Funzioni e Sviluppo del Surfattante Polmonare Fetale

La vita neonatale rappresenta un periodo di transizione fisiologica di straordinaria complessità, in cui il sistema respiratorio del neonato si adatta rapidamente a un ambiente extrauterino. Al centro di questo adattamento vi è il surfattante polmonare, una sostanza vitale la cui funzione e il cui sviluppo sono cruciali per la sopravvivenza e la salute dei neonati. Importanti cambiamenti fisiologici accompagnano il processo del parto, smascherando talvolta problemi non evidenti durante la vita intrauterina, e tra questi, la maturità polmonare gioca un ruolo preponderante. Questo articolo esplora la natura del surfattante, il suo sviluppo fetale, le patologie legate alla sua carenza e le più recenti strategie diagnostiche e terapeutiche.

Il Surfattante Polmonare: Composizione e Meccanismo d'Azione Fondamentale

Il surfattante polmonare è una miscela complessa di fosfolipidi e lipoproteine, secreta principalmente dagli pneumociti di tipo II all'interno degli alveoli polmonari. Questa sostanza è fondamentale per la respirazione perché permette ai polmoni di aprirsi e impedisce il collasso degli alveoli polmonari a fine espirazione, cioè che le pareti collassino e non si riaprano. In termini più specifici, la sua funzione principale è quella di ridurre la tensione superficiale del film d'acqua che riveste gli alveoli, diminuendo quindi la tendenza degli alveoli al collasso e il lavoro necessario per dilatarli. Agisce come un agente tensioattivo, essenziale per mantenere l'elasticità polmonare e proteggere gli alveoli dalle impurità. La sua presenza è indispensabile per un'efficace espansione polmonare e per ridurre lo sforzo respiratorio, garantendo che gli scambi gassosi possano avvenire senza impedimenti.

Lo Sviluppo del Surfattante Fetale e la Maturazione Polmonare

La sintesi del surfattante inizia a partire dalla 24a-28a settimana di gravidanza, ma non viene prodotto in quantità adeguate fino alla gestazione piuttosto avanzata, tipicamente tra le 34 e le 36 settimane. Questa tempistica di sviluppo rende la prematurità un fattore di rischio primario per la carenza di surfattante.

Il processo di maturazione polmonare fetale e la produzione di surfattante sono regolati da una complessa interazione ormonale. Le ghiandole surrenali del feto giocano un ruolo cruciale, producendo cortisolo (idrocortisone), sia nella madre che nel feto. Il cortisolo è un potente stimolatore della sintesi di surfattante e di fosfolipidi, essenziali per la funzione del polmone. Sembra che il travaglio, in particolare quello prematuro, sia regolato dal progesterone, un ormone che mantiene il rilasciamento dell'endometrio durante la gravidanza. Una caduta di attività del progesterone, insieme all'espressione del CRH placentare e all'azione delle prostaglandine nelle membrane fetali, contribuisce all'inizio del travaglio. La diminuzione dell'azione del progesterone in diverse sedi d'inizio e la caduta dell'espressione e dell'azione del 5β-riduttasi sono tutti fattori che possono influenzare l'attivazione del travaglio e, di conseguenza, la tempistica della maturazione polmonare fetale. Questo è un feed-back positivo in cui l'aumento dei glucocorticoidi fetali può innescare eventi che portano al parto, preparando al contempo i polmoni del feto alla vita extrauterina.

La Sindrome da Distress Respiratorio (RDS): Una Consequenza Diretta della Carenza di Surfattante

La sindrome da distress respiratorio (Respiratory Distress Syndrome, RDS), nota anche come malattia delle membrane ialine (MIP), è causata dal deficit o dall'inattivazione del surfattante polmonare nei polmoni dei neonati. Essa rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità nei neonati prematuri. La malattia è dovuta all'insufficiente produzione da parte delle cellule degli alveoli polmonari di surfattante, sostanza fondamentale per tenere aperti i polmoni. Questo problema si presenta in genere nei nati prematuri, e il rischio aumenta con il grado di prematurità. In caso di carenza di surfattante, è necessaria una maggiore pressione per aprire gli alveoli. Senza un'adeguata pressione nelle vie aeree, i polmoni diventano diffusamente atelettasici, provocando flogosi ed edema polmonare. Poiché il sangue che passa attraverso la porzione atelettasica del polmone non viene ossigenato (causando uno shunt destro-sinistro intrapolmonare), il neonato diventa ipossiemico. La compliance polmonare è ridotta, aumentando quindi la fatica respiratoria. Nei casi gravi, il diaframma e i muscoli intercostali si affaticano, portando a ipoventilazione, ritenzione di CO2 e acidosi respiratoria.

