Nel panorama della gestione pandemica, il concetto di "vaccinazione eterologa" è emerso come una delle strategie più discusse e studiate per ottimizzare la risposta immunitaria e la flessibilità dei programmi vaccinali. In ambito Covid-19, parlare di vaccinazione eterologa significa fare la prima dose con un vaccino e la seconda dose con uno diverso, un approccio che ha sollevato interrogativi cruciali sulla sua efficacia, sicurezza e opportunità strategica.
Evoluzione storica e basi scientifiche del mix vaccinale
Sebbene il termine sia diventato di uso comune durante la pandemia, la storia della medicina conosce questa pratica da decenni. Il primo vaccino eterologo è stato studiato e condotto a Parigi, ben 34 anni fa. Si parla di due vaccini diversi contro l’HIV: i risultati della sperimentazione avevano subito suggerito che l’idea era buona. Da allora, 1987, grazie all’ “apripista” Daniel Zagury, la ricerca sull’HIV continua a battere la strada della vaccinazione eterologa. Lo stesso discorso viene attuato anche alla ricerca per sconfiggere il virus della tubercolosi, dell’Epstein-Barr, dell'Ebola e di altre malattie infettive e contagiose, causate non solo da virus ma anche da batteri.
Nel caso del Sars-CoV-2, in realtà, i Russi con il vaccino Sputnik avevano già realizzato il primo esempio di vaccinazione eterologa: infatti, l’adenovirus della prima dose è diverso da quello della seconda. I vettori adenovirali utilizzati sono l’adenovirus umano di tipo 26 (Ad26) per la prima dose e l’adenovirus ricombinante di tipo 5 (Ad5) per la seconda dose. Le analisi dei dati di fase tre, condotte finora, dimostrano un’efficacia del 91,6% e una buona tolleranza.
Meccanismi d'azione: Perché mescolare i vaccini?
I ricercatori di tutto il mondo che si stanno impegnando a sviluppare vaccini efficaci contro il Covid-19 hanno provato tutte le combinazioni possibili negli animali, giungendo alla conclusione che la vaccinazione eterologa consente al sistema immune di riconoscere e neutralizzare l’agente infettivo estraneo in sedi diverse all’interno del nostro corpo, aumentando di conseguenza l’efficacia della vaccinazione.
Nel caso del Covid-19, fare il mix di due vaccini sfrutta le peculiarità di ciascuno. Ad esempio, il vaccino VaxZevria, prodotto da AstraZeneca, stimola la produzione di linfociti T (“killer”) che attaccano le cellule infettate dal virus per poi distruggerle. I vaccini a mRNA, invece, stimolano soprattutto una risposta anticorpale. Queste conoscenze derivano da studi clinici, tra cui lo studio spagnolo "CombiVacS" condotto su 663 persone con meno di 60 anni, che hanno ricevuto AstraZeneca in prima dose e, dopo 8 settimane, Pfizer-BioNTech in seconda dose. I dati preliminari hanno provato che la vaccinazione eterologa è altamente immunogenica: la produzione di anticorpi contro il Sars-CoV-2 è ancora più efficace rispetto a quella innescata dalla vaccinazione omologa (prima e seconda dose con lo stesso vaccino).
Immunità adattativa - Comprendere i vaccini (video 3)
Evidenze cliniche e protezione contro le varianti
A supporto della strategia eterologa, arrivano anche i dati tedeschi, ottenuti nel Dipartimento di virologia dell’Università di Ulm. Analizzando soggetti che hanno ricevuto come prima dose AstraZeneca e come seconda dose Pfizer, si è osservato che la risposta immunitaria sviluppata è stata molto potente, con una reattività delle cellule T contro Sars-CoV-2 molto aumentata. Inoltre, i risultati ottenuti da test di laboratorio hanno dimostrato che queste persone hanno sviluppato immunità anche nei confronti delle varianti alfa, beta e delta: l’analisi del siero ottenuto dai soggetti trattati con due vaccini diversi è capace di inattivare le pericolose varianti del virus.
Analogamente, uno studio svedese, pubblicato sul The New England Journal of Medicine, afferma che il vaccino ad mRNA Pfizer riesce a ri-stimolare in maniera efficace la produzione di cellule B della memoria specifiche per il SARS-CoV-2, inizialmente prodotte grazie al vaccino Vaxzevria di AstraZeneca, offrendo una maggiore protezione nei confronti della variante gamma.
