Biomarcatori e diagnostica avanzata: l’approccio multidisciplinare alla fertilità di coppia

L’infertilità è una condizione clinica complessa e multifattoriale che coinvolge l’intera unità di coppia e non il singolo individuo. Riconosciuta ufficialmente dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come una patologia, essa viene definita come l’assenza di concepimento dopo 12-24 mesi di rapporti sessuali regolari, mirati e non protetti. Tale problematica interessa circa il 15% delle coppie in Italia e una percentuale compresa tra il 10% e il 12% a livello mondiale. In questo contesto, il Ginecologo specialista in Medicina della Riproduzione svolge un ruolo cruciale, dovendo operare un attento counselling per definire le possibili cause - siano esse relative o assolute - che ostacolano l’ottenimento della gravidanza, basandosi su uno screening mirato.

L’iter diagnostico e il fattore tempo nella medicina della riproduzione

Tutte le Società Scientifiche di Medicina della Riproduzione concordano nel suggerire di iniziare l'iter diagnostico volto a individuare le cause delle difficoltà riproduttive dopo circa 12 mesi di tentativi. Tuttavia, esistono condizioni in cui la precocità dell’intervento diventa determinante. Nelle coppie in cui la partner femminile ha superato i 35 anni, o in presenza di un’anamnesi che indichi un aumentato rischio di infertilità, è preferibile rivolgersi a uno specialista non oltre i 6-8 mesi dal mancato concepimento. L'obiettivo primario di qualsiasi tecnica di procreazione medicalmente assistita (PMA) deve essere, in ultima analisi, la nascita di un bambino sano.

La riserva ovarica: il declino fisiologico e la variabilità individuale

È un dato di fatto che, con l’aumentare dell’età anagrafica, la fertilità della donna subisca una diminuzione significativa. Il naturale processo di invecchiamento dell’apparato riproduttivo è estremamente variabile da donna a donna e dipende in gran parte dai cambiamenti della funzione ovarica legati all’età. Con il passare del tempo, infatti, si verifica una progressiva diminuzione quantitativa e qualitativa della riserva ovarica. Sebbene i meccanismi biologici alla base del declino del numero di follicoli e della riduzione della qualità ovocitaria non siano ancora stati completamente chiariti, la letteratura scientifica conferma che gli ovociti delle donne di età più avanzata presentano una qualità inferiore, spesso correlata alla presenza di anomalie cromosomiche.

Fisiologicamente, le uova migliori vengono reclutate dall’ovaio nei primi anni dopo il menarca, un periodo che il nostro organismo identifica come idoneo al concepimento “secondo natura”. Il sistema riproduttivo umano, infatti, non si è adattato alla moderna tendenza sociale di posticipare la maternità. La valutazione della riserva ovarica costituisce dunque un passaggio fondamentale per tutte le donne infertili che si accingono a intraprendere un percorso di PMA, poiché conoscere la propria condizione biologica è essenziale per superare la tendenza a rimandare la ricerca di una gravidanza.

Metodologie di valutazione della riserva ovarica

La diagnostica moderna dispone di diversi biomarcatori e strumenti per misurare il potenziale riproduttivo femminile. La valutazione avviene sia attraverso esami ematici che indagini strumentali:

• Esami del sangue: includono la misurazione dell'ormone antimulleriano (AMH) e i dosaggi basali di FSH, LH e 17beta-estradiolo.
• Esami strumentali: l’ecografia transvaginale, eseguita in fase follicolare precoce del ciclo mestruale, permette la conta dei follicoli antrali (AFC), ovvero la misurazione dei follicoli con diametro inferiore ai 10 mm.

L'analisi della riserva ovarica nelle donne infertili orienta i clinici nella scelta del percorso terapeutico più appropriato, distinguendo tra tecniche di primo o secondo livello. Una riserva ovarica compromessa è, senza dubbio, un dato critico da considerare per pianificare correttamente il trattamento.

Strategie di stimolazione ovarica e ottimizzazione del recupero

Al fine di ottenere un buon recupero ovocitario, l’identificazione di una corretta stimolazione ormonale rappresenta uno step fondamentale nel percorso della coppia. La risposta ovarica alla stimolazione è caratterizzata da un’elevata variabilità individuale. La definizione del protocollo si basa sulla predizione della risposta, pesando il rischio di cancellazione (mancata risposta) contro quello di iperstimolazione (eccessiva risposta).

Le strategie variano a seconda del profilo paziente:

1. Pazienti con elevata riserva ovarica: per prevenire un’eccessiva risposta, è indicato l’impiego di un protocollo con antagonista del GnRH e dosi minime di FSH.
2. Pazienti con scarsa riserva ovarica (bassi livelli di AMH e AFC): l’obiettivo è massimizzare il numero di ovociti per singolo ciclo ovarico, utilizzando molecole che incrementino l’efficienza del trattamento, riducano la durata della stimolazione e il consumo di gonadotropine, garantendo al contempo una migliore compliance alla terapia.

La letteratura ha sottolineato che, sebbene il numero ideale di ovociti da prelevare sia pari ad almeno 15, aumentare oltre i 17 non incrementa necessariamente le possibilità di gravidanza nei cicli a fresco. Tuttavia, un numero maggiore di ovociti aumenta la possibilità di congelare embrioni, determinando un incremento della percentuale di gravidanze cumulative e riducendo, di conseguenza, la necessità di sottoporsi a nuove stimolazioni.

Il ruolo della genetica nella diagnostica dell'infertilità

Lo stato di infertilità può essere determinato da diverse cause, alcune delle quali vengono diagnosticate attraverso analisi genetiche avanzate. L’analisi genetica consiste nello studio del DNA, dell’RNA, dei cromosomi e dei relativi prodotti genici per evidenziare alterazioni correlate a patologie ereditarie o deficit riproduttivi.

Il DNA, organizzato in 46 cromosomi (23 coppie), contiene l’informazione genetica fondamentale. Le anomalie numeriche cromosomiche vengono identificate tramite l’analisi del cariotipo da sangue periferico su entrambi i partner. Oltre alla struttura cromosomica, la diagnostica moderna si concentra su specifiche condizioni ereditarie:

• Trombofilia ereditaria: definisce la predisposizione genetica a sviluppare episodi trombotici. In gravidanza, questa condizione può aumentare il rischio di aborto spontaneo o morte endouterina fetale a causa di trombosi nei vasi placentari. I difetti genetici coinvolti riguardano geni come ACE, AGT, Fattore II, Fattore V di Leiden, Fattore V di Cambridge, Fattore XIII e MTHFR.
• Sindrome dell’X-Fragile: causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG all’interno del gene FMR1 sul cromosoma X. Mentre la mutazione completa (oltre 200 ripetizioni) causa la sindrome, la pre-mutazione (da 50 a 200) rende l’individuo portatore sano. Le ripetizioni possono aumentare nelle generazioni successive, portando alla mutazione completa.
• Gene CFTR e Fibrosi Cistica: la Fibrosi Cistica è una malattia autosomica recessiva. Mutazioni nel gene CFTR, che codifica per un canale ionico, causano la produzione di muco denso che ostruisce i vasi deferenti nel maschio già durante lo sviluppo fetale, portando al loro deterioramento e a sterilità maschile.
• Microdelezioni del cromosoma Y: rappresentano una causa specifica di sterilità maschile caratterizzata da un grave deficit della spermatogenesi. Con una prevalenza stimata di 1/2.500, queste delezioni sono spesso causa di infertilità e, pur avendo una modalità di trasmissione legata al cromosoma Y, solitamente si originano de novo.

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