L'incompatibilità materno-fetale è una condizione che può insorgere durante la gravidanza e si verifica quando il gruppo sanguigno del feto non è compatibile con quello della madre. Con questo termine si comprendono tutte le conseguenze dell'incompatibilità fra il gruppo sanguigno della madre e quello del feto. Questa complicanza è una possibile situazione che si verifica quando il nascituro ha un gruppo sanguigno diverso rispetto a quello della madre.
La gran parte di questa patologia è dovuta all'incompatibilità del fattore Rh. L'incompatibilità materno-fetale da fattore Rh, spesso indicata semplicemente come incompatibilità Rh, è una condizione medica che si verifica specificamente durante la gravidanza quando una donna con gruppo sanguigno Rh-negativo concepisce un feto con gruppo sanguigno Rh-positivo. Questa condizione è alla base della malattia emolitica del neonato (MEN), una patologia in cui il sistema immunitario della madre identifica i globuli rossi del feto come corpi estranei e produce anticorpi per distruggerli. È causata, infatti, dall'incompatibilità tra il gruppo sanguigno della madre e quello del feto. La malattia emolitica del neonato (MEN) è una malattia del sangue che può svilupparsi quando il gruppo sanguigno della mamma e del neonato non sono compatibili. La causa principale di questa malattia è l'incompatibilità di gruppo sanguigno Rh.
Storicamente, questa reazione era una delle principali cause di mortalità neonatale e di disabilità gravi. Tuttavia, grazie all'introduzione dell'immunoglobulina anti-D negli anni '60, l'incidenza di complicazioni gravi è drasticamente diminuita nei paesi con accesso a cure prenatali avanzate. In effetti, dal 1978 in poi questa malattia è diventata sempre più rara proprio perché è stata fatta a tutte le donne, sia durante la gravidanza che dopo il parto o l'aborto, una specifica profilassi. Questa situazione evidenzia l'importanza cruciale della comprensione e gestione di questa condizione.
Comprendere il Fattore Rh e l'Alloimmunizzazione Materno-Fetale
Il "fattore Rh" è una proteina specifica, nota come antigene D, che si trova sulla superficie dei globuli rossi. Rh-negativo (Rh-) ed Rh-positivo (Rh+) sono espressioni riferite alla presenza nel sangue di questo fattore Rh. Chi ce l'ha si dice essere Rh-positivo, mentre chi non ce l'ha è Rh-negativo. In genere, l'85% degli individui è Rh-positivo, cioè ha il fattore Rh, e il 15% è Rh-negativo, ovvero non ha il fattore Rh sulla superficie dei globuli rossi. I globuli rossi sono le cellule del sangue che contengono l'emoglobina, una proteina ricca di ferro che si lega all'ossigeno e lo trasporta in tutto l'organismo.
Il fattore Rh è ereditario, cioè viene trasmesso dai genitori al figlio attraverso il patrimonio genetico. La causa primaria dell'incompatibilità Rh è la differenza genetica tra madre e feto. Se il padre è Rh-positivo e la madre è Rh-negativa, esiste un'alta probabilità che il bambino sia Rh-positivo. Un bambino Rh-positivo può nascere solo se almeno uno dei genitori è Rh-positivo. Ne consegue che sono a rischio solo le gravidanze in cui la mamma è Rh-negativa ed il padre è Rh-positivo. Se il padre è eterozigote per il fattore Rh, cioè ha su un cromosoma il fattore Rh e sull'altro non è presente, il 50% dei figli sarà Rh-positivo ed il 50% sarà Rh-negativo.
L'incompatibilità fra madre e feto si verifica solo quando la mamma è Rh-negativa ed il bambino è Rh-positivo. I problemi nascono nel momento in cui il sangue di un feto Rh-positivo entra nel flusso sanguigno di una donna Rh-negativa. Durante la gravidanza o il parto, piccole quantità di sangue fetale possono entrare nel circolo sanguigno materno, un fenomeno noto come emorragia feto-materna. Se il sangue di vostro figlio può mescolarsi con il vostro, soprattutto durante il parto, il vostro organismo creerà anticorpi, ovvero proteine, che andranno ad aggredire il sangue Rh-positivo di vostro figlio. Il sistema immunitario della madre Rh-negativa riconosce l'antigene D sui globuli rossi fetali come "non-self" e inizia a produrre anticorpi, inizialmente IgM, poi IgG. Questa produzione di anticorpi è chiamata sensibilizzazione Rh. Il sistema immunitario della mamma rimane "sensibilizzato" nel tempo contro i globuli rossi del neonato con un gruppo sanguigno incompatibile e mantiene gli anticorpi. La reazione di alloimmunizzazione eritrocitaria materna si instaura in pratica quando il sistema immunitario della donna Rh- produce anticorpi contro gli antigeni eritrocitari del feto che riconosce come estranei al suo organismo e la "sensibilizza".
