Le lesioni intraepiteliali squamose di basso grado (LSIL) rappresentano un'area di significativo interesse nella ginecologia contemporanea, in quanto indicatori di alterazioni cellulari precoci, principalmente legate all'infezione da Papillomavirus Umano (HPV). Sebbene l'argomento richieda una comprensione approfondita del trattamento di tali lesioni, e pur riconoscendo l'interesse per eventuali correlazioni con il trattamento ICSI, le informazioni a nostra disposizione non delineano un legame diretto tra le lesioni intraepiteliali squamose di basso grado e il trattamento di fecondazione in vitro con iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI). Il presente articolo si concentrerà, quindi, sull'analisi dettagliata della LSIL, abbracciando la sua eziologia, diagnosi, gestione, prognosi e il suo inserimento nel più ampio spettro delle patologie precancerose e neoplastiche del tratto genitale femminile inferiore, basandosi esclusivamente sulle evidenze e i dati forniti. L’obiettivo di questi esami è individuare eventuali alterazioni delle cellule del collo dell'utero prima che diventino cancerose e, se necessario, rimuovere le lesioni precancerose.
Definizione e Natura della Lesione Intraepiteliale Squamosa di Basso Grado (LSIL)
La lesione intraepiteliale squamosa di basso grado della vagina, comunemente indicata con l'acronimo inglese LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion), è una condizione citologica o istologica che indica la presenza di cambiamenti precancerosi lievi nelle cellule squamose che rivestono la superficie della vagina. Dal punto di vista della classificazione istologica, la LSIL vaginale corrisponde spesso a quella che un tempo veniva definita neoplasia intraepiteliale vaginale di grado 1 (VaIN 1). È importante sottolineare che, sebbene il termine "lesione" possa spaventare, la LSIL non è un tumore maligno. Si tratta di una alterazione cellulare superficiale che, nella stragrande maggioranza dei casi, tende a regredire spontaneamente grazie all'intervento del sistema immunitario. La LSIL della vagina è meno comune rispetto alla LSIL della cervice uterina, ma condivide con quest'ultima la stessa eziologia e molti dei protocolli diagnostici. La lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL) è una condizione precancerosa della cervice causata da un'infezione con papillomavirus umano (HPV). È costituito da cellule squamose che sono state infettate e modificate dal virus. Oltre alla cervice, la LSIL può colpire anche la vagina, la vulva, il canale anale e la pelle perianale. Sebbene la LSIL sia considerata una lesione precancerosa, ciò non significa necessariamente che sia presente un tumore. Nella maggior parte delle persone, il sistema immunitario elimina l'infezione e le cellule tornano alla normalità. La LSIL in sé non è un cancro, ma è associata a un piccolo rischio di sviluppare un tipo di cancro cervicale chiamato Carcinoma squamocellulare associato all'HPV se le cellule anomale non vengono eliminate dal sistema immunitario. Una condizione correlata chiamata lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL) comporta un rischio molto più elevato di trasformarsi in cancro rispetto alla LSIL.
Le lesioni precancerose sono un insieme di alterazioni dei tessuti che possono precedere e favorire lo sviluppo di un cancro. Si tratta di cellule che hanno iniziato ad accumulare mutazioni nel proprio materiale genetico, pur senza aver ancora avuto il tempo di acquisire completamente le caratteristiche tipiche di un cancro. Tra queste vi è in particolare la capacità di invadere i tessuti circostanti e di dare metastasi a distanza. Ogni tessuto dell’organismo umano ha le proprie caratteristiche e dunque le lesioni precancerose variano a seconda dell’organo e del tessuto interessato. Non in tutti i casi è tuttavia possibile individuarle precocemente e intervenire per fermare la trasformazione tumorale. Per alcuni tipi di lesioni precancerose, per esempio per quelle dell’apparato riproduttivo femminile, questo è spesso possibile. Appositi esami permettono infatti di identificare precocemente tali lesioni, in modo da intervenire in modo tempestivo prima che possano evolvere in un cancro.
