Sviluppo e Caratteristiche della Barriera Ematoencefalica nel Neonato: Una Prospettiva Neuroscientifica

Il cervello del neonato, in particolare quello del prematuro, rappresenta un organo di straordinaria plasticità e, allo stesso tempo, di estrema vulnerabilità. I neonati prematuri affrontano le prime settimane di vita in Terapia Intensiva Neonatale, un ambiente ad alta complessità in cui vengono sottoposti a numerosi stimoli e procedure necessari alla loro sopravvivenza: dalla ventilazione meccanica ai prelievi di sangue, fino alle cure quotidiane di assistenza e contatto. In questa fase delicatissima, il cervello è nella sua massima vulnerabilità e particolarmente sensibile a fattori come il dolore, lo stress e le variazioni dei sistemi fisiologici (pressione sanguigna, ossigenazione dei tessuti). Comprendere come questi elementi influenzino la stabilità emodinamica cerebrale è fondamentale per migliorare la cura e il neurosviluppo futuro dei piccoli pazienti prematuri. Al centro di questo equilibrio omeostatico si colloca la barriera ematoencefalica (BEE), una struttura dinamica e complessa che protegge il sistema nervoso centrale (SNC) isolandolo dalle fluttuazioni chimiche del sangue periferico.

Anatomia e Funzionamento della Barriera Ematoencefalica

La barriera emato-encefalica è composta da cellule endoteliali cerebrali, che sono collegate da giunzioni strette, con un’elevatissima resistenza elettrica, di almeno 0,1 Ω⋅m. È composta dunque da cellule endoteliali che, in particolare, danno origine ad un endotelio continuo e non fenestrato, ossia senza fenestrature sulla membrana plasmatica delle cellule endoteliali. Nel resto del corpo al di fuori del cervello, le pareti dei capillari sono formate da cellule endoteliali fenestrate, cioè dotate di piccoli fori chiamati fenestrazioni. Nel cervello, invece, le cellule endoteliali non presentano fenestrazioni e sono organizzate in maniera molto più fitta, unite tra di loro da giunzioni occludenti: questo fa sì che la barriera emato-encefalica blocchi il passaggio della maggior parte delle molecole idrofile o di grosso peso molecolare.

Questa barriera risulta dalla selettività delle giunzioni strette tra le cellule endoteliali dei vasi del sistema nervoso centrale, che restringe il passaggio dei soluti. All'interfaccia tra sangue e cervello, le cellule endoteliali sono cucite insieme da queste giunzioni strette, che sono composte da subunità più piccole, spesso dimeri biochimici, che sono proteine della transmembrana, come l’occludina, la claudina, la molecola di adesione giunzionale. Ciascuna di queste proteine della transmembrana è ancorata nelle cellule endoteliali da un altro complesso proteico che include le proteine ZO-1. Gli astrociti sono necessari per creare la barriera emato-encefalica; essi hanno delle proiezioni cellulari chiamate piedi astrocitari, le quali circondano le cellule endoteliali della barriera emato-encefalica, fornendo un supporto biochimico a tali cellule.

Il concetto di barriera cerebro-ematica (da allora denominata “barriera emato-encefalica”) fu proposto da Lina Stern nel 1921. La BEE è distinta da una simile barriera emato-cerebro-fluida e dalla barriera emato-retinica. Diverse aree del cervello umano non sono sul lato del cervello della barriera emato-encefalica. Per esempio, gli organi circumventricolari, il tetto del terzo e del quarto ventricolo, i capillari nella ghiandola pineale sul tetto del diencefalo e la ghiandola pineale.

Permeabilità e Trasporto Selettivo

La barriera emato-encefalica permette il passaggio dell'acqua, alcuni gas e le molecole liposolubili per diffusione passiva, nonché il trasporto selettivo di molecole come glucosio e gli aminoacidi, che sono cruciali per la funzione neuronale. D'altra parte, la barriera emato-encefalica può impedire l'ingresso di lipofile, potenziali neurotossine, per mezzo di un meccanismo di trasporto attivo mediato dalla P-glicoproteina.