Per scendere ancor più nei dettagli, il sistema Rh è definito da tre geni che possono produrre 5 diversi tipi di antigeni esposti sulla superficie dei globuli rossi e identificati con le lettere C, c, D, E, e. Di norma, gli eritrociti fetali attraversano la placenta e passano nel circolo materno durante tutta la gravidanza, stimolando la produzione di anticorpi materni contro il fattore Rh del bambino. Questo "scambio" è massimo verso la fine della gestazione ed al momento del parto.
È importante sottolineare che l'incompatibilità Rh non causa sintomi fisici nella donna incinta. La madre non avverte alcun malessere, poiché la reazione immunitaria è diretta esclusivamente contro le cellule fetali. L'incompatibilità del fattore Rh non provoca alcun sintomo nella gestante.
Le Conseguenze dell'Incompatibilità: La Malattia Emolitica del Neonato (MEN)
La malattia emolitica del neonato è più frequente quando da una mamma con sangue Rh-negativo e un papà Rh-positivo nasce un bambino con gruppo Rh-positivo. La malattia emolitica del feto e del neonato si verifica quando il gruppo sanguigno della madre è Rh-negativo e il gruppo sanguigno del feto è Rh-positivo. In questi casi possono verificarsi dei problemi al bambino in quanto la madre produce degli anticorpi che vanno a distruggere i globuli rossi del feto, se questo è Rh-positivo. Gli anticorpi anti-Rh materni, formatisi in occasione della prima gravidanza, che il nascituro riceve attraverso la placenta provocano l'emolisi dei suoi globuli rossi.
Perché la reazione di incompatibilità materno-fetale avvenga, occorre che si verifichino anche altre circostanze. In particolare, gli anticorpi anti-Rh della gestante devono passare attraverso la placenta, in quantità sufficiente per poter reagire efficacemente contro gli antigeni del feto. Se gli anticorpi Rh attraversano la placenta verso il feto, possono distruggere una parte dei globuli rossi fetali. Tale distruzione è chiamata malattia emolitica del feto, anche nota come eritroblastosi fetale, o del neonato, eritroblastosi neonatale.
La MEN è l'evenienza più temuta, ovvero la trasmissione per via transplacentare di anticorpi materni diretti contro i globuli rossi del feto o del neonato. La conseguenza di questo fenomeno è un'anemia emolitica che comporta l'iperdistruzione degli eritrociti del nascituro con formazione di una notevole quantità di bilirubina, detta iperbilirubinemia, che provoca un ittero neonatale grave, per il continuo effetto degli anticorpi anti-Rh. Se i globuli rossi vengono distrutti più velocemente di quanto il feto ne riesca a produrre, il feto può diventare anemico, cioè avere un numero troppo basso di globuli rossi. Se il bambino non ha globuli rossi a sufficienza, non riesce a ottenere la giusta quantità di ossigeno, e quindi può avere problemi gravi.
Malattia emolitica del neonato (Eritroblastosi fetale)
I danni fetali dipendono dagli anticorpi anti-D che, dopo essere stati prodotti dalla madre, passano nel circolo fetale e distruggono i globuli rossi del feto provocando anemia fetale che può essere di gravità diversa con conseguenze graduali che vanno, come nell'adulto, dal pallore con ittero fino alla morte. Anemia grave con ingrossamento di fegato e milza si verifica perché il corpo del feto e del neonato cerca di compensare la rottura dei globuli rossi attivando la produzione di una grande quantità di altri globuli rossi, emazie, nel fegato e nella milza. Ciò provoca l'ingrossamento di questi organi. Nel tentativo di correggere l'anemia emolitica, il midollo osseo fetale produce e rilascia globuli rossi immaturi, eritroblasti, nella circolazione periferica, da cui consegue la cosiddetta eritroblastosi fetale. L'ittero è un disturbo in cui la pelle e la parte bianca degli occhi ingialliscono quando i globuli rossi vengono distrutti, rilasciando l'emoglobina nel sangue. Quando la quantità di globuli rossi distrutti è molto alta, la bilirubina può accumularsi nella cute e in altri tessuti. Di conseguenza la pelle e la sclera, il bianco dell'occhio, del neonato assumono una colorazione gialla. Nei casi gravi, il cervello può rimanere danneggiato, una condizione nota come kernittero. L'anemia grave può portare alla morte del feto. L'idrope fetale non trattata è quasi sempre fatale in utero o subito dopo la nascita.