Eziologia: Il Ruolo del Papillomavirus Umano (HPV)
La causa principale e necessaria per lo sviluppo della lesione intraepiteliale squamosa di basso grado della vagina è l'infezione da Papillomavirus Umano (HPV). Esistono oltre 200 tipi di HPV, ma solo alcuni sono definiti "oncogeni" o ad alto rischio. Il virus penetra nelle cellule basali dell'epitelio vaginale attraverso micro-abrasioni che possono verificarsi durante i rapporti sessuali. L'HPV è un virus molto comune che si diffonde attraverso il contatto ravvicinato, compresi i rapporti sessuali. La LSIL può essere causata sia da tipi di HPV a basso rischio, come HPV 6 e 11, sia da tipi di HPV ad alto rischio, come HPV 16 e 18. Esiste una forte correlazione tra la presenza di LSIL o HSIL della cervice e la comparsa di lesioni vaginali. È importante sottolineare che la presenza di HPV non è un giudizio sulla persona, né sullo stile di vita. La grande maggioranza delle donne sessualmente attive entra in contatto con HPV almeno una volta nella vita, spesso senza saperlo. Nella maggior parte dei casi il sistema immunitario è perfettamente in grado di eliminare il virus spontaneamente. Il pap test è uno strumento di screening per il tumore del collo dell’utero. Se fatto sistematicamente il suo risultato può essere utilizzato per controllare la progressione del danno da HPV sulle cellule epiteliali del collo uterino, in particolare degli HPV ad alto rischio che sono il determinante fondamentale praticamente di tutti i tumori invasivi del collo uterino. La qualificazione di un HPV a basso o alto rischio può essere fatta eseguendo un HPV-DNA test.
Meccanismo infezione HPV
Sintomatologia e Percorso Diagnostico della LSIL
Nella maggior parte dei casi, la lesione intraepiteliale squamosa di basso grado della vagina è completamente asintomatica. La paziente non avverte dolore, non nota cambiamenti visibili e non presenta disturbi particolari. Molte persone affette da LSIL non notano alcun sintomo. La condizione viene solitamente rilevata durante un esame di routine. È fondamentale ribadire che questi sintomi, quando presenti, sono comuni a molte altre condizioni ginecologiche meno serie, come vaginiti batteriche o fungine.
Il percorso diagnostico per la LSIL vaginale inizia solitamente con un risultato anomalo del Pap test. Il PAP test effettuato durante la visita ginecologica è l’esame che per primo può rivelare la presenza di cellule anomale e la necessità di ulteriori indagini per identificare le eventuali lesioni precancerose della cervice uterina. Qualora vengano rilevate lesioni a rischio o sospette, sono in genere prescritti ulteriori esami di approfondimento.
Dopo aver effettuato il test, il referto può contenere sigle e abbreviazioni che descrivono lo stato delle cellule analizzate. Le sigle riportate nell'esito dei Pap test provengono dalla classificazione internazionale chiamata Bethesda, che include:
- Pap test negativo: significa che non sono state rilevate anomalie nelle cellule cervicali.
- ASC-US (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance): indica cellule squamose atipiche di significato incerto. Non è una diagnosi di lesione, ma segnala la presenza di cellule con anomalie lievi che potrebbero essere legate a infezioni o infiammazioni, o ad esempio alla menopausa.
- ASC-H (Atypical Squamous Cells - cannot exclude HSIL): presenza di cellule squamose atipiche in cui non si può escludere una lesione di alto grado.
- LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion): lesione intraepiteliale squamosa di basso grado, spesso legata a un’infezione da HPV.
- HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion): lesione intraepiteliale squamosa di alto grado, che indica alterazioni cellulari più rilevanti. Non è un tumore, ma può rappresentare una lesione precancerosa.
- AGC (Atypical Glandular Cells): presenza di cellule ghiandolari atipiche, un'anomalia meno comune che può interessare il canale cervicale o l’endometrio.
- Carcinoma: indicazione rara nel Pap test, che suggerisce la presenza di cellule tumorali. A seconda che il tumore sia originato da cellule squamose o da cellule ghiandolari, il referto può parlare di carcinoma squamoso (carcinoma a cellule squamose - carcinoma squamocellulare) o di adenocarcinoma, che può presentarsi sul collo dell’utero (adenocarcinoma endocervicale), sulla cavità uterina (adenocarcinoma endometriale), o a partire da una sede non individuata con precisione (adenocarcinoma NOS o non altrimenti specificato).
I principali esami impiegati per la diagnosi delle lesioni precancerose di vulva, vagina e utero sono la colposcopia, che permette di ottenere un ingrandimento dei tessuti e distinguerne eventuali alterazioni, e la biopsia, con prelievo di un campione di tessuto per l’esame istologico.
