La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), nota anche come sindrome di Moschcowitz dal nome del medico che ne descrisse il primo caso nel 1924, è una rara malattia del sangue in cui, a causa della formazione di spontanei piccoli accumuli di sangue o microtrombi, si determinano potenziali gravi danni a carico di organi vitali, come cuore, cervello e rene. Il nome descrive le tre caratteristiche principali della patologia: “Porpora” indica la presenza di macchie rosso-violaceo sulla pelle o sulle mucose dovute a piccole emorragie localizzate; “Trombotica”, che indica la formazione di piccoli coaguli di sangue all’interno di un vaso sanguigno, che lo ostruiscono impedendo così al sangue di circolare; “Trombocitopenica”, che fa riferimento a una carenza di piastrine (dette anche trombociti) circolanti nel sangue, che restano ‘intrappolate’ nei microtrombi che si formano all’interno dei vasi.
Le due forme della patologia: congenita e acquisita
Esistono due forme della malattia: una forma congenita (cPTT, conosciuta anche come sindrome di Upshaw-Schulman), dovuta a un deficit della proteina ADAMTS13, in seguito a mutazioni nel gene che la codifica, situato sul cromosoma 9. Sono state già individuate oltre 200 mutazioni di questo gene. La forma congenita della PTT si manifesta solo quando i figli ereditano il gene mutato da entrambi i genitori (trasmissione autosomica recessiva). Questa forma colpisce circa il 5% dei pazienti.
La forma acquisita (aPTT), autoimmune, è invece dovuta alla presenza di autoanticorpi (ossia anticorpi prodotti dall'organismo stesso) che inibiscono l’attività della proteina. A sua volta si distinguono due sottotipi di aPPT: una forma idiopatica, dovuta all’assenza di cause evidenti, e una forma secondaria, riconducibile a situazioni patologiche o fisiologiche predisponenti e/o concomitanti. La forma acquisita di porpora trombotica trombocitopenica riguarda il restante 95% dei casi di porpora.
Meccanismi fisiopatologici e cause scatenanti
All’origine di questa sindrome c’è la carenza di una proteina, ADAMTS13, prodotta principalmente nel fegato e rilasciata poi nel sangue. ADAMTS13 ha il compito di tagliare i grandi agglomerati (multimeri) di una specifica glicoproteina, chiamata fattore di von Willebrand (vWF), prodotta dalle cellule che rivestono la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore.
Il vWF è un elemento fondamentale del processo di coagulazione del sangue in quanto promuove l'adesione e l'aggregazione delle piastrine lì dove si verificano lesioni dei vasi sanguigni. In carenza di ADAMTS13, i grandi multimeri di vWF, molto più adesivi per le piastrine, si accumulano sulla superficie interna dei vasi o nei siti di lesione, portando alla formazione di microtrombi. La PTT è una malattia acuta e fulminante caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e a volte lesioni d'organo.
I livelli della proteina ADAMTS13 possono predire la mortalità da COVID19, il servizio del Tgnorba
La forma acquisita di PTT è causata da diversi fattori predisponenti e/o concomitanti. In alcune persone può svilupparsi dopo l’assunzione di certi farmaci (tra cui chinina, ciclosporina e mitomicina C), dopo alcuni tipi di infezioni virali (es. HIV) o in associazione ad altre malattie autoimmuni. La PTT si manifesta frequentemente in associazione con diversi tipi di tumore, metastasi o neoplasie occulte. Inoltre, nelle donne la gravidanza può essere un fattore di rischio: dal terzo trimestre di gestazione si verifica una fisiologica e progressiva riduzione dell’attività di ADAMTS13, con un ritorno a valori normali nel post-partum. La gravidanza, comunque, rappresenta una causa scatenante di PTT nel 10-25% dei casi.
Sintomi e manifestazioni cliniche
La PTT si presenta più comunemente in forma acuta, ad evoluzione rapida in alcuni giorni. La complessità della malattia deriva dal fatto che essa agisce su più livelli, con sintomi molto variabili da caso a caso. Molti pazienti possono accusare disturbi generali come febbre o mal di testa. A questi si aggiungono confusione, disturbi della vista, affaticamento, dolore toracico. Possono presentarsi, inoltre, piccole emorragie cutanee, perdita di sangue dal naso, sanguinamento delle gengive e macchie rosse o violacee sulla pelle. Nei casi gravi di PTT possono manifestarsi convulsioni o coma. Le manifestazioni ischemiche si sviluppano in diversi organi con gravità variabile. Queste comprendono debolezza, stato confusionale e/o coma, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea e aritmia provocata da danno miocardico.
Diagnosi e importanza della tempestività
In caso di PTT è molto importante che sia fatta una diagnosi tempestiva perché, se non si interviene rapidamente con l'opportuna terapia, i danni possono essere gravi e permanenti, da portare addirittura al decesso, in casi estremi. Se non trattata, la PTT ha un decorso rapido e letale (tasso di mortalità >90%). Purtroppo, si tratta comunque di una malattia rara, il cui quadro clinico può essere confuso con quello di altre malattie. La diagnosi dell'episodio acuto si basa sulle caratteristiche dei sintomi clinici e sull’analisi degli esami del sangue.
