Il dibattito sulla manipolazione genetica degli embrioni umani è un tema di grande attualità e complessità, che interseca scienza, etica, diritto e società. Le nuove tecniche di gene editing, in particolare CRISPR-Cas9, hanno riacceso la discussione sulle implicazioni etiche e normative, soprattutto in relazione al loro potenziale utilizzo su cellule germinali ed embrioni.
La Ricerca Scientifica e le Sue Finalità
La medicina ha dedicato un notevole numero di studi al problema delle malattie che affliggono la nostra esistenza e che trasmettiamo ai nostri figli e ai nostri nipoti. La cosiddetta genetica positiva si è affacciata alla ricerca scientifica con molta prudenza, ponendosi due finalità principali: correggere le basi delle malattie genetiche con interventi sulle cellule somatiche e impedire la trasmissione delle malattie ereditarie intervenendo sulle cellule riproduttive o sugli embrioni agli stati iniziali di sviluppo. È stata una ricerca difficile, caratterizzata da molti fallimenti, dove l'inserimento di un gene normale che sostituisse il suo omologo non funzionante, o comunque causa di un problema clinico, veniva fatto con tecniche che davano scarse garanzie e modestissimi risultati.
L'Avvento della Tecnologia CRISPR-Cas9
CRISPR-Cas9, acronimo di "Clustered regularly interspaced short palindromic repeats", è una breve sequenza palindromatica di DNA non codificante, presente in alcuni batteri. Si tratta di una sorta di memoria immunitaria che fa parte di un sistema di difesa antivirale. I primi a scoprire queste regolarità sono stati i giapponesi nel 1987 studiando un batterio, l’Escherichia coli. Queste sequenze ripetute di genomi di virus, che quando infettano il batterio finiscono nel suo DNA, servono in realtà ai batteri per riconoscere i virus e per difendersi da nuove infezioni. Sfruttando questa scoperta, gli scienziati sono arrivati a costruire due aggregati molecolari con le funzioni tipiche l'uno di guida e l'altro di forbici: il primo indica al secondo dove tagliare il DNA difettoso. Questa tecnologia rappresenta un decisivo passo in avanti in questo settore, offrendo una precisione e un'efficacia prima impensabili nell'editing genomico.
Crispr-cas 9 le forbici del DNA
Il Dibattito Etico e le Perplessità
Il problema del gene editing ha sollevato perplessità ed è stato causa di animate discussioni che hanno riguardato soprattutto la sua applicazione alle cellule germinative e agli embrioni. Molti bioeticisti, non solo cattolici, hanno richiesto una fase di moratoria, che, a dire il vero, sembra più una richiesta di sospensione definitiva. In realtà, perplessità analoghe avrebbero dovuto nascere anche dall’analisi dei rischi di veder comparire nelle cellule germinali le stesse modificazioni indotte nelle cellule somatiche, cosa molto preoccupante perché eventuali anomalie causate dalle tecniche (definite in modo generico 'effetti collaterali') potrebbero diventare ereditarie. Questo problema è stato accantonato, ignorando dati della letteratura che riguardano non solo gli animali, ma anche le esperienze su esseri umani.
Il Concetto di "Pendio Scivoloso" e l'Eugenetica
I continui riferimenti all’esistenza di un "pendio scivoloso" sono spesso un retorico escamotage di chi non ha argomenti validi per assegnare credibilità razionale ai propri dubbi e si limita a nutrirli delle proprie emozioni viscerali. In realtà, la morale di senso comune, quella sulla cui base si costruiscono le regole etiche, si modifica a seguito dell'intuizione dei vantaggi che possono derivare dalle conoscenze possibili. Tuttavia, è innegabile che il rischio di un uso eugenetico delle nuove tecnologie sia una preoccupazione fondata. La controversa teoria dell'eugenetica si propone di ottenere un miglioramento della specie umana, attraverso le generazioni, distinguendo i caratteri ereditari in favorevoli (eugenici) e sfavorevoli (disgenici), e cercando di favorire la diffusione dei primi (eugenetica positiva) e di impedire quella dei secondi (eugenetica negativa). La valorizzazione dell'eugenetica positiva dei regimi totalitari del Novecento ha portato alla teorizzazione del suo utilizzo per affermare la superiorità di tipi o di razze. Questi precedenti hanno posto limiti bioetici precisi alle pratiche di eugenetica positiva (come per le tecniche di clonazione umana oggi proibite dalla generalità dei paesi) che mirano a riprodurre individui con lo stesso patrimonio ereditario, quando esso risulti favorevole.