Gestione e Prognosi della LSIL
Se il referto del Pap test evidenzia anomalie, è importante non allarmarsi: nella maggior parte dei casi, le alterazioni sono lievi e transitorie. Molte donne vivono la diagnosi di LSIL-CIN 1 con un livello di angoscia sproporzionato rispetto al reale significato clinico della lesione. La medicina moderna ha imparato a distinguere con grande precisione le alterazioni iniziali, reversibili, da quelle che richiedono interventi più decisi.
Osservazione e Monitoraggio (Watchful Waiting): Poiché la LSIL ha un'altissima probabilità di regredire spontaneamente (circa il 60-80% dei casi), l'approccio più comune è l'attesa vigile. La maggior parte delle LSIL-CIN 1 regredisce spontaneamente nel giro di uno o due anni. Una quota rimane stabile senza peggiorare. La paziente viene invitata a ripetere il Pap test, il test HPV e la vaginoscopia ogni 6-12 mesi. Per questo motivo oggi, la parola chiave non è trattamento ma sorveglianza scrupolosa. Margini sono i margini del tessuto rimosso durante una procedura chirurgica. I margini non vengono solitamente valutati nella LSIL perché la maggior parte dei pazienti non necessita di intervento chirurgico. La maggior parte dei casi di LSIL non richiede un trattamento immediato perché la condizione spesso si risolve spontaneamente, soprattutto nelle donne giovani. Le linee guida più aggiornate sono molto chiare: una CIN 1 non va trattata chirurgicamente di routine. Il collo dell’utero non è una struttura neutra: ha un ruolo importante nella fertilità e nella gravidanza. Esistono situazioni particolari in cui, dopo un’attenta valutazione, si può decidere di intervenire.
Terapie Topiche: In alcuni casi possono essere prescritti farmaci da applicare localmente sotto forma di creme o ovuli. L’imiquimod può essere utilizzato off-label come alternativa alla terapia laser in alcune lesioni precancerose.
La prognosi per le donne con diagnosi di LSIL vaginale è eccellente. Il rischio di progressione da LSIL a carcinoma invasivo della vagina è estremamente basso, stimato ben al di sotto dell'1%. «Si tratta di lesioni che, se confermate con la colposcopia e la biopsia, hanno un basso rischio di progressione, ovvero che assai difficilmente possono evolvere in carcinoma - dice Mariani - e per lo più si risolvono spontaneamente e non richiedono alcun trattamento. Soprattutto nelle giovani donne, si propone una rivalutazione a 6 mesi, perché spesso si verifica la risoluzione spontanea.» L’eventuale progressione da lesioni di basso grado a lesioni di alto grado è l’evenienza più rara mentre prevalgono la regressione o, meno frequentemente, la persistenza.
La progressione del danno virale implica solitamente tempi lunghi, per cui il passaggio da una lesione di primo grado a un tumore invasivo può implicare anche 10-20 anni. Infatti vi sono molte situazioni in cui la lesione virale viene ripetutamente eliminata con il meccanismo di desquamazione delle cellule lesionate, in particolare se la donna è giovane. In base ai dati della letteratura e dell’esperienza il passaggio da una lesione subclinca di HPV a una displasia di basso grado prima, di alto grado poi e infine a un tumore invasivo è relativamente raro. Se la base fosse 10 milioni di donne con lesione subclinica, possono essere due milioni quelle che avranno una displasia di basso grado, 300 mila quelle con una displasia di alto grado ed infine quelle che arrivano con un tumore invasivo sono circa 15 mila. C’è quindi il tempo per attuare vari interventi che rimuovano il danno virale e che devono essere proporzionati alla entità e alla estensione della lesione, sia in superficie che in profondità.