La gestione delle varianti e la variante Delta
La variante Delta (B.1.617.2) desta preoccupazione in quanto si sta diffondendo rapidamente in Europa e potrebbe seriamente ostacolare gli sforzi per controllare la pandemia. Le evidenze suggeriscono che è dal 40% al 60% più trasmissibile rispetto alla precedente variante Alpha. Un altro studio da poco pubblicato su Cellular & Molecular Immunology e un altro su The Lancet, documentano che il mix di vaccini Pfizer e AstraZeneca amplifica la protezione anche nei confronti della variante Delta, rispetto alla vaccinazione omologa. L'Ecdc stima che la variante Delta rappresenterà una quota maggioritaria di tutti i virus Sars-CoV-2 circolanti nell'UE. Completare il ciclo vaccinale rimane dunque fondamentale per beneficiare del più alto livello di protezione.
Sicurezza e reattogenicità: Cosa dicono gli studi
La maggior preoccupazione di tutti è se sottoporsi a vaccinazione eterologa aumenti gli effetti avversi. Partiamo dal presupposto che nessun vaccino è privo di effetti collaterali, seppur lievi. La vaccinazione eterologa sembra effettivamente provocare qualche disturbo in più rispetto a quella con due dosi dello stesso vaccino: l’effetto avverso più comune (34%) è la febbre, che si manifesta soprattutto dopo la seconda dose. Poi ci possono essere stanchezza, dolori articolari e muscolari, nel 20-30% dei casi. Ciascun disturbo, comunque, scompare in pochissimi giorni e nessun partecipante allo studio inglese ha dovuto essere ricoverato.
È fondamentale precisare che le due dosi di vaccino non si mischiano fra loro: al momento della seconda inoculazione, i componenti del primo vaccino somministrato non sono più presenti all'interno dell'organismo. Le segnalazioni di eventi avversi raccolte dalle reti di farmacovigilanza indicano che la maggior parte di queste sono non gravi e presentano le stesse caratteristiche del resto delle segnalazioni per vaccinazioni omologhe.
Il ruolo dell'EMA, dell'ECDC e dell'OMS
L'Ente regolatorio europeo (EMA) e l'ECDC hanno analizzato le evidenze disponibili fornendo raccomandazioni sulla vaccinazione eterologa. Le risultanze suggeriscono che la combinazione di vaccini con vettori virali e vaccini mRNA produce buoni livelli di anticorpi e una risposta delle cellule T più elevata rispetto alla vaccinazione omologa. Sulla base delle prove viste finora, somministrare una seconda dose di vaccino mRNA ai precedenti destinatari di una singola dose di vaccini vettori è una strategia di vaccinazione vantaggiosa dal punto di vista immunologico.
Anche l'OMS, attraverso il gruppo SAGE, ha espresso posizioni favorevoli, sottolineando che, sebbene le vaccinazioni miste mostrino livelli di anticorpi neutralizzanti più alti, l'ordine delle dosi deve essere AstraZeneca e poi vaccino a mRNA, e non il contrario. L'OMS invita comunque alla prudenza, caldeggiando la vaccinazione mista specialmente in quei contesti in cui la flessibilità o la carenza di forniture vaccinali rendano necessaria una strategia alternativa per accelerare la protezione della popolazione.
Vaccinazione in popolazioni fragili e considerazioni finali
Per quanto riguarda la terza dose, i dati recenti affermano che il "mix and match" sia efficace: a chi è stato somministrato il vaccino monodose di J&J o le due dosi di AstraZeneca viene consigliato un "booster" con un vaccino diverso, in particolare a mRNA. L'Aifa ha sottolineato, inoltre, come i rischi connessi alla somministrazione di Vaxzevria siano di molto inferiori a quelli che comporta la contrazione di forme gravi della malattia COVID-19.
È importante ricordare che le misure quali l'uso della mascherina e il distanziamento sociale dovranno essere mantenute a un livello sufficiente a contenere la trasmissione comunitaria delle varianti, fino a quando un maggior numero di popolazioni non sarà completamente vaccinato. Nonostante la complessità della ricerca, l'unione delle evidenze di laboratorio, degli studi sugli animali e dei dati clinici sull'uomo offre oggi un quadro chiaro: la strategia eterologa non è solo una risposta a contingenze logistiche, ma un'opzione immunologica solida che, sebbene richieda costante monitoraggio, rappresenta una risorsa fondamentale nella lotta globale contro la pandemia.
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