Fattori di Rischio e Eziologia della RDS

Il surfattante non viene prodotto in quantità adeguate fino alla gestazione piuttosto avanzata (34-36 settimane); quindi, il rischio di sindrome da distress respiratorio aumenta al diminuire dell'età gestazionale. Interessa circa il 15% di tutti i neonati di peso inferiore ai 2500 grammi e circa il 50% dei prematuri nati tra la 25esima e la 30esima settimana di gestazione. Sebbene sia tipicamente una malattia dei neonati prematuri, anche i neonati a termine precoce (dalla 37a settimana alla 38a settimana e 6 giorni) hanno un rischio maggiore di RDS rispetto ai neonati nati a 39 settimane di età gestazionale o più tardi.

Anche i neonati più maturi possono avere una carenza di surfattante a causa di mutazioni nei geni che codificano per le proteine del surfattante (geni delle proteine del surfattante [SP-B e SP-C]) o per le proteine necessarie per il legame e il trasporto del surfattante (geni del trasportatore ABC A3 [ABCA3]). Altri fattori di rischio segnalati per la sindrome da distress respiratorio includono malattie materne come il diabete (di tipo 1, di tipo 2 o gestazionale), l'età materna avanzata, il distress intrauterino, il parto cesareo e il sesso maschile. La maggiore incidenza tra i nati pretermine è dovuta essenzialmente all'immaturità anatomica e funzionale del polmone.

Sintomatologia e Diagnosi della Sindrome da Distress Respiratorio

La sintomatologia della sindrome da distress respiratorio comprende respirazione rapida, difficoltosa e rumorosa che compare immediatamente o entro alcune ore dalla nascita, con rientramenti intercostali sopra- e sottosternali e alitamento delle pinne nasali. Con il progredire dell'atelettasia e dell'insufficienza respiratoria, i sintomi peggiorano, con cianosi (colorazione bluastra della pelle e delle mucose, dovuta alla presenza nel sangue di alti livelli di emoglobina non ossigenata), letargia, respiro irregolare e apnea. Questi possono infine portare a insufficienza cardiaca se non si stabiliscono un'adeguata espansione polmonare, ventilazione e ossigenazione. I neonati di peso < 1000 g possono avere polmoni talmente non complianti da essere incapaci di iniziare o mantenere la respirazione nella sala parto. All'esame, i suoni respiratori risultano diminuiti e si possono sentire dei crepitii.

La diagnosi della sindrome da distress respiratorio si basa sulla presentazione clinica, compresa l'identificazione dei fattori di rischio, sull'emogasanalisi arteriosa o capillare che mostra ipossiemia e ipercapnia, e sulla radiografia del torace. La radiografia del torace mostra un'atelettasia diffusa, classicamente descritta come aspetto a vetro smerigliato, con broncogramma aereo visibile e bassa espansione polmonare; l'aspetto è debolmente correlato alla gravità clinica. La diagnosi differenziale comprende polmonite batterica e sepsi, tachipnea transitoria del neonato, ipertensione polmonare persistente del neonato, inalazione, edema polmonare e anomalie cardiopolmonari congenite. I neonati richiedono in genere emocolture, e clinicamente, la polmonite streptococcica del gruppo B è estremamente difficile da differenziare dalla sindrome da distress respiratorio; quindi gli antibiotici devono essere avviati empiricamente in attesa dei risultati delle colture. Il test di maturità polmonare fetale del liquido amniotico, precedentemente utilizzato per prevedere la probabilità di sindrome da distress respiratorio, non è raccomandato per prendere decisioni sul parto in alcun contesto clinico, e un risultato a basso rischio non è un'indicazione per il parto elettivo prima della 39a settimana di età gestazionale.

Trattamento della Sindrome da Distress Respiratorio

Un trattamento specifico della sindrome da distress respiratorio è la terapia con surfattante. Questa terapia può essere somministrata per via intratracheale con un tubo endotracheale, ma è accettabile anche la somministrazione di surfattante meno invasiva (less-invasive surfactant administration, LISA) tramite un piccolo catetere inserito nella trachea. Anche il surfattante può essere somministrato tramite maschera laringea o sopraglottica. Le opzioni per la sostituzione del surfattante comprendono prodotti di origine bovina e suina, nonché sintetici.

