La fecondazione in vitro (FIV) si è affermata come una pietra angolare delle tecnologie di riproduzione assistita (ART), offrendo speranza alle coppie che affrontano l'infertilità. Tuttavia, il fallimento nel raggiungere una gravidanza clinica dopo più cicli di fecondazione in vitro può causare un significativo stress emotivo, fisico e finanziario. Sebbene l'obiettivo di qualsiasi trattamento per la fertilità sia ottenere un risultato positivo, è anche importante accettare che alcuni trattamenti potrebbero fallire. Quando ci si trova di fronte a un fallimento, è facile perdersi nelle emozioni e avere pensieri negativi travolgenti. Tuttavia, una cosa importante da tenere a mente è che a volte, dopo un ciclo di fecondazione in vitro fallito, potrebbe essere possibile trovare indizi che porteranno a un trattamento più efficace in seguito. Anche se il test per l'infertilità fornisce un quadro molto buono del tuo stato di fertilità, potrebbe non sempre prevedere con successo come le tue ovaie risponderanno a determinati farmaci o come si rivelerà la qualità degli ovuli.
Un ciclo di fecondazione in vitro fallito, sebbene deprimente, può fornire informazioni estremamente utili al tuo specialista in fecondazione in vitro, come la tua risposta ovarica, la qualità degli ovuli, i tassi di fecondazione e la qualità degli embrioni. Dopo un ciclo di fecondazione in vitro fallito, sarà importante che il tuo specialista in fecondazione in vitro esamini il tuo file e correli i risultati dei test precedenti con i dettagli del ciclo fallito. Sarà essenziale vedere se i risultati del ciclo misurati erano in linea con la valutazione dell'infertilità pre-ciclo. I fallimenti ripetuti della fecondazione in vitro rimangono una sfida significativa nella medicina riproduttiva. Nonostante i progressi nelle tecniche, capire perché un paziente possa sperimentare ripetuti fallimenti della FIV non è una domanda facile a cui rispondere, anche con alcuni test avanzati.
Dinamiche della fecondazione: IVF convenzionale vs ICSI
Si parla di fallimento della fecondazione quando il processo di fecondazione in vitro, sia convenzionale che ICSI, fallisce e non feconda nessun ovulo. Questo è un fenomeno che di solito si verifica nell'11-15% dei trattamenti con fecondazione in vitro e nel 3% dopo l'uso di ICSI. Dopo la puntura follicolare, dove vengono recuperati gli ovuli, questi vengono fecondati in laboratorio. Se parliamo di fecondazione mediante fecondazione assistita convenzionale, l'uovo sarà incubato con una concentrazione di spermatozoi sufficientemente alta perché la fecondazione avvenga spontaneamente. L'uovo e lo sperma saranno incubati per diverse ore e il giorno dopo il team di laboratorio controllerà che questi ovuli siano stati fecondati.
In un trattamento IVF-ICSI, uno spermatozoo viene iniettato nell'uovo dopo la puntura follicolare. In questo modo, la cellula maschile è costretta ad entrare nella cellula uovo. Tuttavia, questa invasione non garantisce che l'ovulo e lo spermatozoo creino un embrione. Questo processo può essere interrotto, con conseguente fallimento della fecondazione. Di fronte a questo fenomeno, o a un caso di bassa fecondazione, è necessario ripensare il ciclo del paziente e cercare, se possibile, l'origine di questo fallimento.
Il ruolo della qualità embrionale e genetica
La qualità dell'embrione è fondamentale per il successo della fecondazione in vitro. Le anomalie genetiche negli embrioni, come l'aneuploidia, sono comuni e aumentano con l'età materna. Le valutazioni morfologiche e i test genetici preimpianto per l'aneuploidia (PGT-A) possono fornire informazioni, ma anche gli embrioni morfologicamente normali possono ospitare difetti genetici. Gli embrioni che si sviluppano troppo lentamente o troppo rapidamente sono spesso considerati di scarsa qualità. Ad esempio, un embrione che non raggiunge lo stadio di blastocisti entro il Giorno 5 potrebbe avere una ridotta vitalità.