La malattia emolitica del feto e del neonato non causa problemi nella prima gravidanza. Quasi sempre durante la prima gravidanza non succede nulla, ma durante il parto o l'aborto può esserci un passaggio di globuli rossi del bambino alla madre ed in questo modo la madre inizia a produrre anticorpi anti-fattore Rh, meglio noti come anti-D. Nella prima gravidanza in cui si verifica la sensibilizzazione il feto o il neonato probabilmente non sono interessati. Ma una volta che la madre è sensibilizzata, aumenta la probabilità di problemi ad ogni successiva gravidanza se il sangue del feto è Rh-positivo. Durante ogni gravidanza successiva alla sensibilizzazione, la donna produce anticorpi anti-Rh prima e in maggiore quantità. Al secondo figlio, se anch'esso è Rh-positivo come il primo, si verificherà il fenomeno dell'incompatibilità madre-feto. Alla seconda gravidanza, questi anticorpi sono presenti in piccola quantità nel sangue materno e in genere non provocano danni gravi al bambino, ma già vi possono essere dei problemi. Alla terza gravidanza gli anticorpi sono presenti in maggiore quantità e possono provocare danni molto gravi fino alla morte del feto in utero. La gravità dei danni fetali peggiora con l'aumentare del numero di gravidanze. Gli anticorpi materni possono permanere nel sangue del neonato fino a 3-4 mesi.
Diagnosi e Monitoraggio Approfondito durante la Gravidanza
La diagnosi dell'incompatibilità Rh inizia precocemente nel percorso prenatale. Eseguendo in tempo tutti gli esami di screening durante la gravidanza, si possono prevenire i problemi causati dall'incompatibilità dell'Rh. Tutte le donne devono eseguire entro il primo trimestre di gravidanza un prelievo per determinare gruppo sanguigno, fattore Rh e ricerca di anticorpi irregolari. Durante la prima visita medica nel corso della gravidanza, tutte le donne vengono sottoposte a screening per determinare il gruppo sanguigno, controllare se sono Rh-positive o Rh-negative e se presentano anticorpi anti-Rh o altri anticorpi contro i globuli rossi.
Se siete Rh-negative, probabilmente dovrete effettuare anche l'esame degli anticorpi, per sapere se nel vostro sangue ci sono gli anticorpi contro il fattore Rh. Se siete Rh-negative e non avete gli anticorpi per il fattore Rh, anche il padre del bambino dovrà fare gli esami per scoprire se è Rh-negativo o Rh-positivo. Di solito si valuta il rischio che le donne con sangue Rh-negativo si sensibilizzino al fattore Rh e producano anticorpi anti-Rh come segue: se il padre è disponibile per le analisi, viene determinato il suo gruppo sanguigno. Se il padre non è disponibile per le analisi o le ha già fatte e presenta un gruppo Rh-positivo, può essere effettuato il test del DNA fetale libero per determinare se il feto abbia sangue Rh-positivo. Questo esame consiste in un prelievo di sangue della madre da analizzare per individuare ed esaminare piccoli frammenti del DNA fetale, presenti in minuscole quantità nel sangue della madre, di solito dopo 10-11 settimane. Tra la fine del primo e l’inizio del secondo trimestre di gravidanza, è possibile determinare il fenotipo Rh del feto sul DNA libero di origine fetale (cell free fetal DNA o cffDNA) presente nel sangue materno con il NIPT test, raccomandato in gestanti Rh(D) negativo con partner Rh(D) positivo.
Il Test di Coombs Indiretto è un esame del sangue materno che serve a rilevare la presenza di anticorpi anti-Rh nel siero della madre. Se il test è negativo, la madre non è ancora sensibilizzata. Il test di Coombs permette di identificare anche la presenza di altri anticorpi anti-eritrocitari nel sangue materno responsabili di MEN, noti come antigeni "irregolari" dei sistemi non Rhesus. Il test di Coombs indiretto, o test dell'antiglobulina, è l'esame di riferimento per lo screening delle donne sensibilizzate verso sangue Rh+, mediante l'individuazione di anticorpi anti-Rh.