Il Contesto Normativo Internazionale e Nazionale
È vero che la sperimentazione sugli embrioni è vietata in molti paesi e che nei luoghi nei quali è ammessa esistono regole molto rigide, la principale delle quali riguarda il fatto che in nessun caso gli embrioni che sono stati oggetto di manipolazione possono essere trasferiti in utero. Anzi, dopo un periodo di tempo che non può in alcun caso superare i 14 giorni, questi embrioni debbono essere distrutti. Ma ciò non impedisce che la ricerca sia attiva e inevitabilmente destinata a influenzare i ricercatori di tutto il mondo.
Il Ruolo della Convenzione di Oviedo
La Convenzione di Oviedo sui diritti dell'uomo e la biomedicina proibisce chiaramente l'editing ereditabile, in quanto all'articolo 13 afferma che "un intervento che ha come obiettivo di modificare il genoma umano non può essere intrapreso che per delle ragioni preventive, diagnostiche o terapeutiche e solamente se non ha come scopo di introdurre una modifica nel genoma dei discendenti". È stata ratificata da 29 paesi, ma l'Italia non ha portato a termine la procedura. Ha cioè firmato il trattato internazionale e poi lo ha recepito con una legge del 2001, ma non ha depositato gli strumenti di ratifica. Questo ritardo ha spinto il Comitato nazionale di bioetica ad approvare nel 2012 una mozione in cui chiedeva di "procedere al completamento dell'istruttoria per arrivare alla possibilità di rendere pienamente e sotto ogni aspetto operativa la Convenzione". Se nessuno dei governi che si sono succeduti lo ha fatto, forse è perché il trattato affronta anche un altro tema divisivo che una parte della politica italiana ha cercato a lungo di evitare: le direttive anticipate di trattamento (testamento biologico). In particolare prevede che debbano essere tenuti in considerazione i desideri precedentemente espressi dai pazienti che non sono più in grado di esprimersi.
La Situazione Italiana: La Legge 40/2004
L'Italia, secondo le mappe globali pubblicate dal "CRISPR Journal", rappresenta un'anomalia. L'articolo 13 della legge sulla fecondazione assistita e la ratifica incompleta del protocollo di Oviedo sortiscono il paradossale effetto teorico di lasciare la porta socchiusa ai bambini geneticamente modificati. Guardando la mappa delle politiche relative all'editing ereditabile, l'Italia è inclusa nel gruppo di paesi che proibiscono ma contemplano eccezioni al divieto, lasciando almeno apparentemente una porta aperta. L'articolo 13 della contestatissima legge 40 del 2004 sulla procreazione medicalmente assistita afferma che: "È vietata qualsiasi sperimentazione su ciascun embrione umano", ma subito dopo prevede delle eccezioni al divieto stabilendo che: "La ricerca clinica e sperimentale su ciascun embrione umano è consentita a condizione che si perseguano finalità esclusivamente terapeutiche e diagnostiche ad essa collegate volte alla tutela della salute e allo sviluppo dell'embrione stesso, e qualora non siano disponibili metodologie alternative". I concetti di "finalità diagnostiche e terapeutiche" e "salute dell’embrione" sono stati definiti scientificamente sbagliati e fuorvianti, introdotti dai fautori della legge 40/2004 per imporre e far passare nell'opinione pubblica l'idea falsa che l'embrione e l'ovulo fecondato siano una persona. Termini come "diagnosi", "terapie" e "salute" riguardano un organismo (già) sviluppato poiché è in questo che le malattie si esplicano. Perciò tali parole, nella nostra specie, riguardano le persone, non gli embrioni.