Gli embrioni di scarsa qualità hanno maggiori probabilità di presentare anomalie cromosomiche. Gli embrioni con aneuploidia spesso non riescono a dividersi correttamente, portando all'arresto dello sviluppo o al fallimento dell'impianto. Anche se si verifica l'impianto, le anomalie cromosomiche sono una delle cause principali di perdita precoce della gravidanza. Gli embrioni con anomalie strutturali o genetiche spesso non riescono ad aderire al rivestimento uterino. Questo è un passaggio fondamentale per stabilire la gravidanza. Gli embrioni allo stadio di blastocisti con scarsa morfologia (dimensioni cellulari anomale, frammentazione o massa cellulare interna scarsamente definita) hanno meno probabilità di impiantarsi con successo. Lo screening degli embrioni per anomalie cromosomiche può migliorare la selezione di embrioni vitali per il trasferimento embrionale, riducendo la probabilità di trasferire embrioni che possono avere problemi cromosomici.
La frammentazione può anche essere un problema quando si tratta della qualità dell'embrione. La frammentazione si riferisce a piccoli pezzi di detriti cellulari che si formano all'interno dell'embrione durante la divisione cellulare. Gli embrioni di scarsa qualità, in generale, potrebbero non avere i macchinari cellulari e l'energia necessari per dividersi e svilupparsi in un feto vitale. Ciò include una funzione mitocondriale subottimale o una programmazione epigenetica inadeguata durante lo sviluppo. A volte, potrebbero essere osservati problemi strutturali in un embrione in via di sviluppo. Ad esempio, la zona pellucida (guscio esterno dell'embrione) potrebbe essere troppo spessa, impedendo la schiusa e l'impianto.
Fattori uterini e la finestra di impianto (WOI)
Le anomalie uterine come fibromi, polipi, aderenze e malformazioni congenite possono impedire l'impianto dell'embrione. La finestra di impianto (WOI) rappresenta un periodo limitato in cui l'endometrio è recettivo in modo ottimale. Variazioni nel timing della WOI o endometrite cronica possono compromettere l'impianto, rendendo necessari approcci personalizzati. Risposte immunitarie uterine anomale, tra cui uno squilibrio delle cellule natural killer (uNK) uterine, sono state implicate in fallimenti ricorrenti della fecondazione in vitro. Tuttavia, le popolazioni NK trovate negli esami del sangue potrebbero non essere necessariamente correlate alle popolazioni NK trovate all'interno del tratto riproduttivo. Pertanto, a volte questi test potrebbero non essere utili per scopi diagnostici o terapeutici. I test immunitari avanzati possono essere piuttosto proibitivi in termini di costi.
Impatto dell'età, fattori sistemici e stili di vita
L'età materna avanzata è correlata a una ridotta riserva ovarica, una qualità degli ovociti più scadente e tassi di aneuploidia embrionale più elevati. Fattori quali scarsa qualità degli ovuli, età materna avanzata e scelte di vita non sane possono influenzare la qualità dell'embrione. Affrontare questi problemi tramite nutrizione, integratori e cambiamenti nello stile di vita può aiutare. Condizioni come la disfunzione tiroidea, la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) e l'iperprolattinemia possono alterare l'ambiente ormonale necessario per un impianto di successo. Ottimizzare queste condizioni è essenziale prima di iniziare la fecondazione in vitro. Condizioni trombofiliche ereditarie o acquisite, come la sindrome antifosfolipidica, possono portare a uno sviluppo placentare compromesso e a ricorrenti fallimenti di impianto.
Stimolazione ovarica | Cos'è e come funziona | IVF-Life Alicante
Obesità, fumo e consumo eccessivo di alcol sono collegati a tassi di fertilità e di successo della fecondazione in vitro ridotti. I fallimenti ripetuti della fecondazione in vitro spesso derivano da una combinazione di fattori, che richiedono un approccio multidisciplinare per la diagnosi e il trattamento. Le innovazioni nei test diagnostici, nella medicina personalizzata e nelle tecniche ART promettono di migliorare i risultati. Adattare i protocolli al singolo paziente può portare a ovuli ed embrioni di migliore qualità. Per questo, il nostro team IVF esaminerà attentamente i tuoi precedenti protocolli IVF e progetterà su misura un protocollo che probabilmente ci fornirà risultati più ottimali.
