storia familiare preesistente che indichi la necessità di screening.
Strategie Terapeutiche Attuali e Future
Ad oggi, non esiste ancora una cura risolutiva per la malattia di Duchenne, ma il panorama terapeutico è in costante evoluzione e offre speranze significative per il miglioramento della qualità e dell'aspettativa di vita. La messa a punto di un approccio multidisciplinare ha permesso di limitare gli effetti della malattia e di migliorare le condizioni di vita dei pazienti. Questo approccio integrato comprende l’utilizzo di alcuni farmaci, quali i corticosteroidei, che rallentano la progressione della Duchenne e migliorano la funzione muscolare. La fisioterapia è un pilastro fondamentale, volta a mantenere la mobilità e la forza muscolare il più a lungo possibile. Anche la chirurgia ortopedica può essere necessaria per correggere deformità e migliorare la funzione. La prevenzione cardiologica e l’assistenza respiratoria sono essenziali per gestire le complicanze sistemiche della malattia, inclusa l'insufficienza respiratoria, che è una delle cause più comuni di morbilità e mortalità.
Nel contesto delle terapie farmacologiche specifiche, si stanno ottenendo progressi notevoli. Al momento, in Europa, l'unico trattamento approvato per la Duchenne è il farmaco ataluren. Questa molecola agisce esclusivamente sulle mutazioni "nonsenso", che rappresentano circa il 10-15% dei casi di Duchenne. Le mutazioni nonsenso sono mutazioni puntiformi che alterano un codone per un aminoacido, rendendolo un codone di terminazione anticipato (stop codon). Questo causa l’interruzione anticipata della lettura del gene e, di conseguenza, la mancata produzione di distrofina funzionale. L'ataluren opera forzando il "salto" di questo codone di stop in-frame, a patto che la cornice di lettura successiva sia tutta aperta, permettendo così alla cellula di produrre una distrofina funzionale, sebbene accorciata. È importante sottolineare che questo è il motivo per cui ataluren non funziona con delezioni e mutazioni frame-shift, che alterano in modo più significativo la cornice di lettura. L’ataluren può, quindi, aiutare a bypassare il codone di stop, consentendo la produzione di una proteina.
Per il restante 90% dei casi, in cui non sono presenti mutazioni nonsenso, ci sono altri farmaci che sono ancora in fase di sperimentazione, rappresentando un'area di ricerca estremamente attiva e promettente. Parallelamente, le terapie di supporto, come la riabilitazione respiratoria, il controllo della funzione cardiaca e l'uso di cortisone, rimangono pilastri fondamentali per migliorare la progressione della Duchenne. Le aspettative di vita, come già accennato, sono ormai raddoppiate in un decennio, e iniziano a prospettarsi alcune terapie specifiche legate a forme genetiche particolari.
Un esempio di terapia specifica approvata al di fuori dell'Europa è il trattamento con eteplirsen. Nel 2016, la FDA ha approvato, negli Stati Uniti, il trattamento con eteplirsen nei pazienti Duchenne che hanno mutazioni nel gene della distrofina trattabili con il salto dell’esone 51. Queste mutazioni colpiscono circa il 13% circa della popolazione DMD. Questo farmaco, attraverso un meccanismo di exon skipping, permette la produzione di una forma tronca di distrofina, che, seppur non completa, è parzialmente funzionale e può rallentare la progressione della malattia. L'introduzione di queste terapie mirate evidenzia l'avanzamento della ricerca genetica e farmacologica nella lotta contro la Duchenne, offrendo nuove speranze per i pazienti.
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Screening Neonatale per la DMD
La discussione sull’implementazione di programmi di screening neonatale per la distrofia muscolare di Duchenne è in corso in tutto il mondo dagli anni ’70. Lo screening neonatale (NBS) mira a identificare i neonati a rischio di malattie gravi prima che i sintomi si manifestino, consentendo un intervento medico precoce. Nonostante il lungo dibattito, alcuni programmi sono stati avviati e poi interrotti, riflettendo le complessità e le sfide associate all'introduzione di screening di massa per malattie rare.
Tuttavia, il supporto per lo screening neonatale è forte all'interno della comunità di pazienti e delle loro famiglie. Da oltre 25 anni, una solida maggioranza di genitori è favorevole allo screening neonatale (NBS) per la DMD. Questo sostegno è motivato dalla consapevolezza che una diagnosi precoce può aprire la strada a interventi che migliorano la qualità della vita e potenzialmente prolungano l'aspettativa di vita.
Organizzazioni come la World Duchenne Organization (WDO) sono in prima linea in questa battaglia. La WDO è un’organizzazione che riunisce le associazioni nazionali di pazienti con DMD e distrofia muscolare di Becker (BMD) di tutto il mondo, tra cui Parent Project APS. Il loro impegno congiunto è volto a promuovere la ricerca, sensibilizzare l'opinione pubblica e sostenere l'adozione di politiche sanitarie che includano lo screening neonatale, riconoscendo i benefici che ne derivano per i piccoli pazienti e le loro famiglie.
L'identificazione precoce dei maschi affetti, anche in assenza di una storia familiare nota, consentirebbe di avviare tempestivamente i trattamenti e le terapie di supporto, rallentando la progressione della malattia e prevenendo le complicanze più gravi. Questo sottolinea l'importanza di continuare la ricerca e il dialogo sull'implementazione di programmi di screening neonatale efficaci e sostenibili a livello globale.
Considerazioni Complesse Sull'Età Paternale e la Trasmissione
Mentre l'età avanzata della madre è spesso associata a un aumentato rischio di alcune anomalie cromosomiche, il professor Vincenzo Nigro esclude che per la distrofia muscolare di Duchenne il rischio di avere un figlio affetto sia correlato all'età avanzata della madre in gravidanza. Questa è una distinzione importante rispetto ad altre condizioni genetiche.
Tuttavia, il professor Nigro sottolinea un fattore meno intuitivo ma significativo: può essere più importante l'età del nonno materno. Questo perché una linea germinale maschile invecchiata ha una maggiore probabilità di accumulare nuove mutazioni. Nella linea germinale maschile, infatti, avvengono più mutazioni in funzione dell'età del soggetto, una percentuale che può arrivare a circa l'80% delle mutazioni spontanee. Questo aumento delle mutazioni nel DNA degli spermatozoi può portare a una figlia che è portatrice sana di una nuova mutazione del gene DMD, anche se i suoi genitori non erano portatori.
Successivamente, questa figlia portatrice, pur essendo asintomatica, potrà a sua volta trasmettere la mutazione ai propri figli, seguendo lo schema di ereditarietà X-linked. Questo meccanismo di "mutazione de novo" che si verifica in una generazione precedente (nel nonno materno) e si manifesta come una portatrice sana nella generazione successiva (la madre), evidenzia la complessità della genetica delle mutazioni spontanee e l'importanza di considerare la storia familiare estesa in fase di consulenza genetica per la distrofia muscolare di Duchenne. Questo aspetto è particolarmente rilevante per comprendere perché, in circa un terzo dei casi di distrofia muscolare, la malattia nasce da madri che non sono portatrici, ma che potrebbero aver ereditato una nuova mutazione dalla linea paterna.