Se il sangue del padre è Rh-negativo, non sono necessari ulteriori accertamenti. Se il sangue del padre è Rh-positivo, i medici misurano periodicamente il livello di anticorpi anti-Rh nel sangue della madre. Se il livello raggiunge un certo valore, aumenta il rischio di anemia del feto. In tali casi, periodicamente si può procedere con un ecodoppler per valutare il flusso di sangue nel cervello del feto e, in caso di anomalia, diagnosticare l'anemia. Se la madre è sensibilizzata, il livello o titolo degli anticorpi viene misurato periodicamente. L'Ecografia Doppler dell'arteria cerebrale media (MCA) è una tecnica non invasiva fondamentale per questo monitoraggio. Il feto di una donna con sangue Rh-negativo e di un uomo con sangue Rh-positivo viene controllato periodicamente per evidenze di anemia.
Esami come l'amniocentesi e il prelievo dei villi coriali possono essere necessari durante la gravidanza in alcuni contesti diagnostici. L’amniocentesi è un esame in cui il ginecologo usa una siringa per prelevare una minima quantità dei fluidi dal sacco amniotico che circonda il bambino. Durante la gravidanza può anche essere effettuato il prelievo dei villi coriali, dove il medico inserisce in vagina un tubicino che va a raggiungere il collo dell’utero e la placenta, prelevando poi un campione di tessuto placentare usando un delicato meccanismo di suzione. È importante che tutte le donne Rh-negative vengano seguite attentamente durante la gravidanza, sia che termini con il parto che con l'aborto, per evitare possibili danni al bambino nelle gravidanze successive.
Strategie Terapeutiche per la Malattia Emolitica
La prognosi per l'incompatibilità Rh è eccellente se la condizione viene identificata e gestita tempestivamente. Senza intervento, tuttavia, il decorso può essere tragico. L'idrope fetale non trattata è quasi sempre fatale in utero o subito dopo la nascita. Nei casi in cui si verifica una alloimmunizzazione durante la gravidanza è possibile seguire attentamente il feto in modo da cogliere i primi segni di sofferenza ed evitare le conseguenze più gravi. Il monitoraggio delle condizioni fetali viene effettuato sia mediante la ricerca ed il dosaggio degli anticorpi nel sangue materno, Test di Coombs, sia mediante esami ecografici particolari che ricercano i segni di anemia fetale.
Se si giunge alla diagnosi di anemia del feto, gli si somministrano trasfusioni di sangue prima della nascita in un centro specializzato per gravidanze ad alto rischio. Se viene diagnosticata un'anemia fetale grave prima della nascita, l'opzione principale è la trasfusione intrauterina. Il più delle volte la trasfusione viene effettuata mediante un ago inserito in una vena del cordone ombelicale, la funicolocentesi. Attraverso la guida ecografica, viene inserito un ago sottile nel cordone ombelicale per trasfondere globuli rossi Rh-negativi compatibili direttamente al feto. Di norma vengono somministrate trasfusioni supplementari fino a 32-35 settimane di gravidanza. Il momento esatto delle trasfusioni dipende da quanto grave è l'anemia e dall'età del feto. Il trattamento dell'eritroblastosi può comprendere emotrasfusioni fetali intrauterine iniettando direttamente nel feto, attraverso la parete addominale della madre, del sangue Rh-, anche ogni due settimane fino al parto.
Prima della prima trasfusione, le donne ricevono spesso corticosteroidi se la gravidanza ha raggiunto almeno 23 settimane di gestazione. I corticosteroidi favoriscono la maturazione dei polmoni del feto e aiutano a prevenire le comuni complicanze che possono interessare un neonato pretermine.
Talvolta, un parto prematuro può essere necessario. Quando effettuare il parto dipende dalla situazione personale della donna. In ogni caso, il parto deve essere il meno traumatico possibile. Se il feto è Rh-negativo o se i risultati degli esami continuano a indicare che il feto non soffre di anemia, la gravidanza può continuare a termine senza trattamento.
Nei neonati, gli anticorpi materni possono permanere nel sangue fino a 3-4 mesi. Il neonato può aver bisogno di ulteriori trasfusioni dopo la nascita, e talvolta le trasfusioni sono necessarie solo dopo il parto. L'exanguino-trasfusione è una procedura in cui, nei casi gravi, una parte del sangue del neonato viene rimossa e sostituita con sangue di un donatore compatibile.