Gli aspetti caratteristici della malattia sono: una bassa conta piastrinica; la presenza di anemia causata dalla distruzione meccanica dei globuli rossi; elevati livelli di lattato-deidrogenasi (LDH), enzima rilasciato dalla rottura delle cellule del sangue e dalla mancanza di ossigeno nei tessuti. Per avere una diagnosi certa è necessario determinare i livelli di attività di ADAMTS13: un’attività plasmatica minore del 10% fa scattare la ricerca di eventuali anticorpi anti-ADAMTS13. La presenza di questi anticorpi è fondamentale per discriminare tra la forma congenita e quella acquisita.
Opzioni terapeutiche attuali
La terapia per la PTT è diversa per la forma congenita e per quella acquisita. La terapia d’elezione per la forma acquisita è la plasmaferesi, che ripulisce il plasma dagli anticorpi contro ADAMTS13. Si tratta di una procedura effettuata solitamente presso i centri trasfusionali, con la quale il plasma del paziente è sostituito, mediante apposite macchine, con plasma di donatori sani nel corso di una o più sedute. Alla plasmaferesi è spesso associata una terapia immunosoppressiva per inibire la produzione degli auto-anticorpi.
Dal 2020 è disponibile in Italia il primo farmaco specifico per la PTT acquisita: il caplacizumab, un nanoanticorpo anti-fattore di von Willebrand, che inibisce l'interazione tra i multimeri del fattore e le piastrine, limitando così la formazione di trombi. Il caplacizumab è in grado di ridurre la mortalità e migliorare la prognosi dei pazienti. Invece, la terapia standard per la forma congenita è rappresentata da infusioni di plasma che forniscono la proteina difettosa o mancante. Un nuovo e promettente approccio terapeutico è rappresentato dalla somministrazione di una forma ricombinante di ADAMTS13 prodotta in laboratorio.
Pianificare una gravidanza con la PTT
Oggi, grazie ai progressi della medicina, è possibile pianificare una gravidanza per pazienti affette da malattie croniche. Sebbene queste gravidanze richiedano a volte precauzioni speciali, stanno diventando sempre più gestibili per le future madri. È perfettamente possibile pensare a una gravidanza quando si è affette da PTT. Inoltre, le pazienti con queste condizioni non sono considerate meno fertili di altre. La gravidanza in sé è considerata una gravidanza normale, ma è un fattore di riacutizzazione della malattia. È quindi necessario adottare alcuni accorgimenti.
Innanzitutto, si consiglia vivamente di pianificare qualsiasi progetto di gravidanza, se possibile, con un'équipe multidisciplinare che comprenda, tra gli altri, il medico di base, lo specialista che si occupa della patologia e un ginecologo. È questa équipe che deciderà, caso per caso, le diverse azioni da portare avanti per tenere sotto controllo la malattia. Per evitare qualsiasi rischio per la madre, è importante monitorare alcuni parametri biologici, in particolare il livello delle piastrine. Nelle pazienti con PTT congenita, si possono programmare trasfusioni regolari di plasma in caso di grave carenza della proteina, da eseguire durante tutto il progetto di gravidanza, dal concepimento fino al periodo post-partum.
Per la TTP autoimmune, l'uso di alcuni immunosoppressori, come il rituximab, può essere preso in considerazione in accordo con l’équipe medica, in base dei vantaggi che può apportare. Non esistono controindicazioni all'infusione di immunoglobuline o di plasma durante la gravidanza. Il rischio di emorragie gravi non è maggiore durante la gravidanza che nel resto della vita delle pazienti con TTP. Sebbene il rischio di emorragia durante il parto sia maggiore, questo viene mitigato dall'uso di un trattamento specifico al termine della gravidanza per ristabilire una soglia piastrinica detta "protettiva".
Trasmissione e rischi per il nascituro
La TTP congenita è una malattia ereditaria, cioè viene trasmessa ai figli. Si tratta di una malattia autosomica recessiva: entrambi i genitori devono essere portatori del gene della malattia perché il bambino abbia il 25% di probabilità di soffrirne. Sebbene le forme acquisite non siano genetiche, nella TTP autoimmune può esserci un rischio di trombocitopenia (bassa conta piastrinica) nel bambino al momento della nascita, a causa degli anticorpi della madre che passano attraverso la placenta, ma questa trombocitopenia è sempre transitoria e passa nei primi mesi di vita. Inoltre, il rischio di complicazioni per il nascituro è molto raro. È la presenza di questi rischi che rende necessari alcuni esami da effettuare sul neonato, tra cui un test del livello di piastrine nel cordone ombelicale e nel bambino entro 5 giorni dalla nascita.
Ruolo della ricerca clinica
Il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, coordina il Registro per le forme Familiari e Ricorrenti di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT). Il registro è stato istituito nel 1996 e da allora è un punto di riferimento per i pazienti e i ricercatori. Ha permesso di raccogliere la più ampia casistica mondiale di queste malattie rare, coinvolgendo oltre 1200 pazienti segnalati da circa 100 Centri Italiani e da 80 Centri Europei ed Extraeuropei. Nel Centro è possibile effettuare un'analisi genetica completa attraverso una tecnica di sequenziamento del DNA di nuova generazione (NGS). In questo modo si possono individuare probabili mutazioni genetiche alla base della PTT, fornendo risultati dettagliati al paziente o ai suoi familiari e al medico di riferimento. Accanto all’attività diagnostica e clinica, i laboratori portano avanti un'intensa attività di ricerca per migliorare la qualità della vita dei pazienti.