In questo momento nessun comitato etico darebbe il via libera in Italia a procedure del genere, il cui rapporto rischio/beneficio è ancora troppo sbilanciato dalla parte del rischio secondo la comunità scientifica internazionale. Del resto nessun gruppo in Italia ha mai manifestato l'intenzione di seguire le orme di He Jiankui, lo scienziato cinese che è stato condannato a 3 anni di carcere per l'esperimento che ha messo al mondo Lulu e Nana. Resta comunque il fatto che l'anomalia giuridica italiana, se non altro, è un invito a riflettere su quanto siano pasticciate le nostre politiche in materia di scienza e bioetica.
La Contraddizione della Legge Italiana sulla Ricerca Embrionale
La legge 40/2004 vieta categoricamente qualsiasi sperimentazione sugli embrioni umani, consentendo ricerca solo per fini terapeutici a tutela dell’embrione stesso. Paradossalmente, la stessa legge impedisce sia la distruzione degli embrioni soprannumerari sia il loro impiego nella ricerca scientifica. La contraddizione più lampante emerge dal confronto con la legge 194 sull’interruzione volontaria di gravidanza: mentre embrioni di poche cellule destinati a rimanere congelati per sempre sono considerati intoccabili, la donna può, giustamente, interrompere la gravidanza anche in presenza di accertate anomalie o malformazioni del nascituro. Questa disparità evidenzia l’inconsistenza scientifica di un approccio che attribuisce carattere di "vita" a entità biologiche in stadi di sviluppo così diversi. La rigidità normativa non solo ostacola la ricerca seria e trasparente, ma crea un limbo etico inaccettabile. È proprio la mancanza di spazi legittimi che alimenta iniziative come quella descritta in premessa, creando vuoti normativi colmati da soggetti senza scrupoli.
Casi Studio e Sviluppi Recenti
Il 1° febbraio 2016 le autorità britanniche hanno dato il via alla sperimentazione delle nuove tecniche di gene editing su embrioni umani. L'HFEA (UK Human fertilisation and embryology authority) ha autorizzato alcuni scienziati a utilizzare queste tecniche, obbligando gli sperimentatori a interrompere la ricerca quando l'embrione ha raggiunto il settimo giorno di sviluppo e consta di circa 250 cellule, e di distruggere subito dopo le blastocisti. Ancora una volta è letteralmente esplosa la polemica, con toni addirittura più isterici di quanto non fosse occorso nelle occasioni precedenti e soprattutto con un eccesso di dichiarazioni improntate a un pessimismo effettivamente ingiustificato, considerate le limitazioni imposte dall'HFEA ai ricercatori.
Il "Caso He" e le Gemelline Modificate Geneticamente
Il dibattito sulla manipolazione genetica degli embrioni umani è tornato alla ribalta dopo la rivelazione di progetti segreti per la creazione di "bimbi geneticamente perfetti" tramite tecniche di editing genetico. Basti pensare alla vicenda del biofisico cinese He Jiankui, diventato famoso per la nascita di due gemelline modificate geneticamente con la tecnica CRISPR-Cas9 per essere resistenti al virus dell'HIV. Il gene su cui He ha provato a fare editing - ancora oggi non è chiaro se la tecnica abbia funzionato - è CCR5 che, se inattivo, impedisce al virus di entrare nelle cellule, ma aumenterebbe le complicanze nel caso di altre infezioni virali, tra cui la febbre del Nilo e l'influenza. Al di là delle implicazioni etiche, l'editing di questo tipo è attualmente inutile per limitare la diffusione dell'HIV, dato che sarebbero necessari decenni per fermarlo e, se si sviluppasse un vaccino, l'editing di CCR5 non porterebbe alcun beneficio, ma aumenterebbe il rischio di complicazioni dovute alla maggior sensibilità alle altre infezioni. È proprio a seguito del "caso He" che la National Health Commission cinese ha recentemente proposto delle regolamentazioni stringenti sulle pratiche di editing genomico. Nello specifico, ogni attività di editing su cellule destinate all’essere umano, embrioni inclusi, dovrà essere autorizzata dalla Commissione come qualsiasi altra pratica ad alto rischio biomedico. In Cina esisteva già un regolamento che vietava l'editing su embrioni, ma non prevedeva alcuna pena in caso di mancato rispetto delle regole. Per questo motivo, non ci sono state indicazioni su come o quando He verrà perseguito per i suoi esperimenti, anche se ha già perso il posto di lavoro.