Il Contesto più Ampio: Lesioni Precancerose Cervicali, Vaginali e Vulvari
Per quanto riguarda i tumori che interessano la vulva e la vagina, il tipo di cancro più frequente è il carcinoma squamoso. In genere la lesione precancerosa che porta allo sviluppo di questo tumore è la neoplasia intraepiteliale vulvare o vaginale. Questa lesione è associata a un cambiamento nell’epitelio squamoso della vulva o della vagina, nella maggior parte dei casi legata all’infezione da papillomavirus umano (HPV), ed è indicata spesso come VIN (dall’inglese “vulval or vaginal intraepithelial neoplasia”). Sebbene questo sia un nome ancora molto usato anche nella letteratura medico-scientifica, vale la pena specificare che nel 2014 l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha adottato il termine lesione squamosa intraepiteliale (SIL, da “squamous intraepithelial lesion”). Di queste sono riconosciute due categorie di rischio: le lesioni a basso grado, con una minore alterazione delle cellule, e quelle ad alto grado, con una maggiore alterazione delle cellule e, di conseguenza, una maggiore probabilità che tali lesioni si sviluppino in un cancro. LSIL, che corrisponde all’ex VaIN 1, non è più considerata una condizione precancerosa, il che dovrebbe evitare un trattamento eccessivo.
La patologia tumorale della cervice uterina è preceduta da lesioni precancerose definite CIN (Cervical Intraepitelial Neoplasia) e fa riferimento, quindi, ad un gruppo di lesioni epiteliali della cervice (displasie) caratterizzate da alterazioni morfologiche ed istologiche che non oltrepassano la membrana basale. La sigla CIN sta per cervical intraepithelial neoplasia, che significa neoplasia intraepiteliale cervicale di livello 1, ovvero solo un terzo circa delle cellule cervicali è anomalo. Inoltre, le cellule non appaiono così chiaramente anomale come nella displasia moderata o grave. Le lesioni intraepiteliali squamose (SIL) si possono generare pure da cellule dell’epitelio squamoso della cervice uterina, ed evolvere quindi in un tumore alla cervice. SIL di questo tipo sono chiamate anche neoplasie intraepiteliali cervicali (“cervical intraepithelial neoplasia”, CIN) e si distinguono in tre categorie di gravità: CIN 1, CIN 2 e CIN 3. Il numero corrisponde a un maggior rischio di sviluppo del cancro, con le CIN 3 che coincidono con un carcinoma in situ, ossia un cancro che non è ancora diventato invasivo. CIN 3 (displasia grave e Ca in situ che interessa a tutto spessore l’epitelio senza però superare i confini della membrana basale). Tali lesioni sono suscettibili, in una certa misura, di regressione spontanea che è ovviamente maggiore per le displasie lievi. Una lesione di alto grado (High-SIL) è diagnosticata in donne tra i 25 ed i 35 anni mentre il cancro invasivo è più comunemente diagnosticato in età >40 anni, dopo 8-13 anni dalla diagnosi di lesioni di alto grado.Uno studio condotto dai ricercatori dell’Imperial College di Londra, da poco pubblicato sulla rivista scientifica British Medical Journal, ha analizzato i dati relativi a oltre 3mila donne curate per una «lesione intraepiteliale maligna della cervice uterina di grado 2» (più nota come CIN2) concludendo però che: «La maggior parte delle lesioni CIN2 regredisce da sola nel tempo, soprattutto nelle giovani donne under 30. Per questo sarebbe meglio sottoporre le donne a “sorveglianza attiva” piuttosto che a un intervento».
Esiste anche un tipo di lesione della vulva, denominata “differentiated VIN” (dVIN) e distinta dalle altre perché non è associata a infezione da HPV, ma si sviluppa nel contesto di particolari dermatosi come il lichen sclerosus, un disturbo che interessa l’area dell’ano e dei genitali. Come le SIL ad alto rischio, anche le dVIN possono progredire con elevata probabilità verso forme invasive, peraltro spesso anche più rapidamente. La situazione dei dati relativi al lichen sclerosus e al lichen planus come potenziali lesioni precancerose è meno chiara. Mancano studi significativi per valutare il rischio di degenerazione. Esiste inoltre un raro disturbo, la malattia di Paget vulvare, caratterizzata proprio dalla presenza di lesioni tipiche che possono evolvere in cancro. La malattia di Paget, per esempio, non è ancora inclusa nella classificazione delle lesioni precancerose.