Il processo di impianto embrionale
La fase di impianto embrionale comprende il processo mediante il quale un embrione stabilisce un legame con l'endometrio, segnando l'inizio della gravidanza. Da questo punto in poi, l'embrione svilupperà sé stesso e le strutture che contribuiscono al suo nutrimento, tra cui la vescicola vitellina e la placenta. Con l'attivazione dell'ormone beta-hCG in questo momento, che a sua volta scatena i primi segni di gravidanza nella donna, si avvia un processo che dipende anche dallo stato e dalle caratteristiche dell'endometrio uterino, dove deve esserci lo spessore e l'aspetto adeguati per favorire un impianto di successo e il successivo proseguimento della gravidanza.
Quando la fecondazione avviene in laboratorio attraverso la FIV o l'ICSI, gli embrioni sono collocati in delle incubatrici che mantengono condizioni di coltura simili a quelle del corpo umano. È nello stadio di blastocisti che l'embriologo sceglie l'embrione più vitale da trasferire nell'utero materno, agevolando così l'impianto. L'impianto embrionale avviene durante il periodo compreso tra il settimo e il decimo giorno dopo la fecondazione, causando la rottura di alcuni vasi sanguigni e capillari dell'endometrio, che è ingrossato e altamente irrigato per accogliere l'embrione. Questa fase del processo, nota come fase di adesione, è fondamentale poiché segna l'inizio della gravidanza. In questo punto, circa il 30% delle donne sperimenta ciò che è chiamato sanguinamento di impianto. Grazie a questa corretta aderenza dell'embrione alle pareti interne dell'endometrio, il futuro bambino inizierà a ottenere nutrienti da ciò che successivamente diventerà la placenta, che non è ancora completamente formata.
Cause di fallimento di impianto
Nel contesto della riproduzione assistita, possiamo riferirci al fallimento di impianto quando una paziente non riesce a rimanere incinta dopo aver completato 3 cicli di FIV utilizzando i propri ovuli, o dopo 2 cicli di ovodonazione. Questo si applica in situazioni in cui sono stati trasferiti embrioni di alta qualità, non sono sorti problemi tecnici durante i trasferimenti embrionali e non ci sono problemi evidenti nell'utero. Esistono diverse condizioni che possono portare ad un fallimento dell'impianto e possono essere legate ad aspetti embrionali, problemi uterini o addirittura correlati a disturbi immunologici che influenzano la salute riproduttiva.
Tra le cause del fallimento dell'impianto embrionale vi sono le alterazioni genetiche nell'embrione, cioè nell'ovulo o nello spermatozoo. Inoltre, alcuni embrioni possono presentare disordini nella zona pellucida, il che ne compromette la capacità di schiudersi e separarsi nel processo di impianto. La zona pellucida (ZP) è uno strato esterno composto da glicoproteine che riveste l'ovulo e l'embrione dopo la fecondazione. Esistono certi elementi che riducono la ricettività dell'endometrio, tra cui infezioni endometriali croniche asintomatiche, anomalie endocavitarie come polipi, setti o aderenze, e variazioni e irregolarità nella finestra di impianto, come il suo anticipo o il suo ritardo rispetto ai 6-7 giorni successivi alla fecondazione. Alcune di queste alterazioni possono essere affrontate con farmaci o procedure come l'isteroscopia. A volte i problemi derivano da alterazioni in sistemi non correlati alla riproduzione, come le trombofilie (alterazioni nei processi di coagulazione) o disturbi del sistema immunitario, dove si verifica un rifiuto dell'embrione in quanto identificato come estraneo.
Soluzioni avanzate e diagnostica molecolare
Il fallimento dell'impianto è più prominente nelle donne in età avanzata a causa dell'aumento delle alterazioni cromosomiche negli ovuli. Attualmente, è possibile selezionare embrioni sani in laboratorio utilizzando la Diagnosi Genetica Preimpianto (PGT). Questa tecnica complementare valuta il profilo genetico dell'embrione tramite una biopsia, senza influenzarne lo sviluppo. Per le donne con trombofilia, l'eparina può essere raccomandata come trattamento, somministrata dalla fase precedente alla gravidanza fino al parto.
L'ERA (Endometrial Receptivity Array) è un approccio diagnostico molecolare che analizza l'espressione di un gruppo di geni legati allo stato dell'endometrio. Dopo la biopsia, viene esaminato il profilo genetico della ricettività endometriale al momento del prelievo. In base ai risultati, viene valutato se la finestra di impianto è spostata. L'ecclosione assistita, o assisted hatching, consiste nella creazione di una piccola apertura nella zona pellucida dell'embrione per facilitarne la liberazione durante la sua espansione. Questo è vantaggioso per favorire l'impianto negli embrioni con zona pellucida ispessita.