La Competizione Internazionale e la Ricerca sui Malati Terminali
Incuranti delle critiche, gli scienziati cinesi hanno ottenuto dal Comitato etico dell’Università del Sichuan e dal West China hospital il consenso di sperimentare il gene editing sull’uomo. È possibile che la fretta che stanno dimostrando (il consenso è stato ottenuto nel giro di settimane) sia dovuta a una sorta di competizione che è cominciata tra la Cina e gli Stati Uniti, che progettano qualcosa di molto simile. La sperimentazione verrà eseguita su un malato terminale (un cancro ai polmoni metastatizzato in molte parti del corpo), che non deve temere effetti collaterali e complicazioni e avrà lo scopo di modificare il DNA dei linfociti T per indurre le cellule immunitarie del malato ad attaccare le cellule neoplastiche. L'Europa viaggia a velocità molto inferiore ma sta comunque facendo i primi passi.
Editing Germinale vs. Editing Ereditabile
Per distinguere i due casi si sta affermando la tendenza a chiamare "editing germinale" quello in cui gli embrioni non vengono trasferiti in utero ma studiati in vitro al fine di accrescere le conoscenze, mentre se viene avviata una gravidanza allora si parla di "editing ereditabile". Con l'editing ereditabile, infatti, qualora l'individuo modificato raggiungesse l'età riproduttiva e mettesse al mondo dei figli, la modificazione genetica verrebbe ereditata dalla discendenza. Lulu e Nana, le due gemelline editate in Cina nel 2018, sono gli unici esseri umani che rientrano in questa categoria.
Il Futuro della Normativa e della Ricerca
Alcuni sensazionalismi giornalistici sulle nuove frontiere dell’editing possono aver fatto passare l’errato messaggio che l’editing genomico su embrioni o gameti sia la soluzione per evitare le nascite di bambini affetti da gravi malattie genetiche. Ci sono però dei limiti in questi processi: la percentuale di successo nella fecondazione in vitro è del 30% nelle donne sotto i 35 anni e scende a meno del 10% sopra ai 40 anni. La diagnosi preimpianto riduce il numero di embrioni adatti all’impianto in utero e non sempre sono sufficienti a completare la procedura. Proprio in questo ambito le tecniche di editing, se e quando saranno sufficientemente sicure ed efficienti, potrebbero entrare in gioco aumentando le percentuali di successo.
In occasione del primo summit internazionale sull’editing genomico sull’uomo, che si è svolto a dicembre del 2015, il comitato dell’organizzazione ha diffuso delle dichiarazioni con specifiche indicazioni riguardo all’utilizzo della tecnica nelle linee germinali: "Sarebbe irresponsabile procedere con qualsiasi uso clinico… a meno che e fino a che (i) i pertinenti aspetti di sicurezza ed efficacia siano stati risolti… (ii) ci sia ampio consenso da parte della società sull’appropriatezza della sua applicazione". Indicazioni che sono state infrante da He Jiankui.
Fare ricerca e sperimentazioni in modo responsabile e trasparente dovrebbe essere l’obiettivo più importante per ricercatori e clinici. L’impatto sociale dell’editing genetico su embrioni e gameti potrebbe essere notevole: dalle discriminazioni economiche alla stigmatizzazione degli individui affetti da qualche patologia o disabilità, fino alla manipolazione irreversibile ed ereditabile del DNA umano con possibili drammatiche ripercussioni sul futuro della specie. Decisioni di queste entità non possono essere prese dalla sola comunità scientifica, devono entrare in gioco anche le istituzioni, gli organi regolatori e l’intera società civile. La creazione di un circolo virtuoso che lascia spazio e rispetta l’autonomia e le scelte finali che ciascun Paese potrà effettuare anche in base alla propria storia, cultura e sistema politico è fondamentale. Scelte che dovranno essere valutate e condivise con la società.