La terapia con surfattante velocizza la guarigione e riduce il rischio di pneumotorace, enfisema interstiziale polmonare, emorragia intraventricolare, displasia broncopolmonare e di mortalità neonatale ospedaliera e all'età di 1 anno. Il surfattante può essere somministrato profilatticamente (p. es., somministrato a tutti i neonati al di sotto di una certa età gestazionale) o selettivamente (somministrato solo ai neonati che necessitano di intubazione). I criteri per la somministrazione sono altamente specifici per centro.

Accanto alla terapia con surfattante, il trattamento comprende la terapia con ossigeno secondo necessità e il supporto ventilatorio. Le tecniche di ventilazione meno invasive, come la pressione positiva continua delle vie aeree nasale (CPAP nasale) o la ventilazione a pressione positiva intermittente non invasiva o nasale, sono preferite per il ridotto rischio di morte e di sviluppo di displasia broncopolmonare, anche nei neonati molto pretermine. La CPAP nasale rimane la modalità più utilizzata nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia, la ventilazione meccanica è ancora necessaria in alcuni casi per un'adeguata ventilazione e/o ossigenazione. La compliance polmonare può migliorare rapidamente dopo la terapia. Se il neonato è ventilato meccanicamente, può essere necessario abbassare rapidamente la pressione inspiratoria di picco del ventilatore per ridurre il rischio di una perdita d'aria polmonare. Anche altri parametri del ventilatore (p. es., frazione di ossigeno inspirato [FIO2], frequenza respiratoria) possono essere ridotti. La gestione dell’ossigenoterapia nei neonati prematuri richiede un equilibrio estremamente delicato.

Prevenzione e Prognosi della RDS

La prevenzione della RDS è un pilastro fondamentale nella gestione del neonato pretermine. Quando un feto deve essere partorito prima delle 34 settimane di gestazione, somministrare alla paziente gravida betametasone o desametasone prima del parto induce la produzione di surfattante fetale e riduce il rischio di sindrome da distress respiratorio o ne diminuisce la gravità. Questa pratica è essenziale per prevenire, invece di curare. I neonati nati a < 30 settimane di gestazione, in particolare quelli che non sono stati esposti a glucocorticoidi prenatali, sono ad alto rischio di sviluppare la sindrome da distress respiratorio. Insieme a strategie di ventilazione non invasiva, tra cui la pressione positiva continua delle vie aeree, la terapia con tensioattivo (surfattante) selettivo precoce (somministrata entro 1-2 ore dalla nascita nei neonati che mostrano segni di sindrome da distress respiratorio) sembra superiore, in termini di efficacia ed effetti avversi, alla somministrazione profilattica universale di tensioattivo (surfattante) basata esclusivamente sull'età gestazionale. Le European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome 2025 confermano un cambiamento profondo nella gestione della sindrome da distress respiratorio, raccomandando anche il clampaggio ritardato del cordone ombelicale dopo almeno 60 secondi dalla nascita e un precoce supporto respiratorio non invasivo.

La prognosi con il trattamento è buona; la mortalità negli Stati Uniti è stata di circa il 6% nel 2014. Con l'adeguato supporto ventilatorio da solo, la produzione di surfattante finalmente inizia, e una volta cominciata, la sindrome da distress respiratorio si risolve entro 4 o 5 giorni. Tuttavia, nel frattempo, l'ipossiemia grave può causare insufficienza multipla degli organi e decesso. Un maggior grado di prematurità è associato a un più alto rischio di displasia broncopolmonare (malattia polmonare cronica della prematurità), e la displasia broncopolmonare è la più comune complicanza polmonare di lungo termine nei nati pretermine e rimane una causa significativa di morbilità e mortalità nei nati molto pretermine.

Il Liquido Amniotico: Ruolo Nello Sviluppo Fetale e Diagnosi della Maturità Polmonare

Il liquido amniotico è il fluido che avvolge e protegge il feto durante la gravidanza, garantendone il corretto sviluppo. Composto in gran parte da acqua (99%) ma anche da proteine, nutrienti, ormoni, elettroliti, immunoglobuline e vitamine della madre, svolge funzioni fondamentali. Mantiene la temperatura costante, protegge da urti e infezioni, favorisce la crescita degli organi e la maturazione dei polmoni fetali. La sua composizione però cambia durante la crescita dell'embrione: nella prima fase della gravidanza è formato prevalentemente dal plasma della madre e dalla trasudazione dei liquidi dai vasi sanguigni della placenta e del sacco amniotico; dal secondo trimestre in poi, la produzione fetale (urina, secrezioni polmonari) diventa predominante.

