Ittero neonatale da incompatibilità di gruppo sanguigno: cause, sintomi, diagnosi e trattamenti

L’evenienza dell’ittero neonatale desta grande preoccupazione tra le mamme e le coppie in attesa che incontro in consulenza. Per chiarire meglio quello che è un argomento molto importante, ho deciso di creare questa guida. L’ittero neonatale è una condizione caratterizzata da elevati livelli ematici di bilirubina, un pigmento giallognolo prodotto dalla degradazione dell’emoglobina presente nei globuli rossi. Questa sostanza di scarto, frutto del metabolismo dell’emoglobina presente nei globuli rossi giunti alla conclusione del loro ciclo vitale, nel corso della vita intrauterina viene eliminata dalla placenta. Dopo la nascita e il secondamento, il suo smaltimento compete al fegato, che non è sempre, da subito, sufficientemente maturo per gestire questo compito.

L'ittero è l'ingiallimento della pelle e degli occhi e deriva dall'avere troppa bilirubina nel sangue. Il legame madre-figlio è forse tra i più forti di quelli di cui la natura ci ha dotati, al punto da superare in alcune specie l’istinto di sopravvivenza. È un legame tanto semplice e naturale quanto robusto, complesso e viscerale, e che si instaura da subito, alla prima divisione delle cellule embrionali. Eppure tale legame, già a partire dalla fase gestazionale, può essere alla base di malattie potenzialmente fatali per il nascituro. Una di queste è la malattia emolitica del feto e del neonato (MEFN), a causa della quale gli anticorpi materni riconoscono come estranei i globuli rossi del feto, determinandone la distruzione prematura (emolisi), con conseguente anemia e accumulo di bilirubina.

La natura della bilirubina e il metabolismo neonatale

L'ittero si rende evidente quando la quantità di bilirubina supera i 3 mg per decilitro. La bilirubina rappresenta un prodotto della degradazione dell’emoglobina, una proteina situata nei globuli rossi e deputata al trasporto dell’ossigeno; la molecola deve regolarmente essere eliminata dall’organismo, perché tossica se presente in concentrazioni elevate. L’eliminazione avviene attraverso l’urina e le feci, ma questo richiede un precedente trattamento a livello del fegato, che consiste nell’unione (coniugazione) a due molecole di acido glucuronico. La quota di bilirubina non ancora legata all’acido glucuronico viene definita “bilirubina libera”, non coniugata o indiretta, mentre la quota legata viene chiamata bilirubina diretta o coniugata.

Attraverso la circolazione sanguigna la bilirubina viene trasportata al fegato, dove viene elaborata in modo da poter essere escreta dal fegato nella bile. Il metabolismo della bilirubina nel fegato ne comporta il legame a un’altra sostanza chimica in un processo chiamato coniugazione. Nella maggior parte dei casi l’ittero neonatale è dovuto ad un aumento della bilirubina indiretta (non coniugata), mentre un rialzo della bilirubina diretta deve far sospettare la presenza di una patologia epatica o colestatica. L’iperbilirubinemia fisiologica, ossia conseguenza dei normali processi di adattamento alla vita fuori dall’utero, si riscontra in oltre la metà dei neonati ed è legata ad una vita ancora ridotta dei globuli rossi.

L’ittero può essere fisiologico o patologico. L’ittero neonatale fisiologico riguarda circa il 60% dei nati a termine e l’80% dei prematuri. Esso deve soddisfare criteri precisi: manifestazione dei sintomi cutanei dopo le prime 24 ore di vita, generalmente tra il secondo e il terzo giorno; tutta la bilirubina è di tipo indiretto; l’incremento quotidiano dei valori si mantiene ridotto e i valori rimangono entro le soglie di guardia dei 12 mg/dl per i nati a termine. Se l'ittero del neonato è molto grave e non viene curato, può causare danni permanenti al cervello del bambino.

Incompatibilità del sistema Rh: cause e sensibilizzazione

La causa che il più delle volte è all’origine della malattia emolitica del feto è l’incompatibilità Rh. Il fattore Rh (fattore Rhesus) è il nome che viene dato a una molecola spesso presente sui globuli rossi del sangue umano. La maggior parte delle persone, circa l’85% della popolazione, porta questa caratteristica, prendendo quindi la definizione di fattore Rh positivo; nella minoranza, circa il 15%, il fattore Rh è assente, e viene quindi definito Fattore Rh negativo.

Questa condizione si verifica quando la madre ha il fattore Rh negativo, mentre il feto ha il fattore Rh positivo (ereditato dal padre). Se il sangue materno e quello fetale si incontrano, come può avvenire al momento del parto o in caso di emorragie placentari in gravidanza, la madre inizia a sviluppare degli anticorpi contro il fattore Rh, che viene identificato come estraneo. Questi anticorpi sono in grado di attraversare la placenta e possono aggredire gli eritrociti del sangue fetale. L’incompatibilità Rh è la forma potenzialmente più grave, ma affinché la patologia si manifesti è necessario che la mamma sia venuta in contatto precedentemente con l’antigene Rh. Tale fenomeno è detto “sensibilizzazione”.