La disputa sulla paternità della scoperta CRISPR-Cas9
Arriva in tribunale la disputa fra i ricercatori che per primi hanno dimostrato l'efficacia dell'innovativa metodica di editing genetico. Da una parte ci sono le genetiste Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier dell’Università della California di Berkeley, dall’altra Feng Zhang, bioingegnere che lavora al Broad Institute del MIT: si disputano la paternità della scoperta della CRISPR-Cas9 depositata presso l’ufficio brevetti statunitense. Le due scienziate nel giugno del 2012 pubblicano un fondamentale articolo su Science e 8 mesi dopo fanno richiesta di relativo brevetto, seguendo una procedura standard. A gennaio del 2013 una pubblicazione di Feng Zhang dimostra l'efficacia della tecnica applicata sia alle cellule di topo sia a quelle umane. A ottobre dello stesso anno, seppure in ritardo di 7 mesi rispetto alla richiesta del gruppo rivale, con una procedura a pagamento e dunque più spedita, Zhang riesce a ottenere l'attribuzione del brevetto provvisorio. A seguire, la decisione dell’ufficio brevetti statunitense viene impugnata dall’Università della California di Berkeley, che tutela le genetiste, richiedendo che una commissione dirima la questione. Potrebbe essere sancito un principio di non brevettabilità della scoperta, visto che la tecnica CRISPR-Cas9 è naturalmente impiegata dai batteri per difendersi dagli attacchi dei virus. Oppure la bilancia potrebbe pendere dalla parte delle ricercatrici se si dimostrasse che in realtà Zhang ha solo utilizzato le ricerche di Doudna e Charpentier. Oppure Zhang potrebbe risultare vincitore ove si ritenesse che le sue ricerche abbiano rappresentato un decisivo passo in avanti in questo settore.
Implicazioni per l'Agricoltura: New Breeding Techniques (NBT)
Le piante ottenute mediante la metodica CRISPR-Cas9 vanno classificate tra quelle OGM? In effetti queste nuove piante sono indistinguibili da quelle OGM: possiedono infatti un genoma modificato dall’uomo per ottenere uno specifico scopo, produttivo, economico o nutritivo. Se da un lato alcuni scienziati le ritengono innocue come gli OGM, secondo altri invece esse potrebbero essere nocive per chi se ne nutre o per l’ambiente, e dunque la loro diffusione va disciplinata. Della questione generale riguardante le "nuove tecniche di incrocio" - in termini tecnici le New breeding techniques (NBT), fra le quali si annovera anche la CRISPR-Cas9 - se ne sta occupando la Commissione europea. Da mesi però a Bruxelles ci si ritrova in una situazione di stallo, non riuscendo a prendere una decisione in materia (peraltro non giuridicamente vincolante per gli Stati membri dell’UE). Da parte loro i singoli governi, fra cui quello italiano, aprono degli spiragli alla sperimentazione nel settore agricolo delle NBT prevedendo un’autorizzazione alle attività di ricerca in laboratorio, anche se non ancora in pieno campo. Negli Stati Uniti una decisione definitiva sulla questione è attesa per la fine del 2016, ma già si prevede che il verdetto della Commissione chiamata a pronunciarsi favorirà alla fine le NBT. Negli USA infatti si tende a valutare la sicurezza del prodotto finale e non il processo tecnologico con cui è stato ottenuto. In Canada ha fatto discutere il caso di un fungo champignon, messo in commercio come naturale, a cui la tecnica di gene editing ha permesso di aumentare la durata della conservabilità. In questo scenario le multinazionali del seme si sono mosse per acquisire questa promettente tecnologia. Da un lato la DuPont-Pioneer ha annunciato che fra pochi anni metterà sul mercato delle nuove varietà di mais modificate e resistenti alla siccità ottenute con la tecnica di gene editing. Dall’altro la Monsanto, gigante mondiale del biotech, ha siglato un accordo con l’Istituto di ricerca dove lavora Feng Zhang, il Broad Institute del MIT.
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