La Prevenzione: Il Ruolo Cruciale dell'Immunoprofilassi Anti-D
La malattia emolitica del neonato è prevenibile. La prevenzione è l'aspetto più efficace della gestione dell'incompatibilità Rh. Gli anticorpi somministrati a scopo preventivo vengono definiti immunoglobulina Rho(D). Questo trattamento agisce riducendo la capacità del sistema immunitario della donna di riconoscere il fattore Rh presente sui globuli rossi del bambino, eventualmente entrati nel torrente ematico della madre. In tal modo il sistema immunitario materno non produce anticorpi per il fattore Rh. Le immunoglobuline Rh sono un farmaco che impedisce all’organismo di produrre gli anticorpi contro il fattore Rh e quindi riescono a prevenire i problemi dovuti all’incompatibilità dell’Rh. Le immunoglobuline Rh contengono anticorpi anti Rh che si attaccano alle cellule Rh-positive del vostro sangue: grazie alle immunoglobuline il vostro organismo non reagirà alle cellule Rh-positive di vostro figlio come se fossero un corpo estraneo, cioè non produrrà gli anticorpi anti Rh. Questa profilassi consiste in una iniezione intramuscolare che contiene degli anticorpi contro il fattore Rh. In questo modo vengono distrutti gli eventuali globuli rossi fetali che si trovano nel sangue materno e si evita la produzione da parte della madre di anticorpi che verrebbero poi prodotti per tutto il resto della vita.
È fondamentale sottolineare che l'immunoglobulina anti-D funziona solo se la madre non è già stata sensibilizzata. Se questa profilassi non viene attuata o non funziona, sono descritti rari casi di alloimmunizzazione verso altri fattori come il Kell. L'isoimmunizzazione Rh materno-fetale è lo sviluppo di anticorpi contro antigeni del sistema Rh presenti sulla superficie dei globuli rossi che provoca incompatibilità materno-fetale causata dal passaggio, attraverso la placenta al feto, degli anticorpi anti-Rh materni.
Come precauzione, le donne con sangue Rh-negativo ricevono un'iniezione di anticorpi anti-Rh in ciascuno dei seguenti momenti: dopo 28 settimane di gravidanza, o sia a 28 che a 34 settimane; entro 72 ore dal parto di un bambino con sangue Rh-positivo, anche dopo un aborto spontaneo o indotto; dopo eventuali episodi di sanguinamento vaginale durante la gravidanza; dopo amniocentesi o prelievo dei villi coriali. Talvolta, quando grandi quantità di sangue fetale entrano nel torrente ematico della donna, sono necessari ulteriori iniezioni. L'immunoprofilassi anti-Rh D viene somministrata come terapia intramuscolare, sottocutanea o endovenosa (quest'ultima solo in casi specifici come ad esempio piastrinopenia materna) di immunoglobuline (IgG) anti-D da emoderivati ottenuti dal plasma di donatori RhD negativi.
Ricordiamo infine che l'esposizione al sangue Rh-positivo può avere anche altre origini, tra cui gli aborti e le trasfusioni di sangue. L'immunizzazione materna anti-Rhesus(D) si verifica anche a causa di trasfusioni di sangue errate con sangue Rh-positivo, un'eventualità ormai molto rara. È di fondamentale importanza eseguire la tipizzazione del gruppo sanguigno ABO e Rh, esteso anche al partner, e lo screening con il test di Coombs per l'individuazione di anticorpi anti-Rh alle donne che sono alla seconda gravidanza o hanno subito delle trasfusioni errate con sangue Rh+.
Casi Particolari e Altre Incompatibilità Sanguigne
Oltre all'incompatibilità Rh, talvolta, altre molecole presenti sui globuli rossi della donna sono incompatibili con quelle del feto. Tale incompatibilità può causare problemi simili a quelli della malattia emolitica del feto e del neonato. Altra forma di incompatibilità materno-fetale riguarda, ad esempio, il sistema AB0. Questa si verifica, ad esempio, quando la madre di gruppo 0, che possiede naturalmente anticorpi anti-A e anti-B, partorisce un neonato di gruppo A o B. Di norma, però, le incompatibilità materno-fetali dei gruppi sanguigni AB0 sono meno gravi e meno frequenti rispetto a quelle del fattore Rh.
Innanzitutto, va precisato che l'incompatibilità materno-fetale si può manifestare già nella prima gravidanza per il contatto tra gruppi sanguigni diversi, ma la reazione è solitamente meno grave di quelle successive in cui l'immunizzazione Rh dovesse ripresentarsi. La prima gravidanza sarà, infatti, quella in cui l'eventuale contatto tra sangue materno e fetale porterà la donna Rh-negativa a "sensibilizzarsi" contro il fattore Rh-positivo del nascituro.
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