Meccanismo infezione HPV
Prevenzione del Carcinoma del Tratto Genitale Inferiore: Vaccinazione e Screening
La prevenzione delle lesioni precancerose è importante per evitare lo sviluppo di carcinomi vaginali e vulvari. La vaccinazione anti-HPV è lo strumento di prevenzione più efficace. È lo strumento di prevenzione più efficace. La vaccinazione contro il Papillomavirus (HPV) previene le infezioni dai principali ceppi oncogeni del virus (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) e continua a rappresentare una delle strategie più efficaci per evitare del tutto questo tipo di tumori. Per questo l’introduzione del vaccino nonavalente, che offre una protezione ampliata contro il 90% dei ceppi oncogeni, costituisce una delle maggiori conquiste nella prevenzione di questi tipi di cancro. Oggi la vaccinazione anti-HPV è offerta in Italia a ragazzi e ragazze attorno agli 11-12 anni di età, quando l’attività sessuale non è ancora iniziata e quindi l’efficacia della protezione può essere massima. La vaccinazione è inoltre raccomandata fino ai 45 anni di età, con prezzi agevolati, per le persone che non sono state vaccinate in precedenza. Evidenze recenti hanno dimostrato che anche una singola dose di vaccino anti-HPV può fornire una protezione paragonabile a quella offerta da 2 o 3 dosi. Potrebbe essere così possibile ridurre i costi di questo intervento per i servizi sanitari, aumentandone l’accessibilità, specialmente in Paesi dove le risorse sono più limitate. Il tasso di conversione di HSIL in carcinoma è di circa il 2-5% - e una terapia adeguata può prevenire la progressione. Pertanto, la vaccinazione contro l’HPV comporta una riduzione del rischio stimata in circa il 60%.
Sul fronte della diagnosi precoce, gli esami basati sull’HPV-DNA test stanno progressivamente sostituendo il Pap test come metodo principale di screening, grazie alla loro maggiore sensibilità nel rilevare i ceppi oncogeni del virus. I risultati di recenti studi sostengono anche l’uso di campioni auto-raccolti, che migliorano la partecipazione agli screening, soprattutto in Paesi con risorse limitate. In parallelo l’uso di tecniche di intelligenza artificiale per l’analisi dei campioni citologici sta contribuendo a ottenere risultati più precisi e affidabili, riducendo i costi. Grazie a queste tecnologie è infatti sempre più possibile identificare automaticamente le eventuali cellule alterate, con un’accuratezza comparabile o superiore a quella offerta da operatori umani.Nel 2020 l’OMS ha lanciato una strategia globale per eliminare il tumore della cervice come problema di salute pubblica entro il 2030, puntando a raggiungere il 90% di copertura vaccinale, il 70% di partecipazione allo screening e il 90% di accessibilità ai trattamenti per le lesioni precancerose. I nuovi regimi vaccinali introdotti sono stati semplificati per migliorare la copertura globale. Inoltre, l’estensione della vaccinazione ai ragazzi, oltre a permettere di prevenire i tumori maschili del pene, dell’ano e della bocca associati all’HPV, aumenta anche l’immunità di gregge, ossia il beneficio offerto da una vaccinazione di una vasta parte della popolazione anche a chi non si è potuta vaccinare. Grazie alla vaccinazione e agli screening per la diagnosi precoce, i tassi di incidenza del tumore della cervice uterina e degli altri tipi di cancro associati all’infezione con HPV continuano a diminuire e i tassi di incidenza del tumore della cervice uterina sono in costante calo, con una riduzione media del 2% annuo nel mondo.
Meccanismo infezione HPV
Carcinoma Vaginale: Rara ma Aggressiva
Il cancro vaginale è una rarità medica. La diagnosi di “carcinoma vaginale” viene fatta meno di 50 volte all’anno in Svizzera, con un’incidenza di 0,4-1,2/100.000 donne. Colpisce soprattutto i pazienti anziani, con il 15% dei casi che si verificano tra i 20 e i 49 anni. Di solito si tratta di un carcinoma a cellule squamose, derivante da lesioni precancerose e spesso associato all’HPV. Con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 54%, la prognosi è piuttosto sfavorevole, il che, secondo il Prof. Günthert, è probabilmente dovuto, tra l’altro, alla mancanza di attenzione a questo quadro clinico e ai decorsi spesso subclinici. I sintomi spesso aspecifici, come prurito, macchie e dispareunia, rendono difficile una diagnosi precoce.