La permeabilità della barriera emato-encefalica è misurabile a partire dalle proteine S100, in relazione ad anticorpi quali IgG+IgA e IgM. I test utilizzano un campione di sangue che viene inserito nei fori di una matrice piatta; ad ogni "foro" è poi aggiunto un enzima-anticorpo specifico in grado di assorbire la proteina (es. sandwich enzyme-linked immunosorbent assay). La barriera emato-encefalica rende difficoltosa la distribuzione al tessuto cerebrale dei farmaci presenti nel sangue. La barriera emato-encefalica è formata dall’endotelio cerebrale ed esclude dal cervello il 100% delle grandi molecole e più del 98% di tutti i farmaci con piccole molecole. Superare la difficoltà di diffondere gli agenti terapeutici a regioni specifiche del cervello presenta una sfida importante per il trattamento della maggior parte dei disturbi cerebrali.

Sviluppo della BEE nel Neonato e Miti da Sfatare

In origine, gli esperimenti effettuati nel 1920 sembravano dimostrare che la barriera emato-encefalica fosse ancora immatura nei neonati. La ragione di questa svista era data da un errore nel metodo (la pressione osmotica era troppo alta ed i delicati vasi capillari embrionali erano stati parzialmente danneggiati). È stato poi dimostrato, in esperimenti con una ridotta quantità di liquidi iniettati, che i marcatori sotto inchiesta non potevano oltrepassare la barriera emato-encefalica. Tali sostanze naturali, come l’albumina, l’α-1-fetoproteina o la transferrina con concentrazione plasmatica elevata in un neonato, non potevano essere rilevate dalle cellule del cervello. Il trasportatore della P-glicoproteina esisteva già nell’endotelio embrionale. Alcuni esperimenti hanno dimostrato che la barriera emato-encefalica del neonato ha proprietà restrittive analoghe a quella dell'adulto.

Tuttavia, nei pretermine la BEE è ancora in fase di sviluppo, rendendo più facile il coinvolgimento neurologico durante una sepsi. Per affrontare la sfida terapeutica rappresentata dalla BEE, gli scienziati del progetto NEUROBID (“Neuroscience on barriers in development”), finanziato dall’UE, hanno deciso di studiare i meccanismi coinvolti nel sistema barriera. La funzione della BEE è messa a dura prova da esposizioni perinatali nocive come infiammazione, ipossia e trattamento con glucocorticoidi. Utilizzando modelli animali per queste situazioni, gli scienziati sono stati in grado di valutare l’effetto della malattia sulla funzione della BEE nell’individuo in fase di sviluppo.

Infiammazione e Integrità della Barriera

La barriera emato-encefalica diventa più permeabile durante l'infiammazione. Questo permette ad alcuni antibiotici e fagociti di muoversi attraverso la barriera emato-encefalica. Tuttavia, questo permette anche a batteri e virus di infiltrarsi nella stessa. Quando le meningi sono infiammate, la barriera emato-encefalica subisce delle modificazioni di permeabilità che possono far aumentare la penetrazione di varie sostanze (antibiotici inclusi) nel cervello.

Gli scienziati hanno studiato l'impatto dell'infiammazione (proteina C-reattiva, PCR) e della maturazione in base all'età gestazionale (EG) attraverso l'analisi proteomica tra il liquor e il plasma nei neonati con sospetta sepsi. Dall’analisi statistica emerge che la positività di 4 colture positive non correla con l’infiammazione dei neonati. L’analisi proteomica ha evidenziato 259 proteine nel liquor e 53 nel plasma come significativamente differenti tra i diversi gruppi di età gestazionale. Sembrerebbe che l’infiammazione possa influenzare la BEE visto il maggior numero di proteine nel liquor quando la PCR è elevata. Tuttavia, anche l’età gestazionale sembra avere più impatto sulla BEE, poiché alcune proteine sono molto rappresentate nel plasma e nel liquor al di sotto delle 33 settimane di età gestazionale, anche in assenza di infiammazione.