Il volume di liquido amniotico aumenta con l'avanzare della gravidanza: a 12 settimane circa 30 ml, a 17 intorno ai 200 ml, mentre da 34 a 36 settimane più o meno un litro. La quantità di liquido deve essere tenuta sotto controllo e si può verificare mediante un'ecografia da cui si ricava il cosiddetto indice del liquido amniotico o AFI (Amniotic Fluid Index), che serve a valutare la quantità di liquido nella cavità uterina. Si calcola sommando la profondità massima delle falde di liquido amniotico rilevate nei quattro quadranti in cui viene idealmente suddiviso l'utero. La somma di queste quattro misurazioni deve mantenersi tra i 5 e i 20 cm per essere nella norma. Un volume insufficiente (oligoidramnios) può derivare da ridotta produzione fetale, rottura delle membrane o problemi renali fetali e può comportare rischi come compressione fetale e sviluppo polmonare alterato. Un eccesso (polidramnios), pur non essendo pericoloso di per sé per il feto, è associato a un maggior rischio di parto prematuro e può indicare anomalie del tratto gastrointestinale o del funzionamento dei reni nel feto.

In caso di perdite vaginali di liquido trasparente sospette per rottura delle membrane, è importante rivolgersi tempestivamente al ginecologo. Il medico esegue esami (test di nitrazina, ecografia, esame obiettivo) per confermare la rottura e valutare il rischio per il feto e decidere il percorso assistenziale.

Il Test alla Schiuma di Clements, noto anche come test della febbre amniotica, è un metodo diagnostico utilizzato per valutare la maturità polmonare fetale attraverso l'analisi del liquido amniotico. Questo test consiste nel mescolare il liquido amniotico con una soluzione di etanolo e successivamente agitare la miscela. Il surfattante polmonare è una sostanza prodotta dalle cellule epiteliali dei polmoni del feto e la sua presenza nel liquido amniotico è indicativa della maturità polmonare. Il test è particolarmente utile nelle gravidanze a rischio dove c'è una possibilità di parto prematuro, poiché malattie come il diabete gestazionale possono influenzare lo sviluppo fetale, compresa la maturazione dei polmoni. Sebbene semplice e veloce, il test alla schiuma di Clements rappresenta un metodo utile per valutare la maturazione polmonare fetale in situazioni di emergenza o dove altre risorse tecniche non sono disponibili.

Surfattante e Sindrome da Aspirazione di Meconio (SAM)

La sindrome da aspirazione di meconio (SAM) è una grave condizione medica in cui il feto, in prossimità del parto, aspira meconio misto a liquido amniotico. Tale fenomeno si verifica generalmente quando il bambino è in sofferenza e, soprattutto, quando è passato il termine della gravidanza. Questo comporta il rischio che il feto possa inalarlo. La sindrome da aspirazione di meconio si verifica in circa il 5-10% dei nati. Il neonato potrebbe andare in sofferenza se non riceve abbastanza sangue od ossigeno, o in caso di gravidanza oltre termine.

Sebbene la SAM non sia causata da una carenza di surfattante, le tracce di meconio nei polmoni del neonato interferiscono con la funzione del surfattante, rendendo la respirazione del neonato stesso difficoltosa. Il meconio provoca infiammazione nelle vie respiratorie e può ostruire le vie aeree e causare lesioni del tessuto polmonare, contribuendo a problemi respiratori simili a quelli della RDS.

La diagnosi si avvale della radiografia del torace del bambino, che rivela macchie nella zona dei polmoni. Il trattamento per la SAM può essere intensivo. Se il bambino non riceve abbastanza sangue o ossigeno o se la frequenza cardiaca risulta bassa, i medici devono agire in maniera tempestiva per ripristinare il flusso di sangue e ossigeno. Si raccomanda la pulizia profonda delle vie respiratorie tramite un apparecchio che aspiri per il meconio solo per bambini depressi (non vigorosi) che sono a rischio di sindrome da aspirazione da meconio; l’aspirazione non deve durare più di 5 secondi.

Un neonato a rischio di sindrome da aspirazione del meconio che mostra segni di sofferenza respiratoria deve essere immediatamente ammesso in terapia intensiva neonatale, poiché potrebbe aggravarsi molto rapidamente. Una percentuale tra il 30% e il 50% dei neonati affetti da sindrome da aspirazione del meconio ha bisogno della ventilazione meccanica come ausilio per la respirazione. In questi casi, la terapia con surfattante viene utilizzata per compensare l'inattivazione indotta dal meconio, migliorando la funzione polmonare. Altri trattamenti possono includere la terapia con steroidi per ridurre l'infiammazione e la terapia con ossido nitrico per l'ipertensione polmonare, una condizione che può svilupparsi in questi neonati e causare alta pressione sanguigna nelle arterie dei polmoni, facendo sì che la maggior parte del sangue oltrepassi i polmoni senza ricevere ossigeno. Nei casi più gravi, può essere necessaria l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO), un macchinario che preleva dal corpo il sangue, lo ossigena tramite un polmone artificiale e poi lo reimmette nel corpo tramite un cuore artificiale, simile al bypass cuore/polmoni ma utilizzabile per un periodo prolungato.