I fattori di rischio per lo sviluppo del carcinoma vaginale sono simili a quelli del carcinoma del collo dell’utero, con la promiscuità e il fumo in cima alla lista. Si deve prestare particolare attenzione alle pazienti in stato di post-isterectomia con lesioni invasive o pre-invasive, poiché è molto probabile che le lesioni associate all’HPV possano recidivare nella vagina. Classicamente, il carcinoma vaginale si sviluppa dalla neoplasia intraepiteliale vaginale (VaIN), per cui si distinguono solo due categorie secondo l’attuale classificazione dell’OMS: Lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL) e lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL). È importante notare che, per definizione, non deve esserci alcun coinvolgimento della vulva o della cervice. Questo perché anche se la maggior parte del carico tumorale si trova nella vagina, ma la vulva o il collo dell’utero sono colpiti, la neoplasia è considerata un carcinoma cervicale o vulvare.
Classificazione e Terapia del Carcinoma Vaginale
Se si verifica un carcinoma vaginale, viene classificato secondo la classificazione FIGO (Tabella 2). La terapia del carcinoma vaginale è difficile a causa della sua rarità e del panorama di studi scarsamente popolato. La maggior parte delle considerazioni terapeutiche si presentano in analogia con le raccomandazioni per il carcinoma cervicale e vulvare. In linea di principio, è necessaria una gestione interdisciplinare. Mentre l’intervento chirurgico mediante colpectomia o emicolpectomia e, se necessario, isterectomia è l’opzione principale per i tumori localmente limitati (FIGO I), la chirurgia deve essere valutata rispetto alla radiochemioterapia primaria per i carcinomi in stadio II-IV. Va notato che l’irradiazione degli organi pelvici e della pelle vaginale è problematica, soprattutto per le donne sessualmente attive. Secondo il Prof. Günthert, l’operazione può essere sicuramente vantaggiosa in termini di qualità di vita. Tuttavia, una buona ricostruzione è indispensabile e spesso complessa da realizzare.
Per i tumori in stadio I con un diametro massimo di 4 cm e risultati linfonodali negativi alla diagnostica per immagini, viene sempre più spesso eseguita una biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) da una profondità di infiltrazione di 1 mm. Questo a volte è difficile a causa delle complesse e variabili vie di drenaggio linfatico. Bisogna ricordare che il terzo vaginale superiore tende a drenare pelvicamente, il terzo inferiore tende a drenare inguinalmente e il terzo medio in entrambe le direzioni. Pertanto, il rilevamento pelvico e inguinale è mirato. Oltre alla terapia e alla cura successiva, anche la prevenzione delle lesioni precancerose è importante per evitare lo sviluppo di carcinomi vaginali. La conclusione è che gli effetti di entrambe le malattie sulla qualità della vita sono spesso considerevoli, non da ultimo a causa della terapia necessaria, e molti casi potrebbero essere evitati con un’adeguata assistenza pre e post-operatoria.
Carcinoma Vulvare: Un Quadro in Evoluzione
A differenza del carcinoma vaginale, i dati relativi al carcinoma vulvare sono più solidi. Essendo un organo meno dipendente dagli ormoni e anatomicamente molto più complesso, la vulva è molto più suscettibile al cancro. Nella sua conferenza, il Prof. Günthert ha parlato dell’importanza dell’anatomia per la diagnosi e il trattamento del cancro vulvare, in particolare dei diversi compartimenti. Nella classificazione anatomica, l’origine ontogenetica gioca un ruolo importante. Quindi la vulva in senso stretto si sviluppa separatamente dalle grandi labbra, dal mons pubis e dall’ano. Solo la parte ventrale dell’ano tra le ore 11 e le ore 1 appartiene in senso stretto alla ginecologia e al sottocomparto centrale della vulva. Un carcinoma in quest’area sarebbe quindi un carcinoma vulvare e non anale. Il cancro vulvare è il carcinoma femminile la cui incidenza sta aumentando più rapidamente. I casi di cancro vulvare sono aumentati significativamente in tutto il mondo negli ultimi 20 anni.