Prolungare la coltura fino alla blastocisti permette una selezione embrionale più precisa e, inoltre, il trasferimento al giorno 5 garantisce una migliore sincronizzazione tra l'embrione e l'endometrio. In un processo di fecondazione in vitro, gli specialisti osservano lo sviluppo degli embrioni in laboratorio mediante la tecnologia time lapse. È possibile seguire lo sviluppo fino a quando l'embrione raggiunge lo stadio di blastocisti o rilevare se lo sviluppo si arresta in una fase precedente. I nostri specialisti raccomandano l'ovodonazione quando non si riesce a ottenere una gravidanza a causa di problemi di impianto. Si è dimostrato un aumento delle percentuali di impianto in questi casi, dove l'ovodonazione consente di ottenere embrioni di qualità superiore.
Il fattore maschile: sperma e fecondazione
Una scarsa qualità dello sperma, in particolare alti livelli di frammentazione del DNA, può contribuire a scarsi risultati di fecondazione e sviluppo dell'embrione. Nuove prove suggeriscono che anche i cambiamenti epigenetici dello sperma e le anomalie cromosomiche svolgono un ruolo nei fallimenti ricorrenti della fecondazione in vitro. Il test di frammentazione del DNA spermatico permette di evidenziare rotture o lesioni del materiale genetico contenuto nella testa dello spermatozoo. L'ovocita, infatti, dopo la fecondazione può riparare il danno di frammentazione del DNA in funzione del tipo di lesione, della percentuale di DNA danneggiato e della sua qualità. Oltre una certa soglia di interruzioni, il processo di riparazione non può più essere raggiunto in modo soddisfacente per consentire il normale sviluppo embrionale. L'acido ialuronico (HA) è un fattore determinante per la maturità e vitalità degli spermatozoi. Nel caso di una diagnosi di fattore maschile grave durante un test di fertilità maschile, questo può influenzare anche l'impianto dell'embrione. Per questa ragione, in queste situazioni, è consigliabile considerare una FIV con donazione di sperma e ovuli, ciò che chiamiamo “doppiodonazione”.
Errori nel processo di attivazione dell'ovocita
Nonostante i grandi progressi compiuti dalla possibilità di eseguire ICSI, oggi esiste ancora una percentuale del 1-3% di errore di fecondazione dopo il suo completamento. È noto che la causa principale di questi errori è un'alterazione nel processo di attivazione dell'ovocito. Si tratta di una serie di cambiamenti iniziati dallo sperma quando entra nell'ovocito e che terminano con la sua fecondazione. È stato possibile sviluppare tecniche di attivazione di ovociti assistita che consistono nel “dare una piccola spinta” per iniziare il processo di fecondazione. Questo avviene attraverso stimoli elettrici o chimici. Anche se la sua applicazione si è diffusa come tecnica nel laboratorio di FIV, in molti paesi non è ancora permessa. Recenti studi hanno dimostrato che in alcuni pazienti ha permesso di raggiungere livelli di fecondazione normali.
Una delle sfide più importanti nell'ambito della procreazione medicalmente assistita è rappresentata dalla ricerca delle cause di mancato impianto embrionale, sebbene queste siano molteplici e di varia natura. L'isteroscopia diagnostica è una procedura ambulatoriale utile per visualizzare la cavità uterina. E’ possibile eseguire la tecnica Pipelle il mese precedente al trattamento di riproduzione assistita oppure nello stesso ciclo in cui sarà effettuato il transfer embrionale tra la 5° e la 7° giornata calcolata dal primo giorno del ciclo. Queste infiammazioni, presenti in circa il 30 % delle pazienti infertili, possono essere una delle cause di aborti spontanei ripetuti o di fallimenti ricorrenti dell'impianto embrionale. Il materiale da analizzare si ottiene mediante una biopsia ambulatoriale della mucosa uterina. Il prelievo è semplice, poco invasivo, dura pochi minuti e si effettua introducendo una sottile cannula nella cavità uterina che aspira una piccola quantità di tessuto endometriale. Se l'endometrio è recettivo significa che è pronto per l'impianto dell'embrione. Nel caso in cui l'endometrio dovesse risultare non recettivo significa che la finestra d'impianto non coincide con la fase di studio in cui è stato condotto il prelievo bioptico.