Dinamiche del Neurosviluppo Precoce

Lo sviluppo cerebrale dipende dall’esperienza - cioè dall’esperienza che proviene dall’ambiente esterno e arriva all’interno del corpo e del cervello. Già a quattro settimane di vita, le aree del cervello del neonato che presiedono all’analisi della visione del movimento sono mature e simili a quelle dell’adulto. La ricerca, condotta attraverso la Risonanza Magnetica funzionale, ha dimostrato che le principali aree corticali che servono all’elaborazione del movimento proprie degli adulti, in realtà siano all’opera già a 7 settimane di vita.

Il cervello infantile è l’organo più indifferenziato del corpo. Nei primi due anni di vita prevale l’emisfero destro. Questo impara ad auto-regolare le emozioni costruendo un sistema nervoso autonomo a imitazione del sistema nervoso autonomo della figura materna. I due cervelli (gli emisferi destri), i due cuori e i due corpi metabolizzano le condizioni di stress o di felicità dell’altro. Questo processo, che è bi-direzionale, si chiama "risonanza". La corteccia orbitofrontale anteriore, quando abbia ricevuto esperienze di attaccamento positive, è in grado di auto-regolare le emozioni coscientemente. Spesso è chiamata “il centro di controllo esecutivo” del cervello.

Implicazioni Patologiche e Reattività Cerebrale

Normalmente, il sistema nervoso di un individuo sarebbe inaccessibile ai globuli bianchi del sangue a causa della barriera emato-encefalica; tuttavia, utilizzando l'imaging a risonanza magnetica è stato dimostrato che, quando una persona sta subendo un "attacco" della sclerosi multipla, la barriera emato-encefalica viene distrutta in una sezione del cervello o della colonna spinale. Si ritiene che l'HIV possa attraversare la barriera emato-encefalica all'interno di monociti circolanti nel flusso sanguigno ("Teoria del Cavallo di Troia").

La malattia di De Vivo, anche conosciuto come sindrome da deficienza di GLUT1, è una rara condizione causata da trasporto inadeguato di glucosio attraverso la barriera, che ha come risultati ritardo mentale e altri problemi neurologici. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale causata da una riattivazione di un'infezione da papovavirus latente (il poliomavirus JC), che può incrociare la BEE. Va notato che le cellule endoteliali vascolari e i periciti associati sono spesso anormali nei tumori e che la barriera emato-encefalica potrebbe non sempre essere intatta nei tumori cerebrali. Inoltre, la membrana basale risulta spesso incompleta.

Prospettive Future nella Ricerca Clinica

Comprendere la parcellizzazione delle aree cerebrali nei neonati e come queste maturino nelle prime settimane di vita ha importanti implicazioni cliniche. Lo studio della BEE è oggi al centro di innovazioni biotecnologiche. Un esperimento recente, che ha realizzato il rilascio mediato da nanoparticelle di doxorubicina ad un gliosarcoma di topo, ha mostrato una remissione significativa insieme ad una bassa tossicità. Mentre si è a conoscenza del fatto che i metodi sopracitati permettano indubbiamente il passaggio di nanoparticelle attraverso la barriera emato-encefalica, si sa poco sul come tale attraversamento abbia luogo, né si sa molto nemmeno sui possibili effetti collaterali dell'utilizzo di nanoparticelle.

Di recente, le neuroscienze stanno riconsiderando l’ottica che corpo e cervello comunicano tra di loro in maniera intima e continuativa. Pertanto, lo stato di salute del primo condiziona il “sentimento” che il secondo attribuisce alle “cose della vita”. È essenziale proseguire con studi che integrino la maturazione anatomica, l'integrità della barriera ematoencefalica e l'impatto degli stimoli ambientali precoci per garantire ai neonati, specialmente ai prematuri, le migliori condizioni per il loro futuro neurosviluppo.

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