La stadiazione del cancro vulvare è stata adattata quest’anno e si basa per la prima volta su dati prospettici per valutare la prognosi (Tab. 3) [2]. Mentre questo tende ad essere favorevole nei carcinomi HPV-positivi, è meno favorevole nei casi HPV-negativi e molto scarso nelle recidive linfonodali inguinali o pelviche. Un buon follow-up è quindi di estrema importanza anche per il carcinoma vulvare. In questo caso, le recidive inguinali possono essere individuate precocemente, ad esempio con l’ecografia. In generale, più di tre quarti delle recidive si verificano nei primi tre anni. Il 20-50% dei pazienti è colpito da una recidiva locale, di cui il 70% presenta almeno una seconda recidiva. Le recidive inguinali e pelviche, invece, si verificano nel 3-9% dei casi - con un tasso storico di sopravvivenza globale a 5 anni inferiore al 25%. Tuttavia, negli ultimi anni è stato possibile migliorare in modo significativo la situazione grazie alla SLNB e alla gestione appropriata attraverso la chirurgia, la radioterapia e, se necessario, la chemioterapia. In un’analisi più recente, la metà delle donne con recidiva inguinale di cancro vulvare era ancora viva dopo sei anni [3]. Se le lesioni precancerose vengono individuate, trattate e monitorate in tempo, la prognosi è buona. Un tumore manifesto, invece, porta spesso a operazioni gravi e non di rado a recidive letali.
Sfide Terapeutiche e Gestione delle Recidive nel Carcinoma Vulvare
Il trattamento del carcinoma vulvare è una grande sfida sia per i medici che per le pazienti, non solo per l’elevato tasso di recidiva. Anche l’alto tasso di complicanze e i danni a lungo termine della terapia sono problematici. Questo porta spesso a disturbi della guarigione delle ferite e a linfedema dopo la linfoadenectomia. Per evitare problemi di guarigione della ferita, il Prof. Günthert raccomanda uno stoma profilattico di sollievo dell’intestino per tre mesi dopo l’intervento, ma questo spesso incontra la resistenza dei pazienti. La tecnica ricostruttiva che utilizza la chirurgia dei lembi è di grande importanza per la qualità della vita. Ad esempio, solo una buona ricostruzione permette di sedersi senza tensioni, per non parlare dei rapporti sessuali. Ciò richiede un alto livello di competenza tra i medici e anche nell’assistenza infermieristica, che può essere garantita, tra l’altro, da infermieri specializzati in cure pelviche.
La procedura chirurgica per il carcinoma vulvare è soggetta a continui cambiamenti, con l’attenzione attualmente rivolta al margine di sicurezza e alla gestione dei linfonodi. Mentre in passato si consigliava una distanza di sicurezza di 8 mm, oggi è di 5. Tuttavia, secondo il Prof. Günthert, 2 mm sono probabilmente sufficienti. E anche alla SLNB stanno accadendo delle cose. Pertanto, la doppia etichettatura con tecnezio e blu patent potrebbe presto essere sostituita da tecnezio e verde indocianuro (ICG).
Per quanto riguarda la terapia sistemica del carcinoma vulvare, molte domande rimangono attualmente senza risposta. La terapia adiuvante, ad esempio, non è mai stata studiata sistematicamente; le raccomandazioni sono per lo più estrapolazioni da studi sul carcinoma cervicale. Attualmente, la terapia di sistema consiste in un concetto multimodale con chemioradioterapia. Tuttavia, nel prossimo futuro, gli inibitori del checkpoint potrebbero essere sempre più utilizzati anche nel carcinoma vulvare, per il quale finora esistono solo casi isolati. Anche l’elettrochemioterapia - una procedura particolarmente indicata per i tumori maligni superficiali - potrebbe acquisire maggiore importanza.
Prevenzione Secondaria nel Carcinoma Vulvare: Dalle Lesioni Precancerose alla Carcinogenesi
Come nel caso del carcinoma vaginale, anche le lesioni precancerose svolgono un ruolo significativo nello sviluppo e quindi nella prevenzione del carcinoma vulvare. La loro incidenza è aumentata del 400% negli ultimi 20 anni, determinando un aumento parallelo dei casi di carcinoma. La classificazione delle lesioni precancerose è stata adattata due anni fa (Tab. 4). In linea di principio, viene fatta una distinzione tra lesioni associate all’HPV e non associate all’HPV, per cui ora esistono tre categorie di lesioni precancerose non associate all’HPV. Tuttavia, questi non includono tutte le lesioni precancerose, come ha sottolineato il Prof. Günthert.