Nuove Frontiere: Editing Genomico In Utero per Patologie del Surfattante

Le gravi malattie congenite rare che colpiscono i polmoni, per le quali attualmente non esistono terapie risolutive, sono spesso causate da mutazioni in un singolo gene. Questo le rende possibili candidate per l’editing genomico, l’innovativa tecnologia che potrebbe correggere il difetto agendo direttamente sul DNA dei pazienti, se possibile prima che i sintomi si manifestino. Le mutazioni in uno dei tre geni del surfattante (SFTPB, SFTPC e ABCA3) determinano una insufficienza respiratoria alla nascita, morte perinatale o una malattia polmonare cronica. Le mutazioni su una sola copia del gene SFTPC sono la causa primaria della malattia polmonare interstiziale dei bambini (children’s interstitial lung disease, chILD), patologia molto rara causata dal deficit della proteina C del surfattante. Le opzioni terapeutiche disponibili per questa patologia sono limitate alle cure palliative e l’unico modo per evitare la morte per insufficienza respiratoria è il trapianto di polmoni, procedura limitata dalla carenza di organi. A causa dell’elevata mortalità neonatale, sarebbe auspicabile trovare il modo di intervenire efficacemente prima della nascita.

Proprio per questo, un gruppo di ricerca di Philadelphia, che da tempo sta lavorando sulla possibilità di utilizzare CRISPR per la correzione in utero di malattie genetiche, ha preso di mira le sindromi ereditarie dovute a difetti delle proteine del surfattante. I ricercatori hanno studiato la famosa tecnica CRISPR su modelli murini con deficit genetico del surfattante, per dimostrare la fattibilità della procedura in utero ed eliminare il difetto prima del parto, aumentando le possibilità di sopravvivenza. Dato che le cellule coinvolte sono quelle dell’epitelio polmonare e, essendo i polmoni degli organi aperti e in contatto con l’ambiente uterino, il sistema CRISPR è stato iniettato direttamente nella cavità amniotica in cui si stavano sviluppando i feti di topo. L’intervento di editing è stato eseguito 4 giorni prima del parto, che corrisponde al terzo trimestre negli esseri umani. Questo ha portato ad un editing mirato alla mutazione SFTPC 173T, senza coinvolgere cellule diverse da quelle dell’epitelio alveolare, con uno sviluppo polmonare migliore e una maggiore sopravvivenza alla nascita. Infatti, anche se la malattia avrebbe dovuto manifestarsi in tutti i topini e condannarli a morte in poche ore, un quarto degli animali era ancora vivo a una settimana dalla nascita. La mutazione SFTPC 173T è stata presa di mira perché è la più comune nei casi di deficit di proteina C del surfattante. Inoltre, basta inattivare il gene per ottenere buoni risultati, senza dover correggere la sequenza del DNA. Questo semplifica la procedura, ma in futuro si dovrà studiare anche questa variante per affrontare patologie in cui non basta inattivare il gene, ad esempio nel caso della fibrosi cistica.

Come afferma il coautore dello studio William H. Peranteau, ricercatore presso il CHOP’s Center for Fetal Research e chirurgo pediatrico e fetale, “Il feto in via di sviluppo ha molte caratteristiche che lo rendono il destinatario ideale per l’editing genomico con fini terapeutici”. La possibilità di curare o mitigare una malattia durante le ultime fasi della gravidanza, prima della nascita e dell’insorgenza della patologia irreversibile, è molto emozionante, ancor di più nel caso di malattie che colpiscono i polmoni, la cui funzione diventa particolarmente importante al momento della nascita. Sebbene questi studi siano incoraggianti, le sindromi legate a problemi al surfattante necessitano di un’azione prima della nascita. Intervenire nelle prime fasi dello sviluppo potrebbe essere utile, anche se non sarebbe possibile trattare le mutazioni de novo, per le quali bisognerà pensare ad altre strategie terapeutiche. Gli studi futuri saranno indirizzati verso l’aumento dell’efficienza della procedura, con studi su altri modelli animali e raccolta dati a lungo termine, ma anche valutando diversi meccanismi di trasporto del sistema di editing in utero.

tags: #surfattante #polmonare #fetale