Attualmente, sono noti tre modi in cui le lesioni precancerose della vulva si sviluppano in carcinomi. Il tasso più alto di degenerazione si riscontra nelle lesioni precancerose non associate al HPV che presentano una mutazione di p53. Questi si sviluppano in un carcinoma vulvare in oltre l’80% dei casi. Un’altra via di carcinogenesi delle lesioni precancerose non associate al HPV passa attraverso mutazioni alternative come PIK3CA, HRAS o PTEN. Nel complesso, queste due vie patogenetiche sono responsabili del 40-50% dei tumori vulvari e tendono a colpire le pazienti più anziane. Il restante 50-60% dei carcinomi vulvari deriva da lesioni precancerose associate all’HPV. Le HSIL sono diagnosticate molto frequentemente, ma si sviluppano in carcinoma solo nel 4-9% dei casi. È importante notare che una volta individuata un’infezione da HPV ad alto rischio nella cervice, il rischio di lesioni precancerose vulvari è altrettanto elevato. Ad esempio, uno studio della Clinica femminile di Lucerna, non ancora pubblicato, mostra che l’83% delle pazienti che hanno avuto una conizzazione legata all’HPV erano anche HPV-positive nella vulva. Se viene diagnosticato l’HSIL della vulva, il trattamento avviene solitamente con il laser o con la chirurgia - con un tasso di recidiva del 51%. Il follow-up è quindi estremamente importante anche in questo caso. Analogamente all’HSIL della vagina, l’imiquimod può essere utilizzato anche off-label. Il Cidofovir è in fase di studio in questa indicazione. Secondo i dati attuali, la vaccinazione HPV può ridurre il tasso di recidiva locale dopo HSIL. A causa del rischio più elevato di degenerazione, una dVIN (Neoplasia Intraepiteliale Vulvare di tipo differenziato) deve essere resecata nel tessuto sano. Anche il lichen sclerosus, come precursore della d-VIN, richiede una buona terapia e vulvoscopie annuali per prevenire lo sviluppo del carcinoma.
Il Ruolo di Esperti e Istituzioni nella Conoscenza delle Lesioni Precancerose
La comprensione e la gestione delle lesioni precancerose e dei carcinomi del tratto genitale femminile beneficiano del contributo di numerosi esperti e istituzioni. Il Prof. Dr. med. Andreas Günthert del gyn-zentrum Luzern ha illustrato differenze e somiglianze tra carcinoma vulvare e vaginale in occasione del FomF Update Refresher Gynaecology, che si è svolto a Zurigo dal 2 al 4 dicembre. L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) fornisce costantemente informazioni essenziali per la salute pubblica, come evidenziato anche dal lavoro di collaboratori con l'agenzia giornalistica ed editoriale Zadig, che seguono progetti e attività come la redazione del giornale online Scienza in rete e del sito Research4Life, dedicato all’informazione sulla sperimentazione animale.
Il Dr. Mariani, che ha ricoperto il ruolo di Direttore della U.O. di Ostetricia e Ginecologia dell’Ospedale Regionale “S. Chiara” di Trento e coordinatore del Dipartimento Materno-Infantile della Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari della Provincia di Trento, ha una vasta esperienza in chirurgia oncologica-ginecologica, con migliaia di interventi chirurgici all'attivo. È autore di circa 500 pubblicazioni dedicate alla contraccezione, all’aborto volontario e all’oncologia ginecologica, oltre a gravidanza e menopausa. È stato Direttore Scientifico della edizione italiana della rivista specialistica “Current Obstetrics & Gynecology” e ha ricoperto ruoli di leadership in associazioni nazionali e internazionali come l'UICEMP, la IPPF, l'AOGOI e la SIGO, di cui è stato consigliere e tesoriere. È anche Presidente della SMIC (Società Medica Italiana per la Contraccezione) e Direttore scientifico della rivista “Contraccezione Sessualità Salute Riproduttiva”. La sua elezione nel Board of Directors della ESC (European Society of Contraception) per il periodo 2012-2016 testimonia il suo impegno nella salute riproduttiva.
Queste figure professionali e le istituzioni da loro rappresentate contribuiscono significativamente a diffondere la conoscenza e a sviluppare protocolli diagnostici e terapeutici che migliorano la qualità della vita delle pazienti e la prevenzione delle patologie oncologiche. Smettere di fumare, ridurre lo stress, dormire adeguatamente, seguire un’alimentazione equilibrata sono fattori che incidono realmente sulla capacità dell’organismo di eliminare l’HPV. La vaccinazione non cura la lesione, ma riduce il rischio di nuove infezioni e di recidive, contribuendo a una protezione a lungo termine. Molte donne soffrono più per l’incertezza che per la lesione stessa. LSIL-CIN 1 non è una diagnosi da temere, ma una condizione da comprendere e monitorare.