In seguito a questo primo incontro verranno prodotti anticorpi materni di tipo IgM rivolti contro il fattore Rh. Le IgM non riescono però a passare la barriera placentare e per farlo è necessario che vengano prodotte delle IgG. Durante la prima gravidanza di una donna Rh-negativa con feto Rh-positivo avviene la sensibilizzazione e vengono prodotte IgM materne anti-Rh, soprattutto durante il parto, quando il contatto tra i globuli rossi fetali e il sistema immunitario della mamma è massimo. Per questo motivo, il più delle volte il problema di incompatibilità Rh si verifica nella gravidanza successiva. Tuttavia, se avviene un contatto durante il corso della gravidanza o se la madre è stata precedentemente esposta (come in caso di trasfusione), la malattia emolitica può presentarsi già alla prima gravidanza.

Incompatibilità del sistema AB0 e altre varianti emolitiche

Si può parlare, in alcuni frangenti, di incompatibilità derivante da gruppo sanguigno AB0. Questo accade tipicamente quando la mamma ha il gruppo sanguigno 0 e il suo cucciolo ha il gruppo A o B. Il gruppo sanguigno viene stabilito dalla presenza o meno di antigeni sulla superficie dei globuli rossi: il gruppo 0 non presenta antigeni, il gruppo A e il gruppo B presentano due antigeni di tipo differente, mentre il gruppo AB li presenta entrambi. Una persona con gruppo sanguigno 0 tende a reagire alla presenza di eritrociti di tipo A o B.

Diverso è il discorso per l’incompatibilità AB0 in quanto la mamma presenta naturalmente anticorpi anti-A e anti-B (è già sensibilizzata), quindi l’emolisi può verificarsi già alla prima gravidanza. La malattia emolitica da incompatibilità AB0 è meno aggressiva rispetto a quella da incompatibilità Rh, ma può provocare ittero e anemia nel neonato. I neonati che accusano sintomi da incompatibilità AB0 sono in genere meno dell’1%.

Esistono inoltre disturbi non immunitari che causano emolisi e includono la carenza ereditaria dell’enzima dei globuli rossi chiamato glucosio-6-fosfato deidrogenasi (deficit di G6PD) e disturbi ereditari dei globuli rossi, come l’alfa talassemia o l’anemia falciforme. Anche la policitemia, che comporta un aumento eccessivo dei globuli rossi e di conseguenza anche della bilirubina, può provocare l’ittero neonatale patologico. Da non dimenticare è anche l’assorbimento del cefaloematoma, una raccolta di sangue che si forma al di sotto di una struttura del cranio nota come periostio in casi in cui viene utilizzata la ventosa durante il parto.

Manifestazioni cliniche e forme della malattia emolitica (MEFN)

Sulla base della gravità delle manifestazioni della patologia si distinguono tre principali forme cliniche di MEFN: l’idrope fetale, l’ittero grave del neonato e l’anemia congenita del neonato. L’idrope fetale è la manifestazione più grave della patologia e può essere mortale. Determina un forte scompenso cardio-vascolare e un accumulo eccessivo di liquidi nei tessuti sottocutanei (edema) o nelle cavità sierose del feto (ascite, versamento pleurico e pericardico).

L’ittero grave del neonato è legato invece alle elevate concentrazioni di bilirubina che il piccolo, avendo ancora immaturi gli enzimi del fegato, non riesce a metabolizzare. I sintomi presentati da un neonato con malattia emolitica possono includere pallore, tachipnea (aumento della frequenza respiratoria), tachicardia (aumento della frequenza cardiaca) e distress respiratorio. Il pallore e l’aumento della frequenza cardiaca sono sintomi legati alla condizione di anemia. Epatomegalia (ingrossamento del fegato) e splenomegalia (ingrossamento della milza) sono dovuti all’aumento dell’eritropoiesi extramidollare, ovvero il tentativo del corpo di compensare la rottura dei globuli rossi attivando la produzione di una grande quantità di altri globuli rossi nel fegato e nella milza.

L’ittero si presenta in genere dopo qualche ora dalla nascita (l’ittero che compare nelle prime 24 ore dopo la nascita è in genere dovuto a un disturbo grave). La colorazione giallastra si manifesta dapprima al volto e alle sclere, per poi estendersi al tronco e agli arti. Un valore di bilirubinemia necessario alla manifestazione dell’ittero dipende dal fototipo; in genere diventa visibile a livello delle sclere per valori superiori a 2-3 mg/dL e a livello del volto per valori superiori a 4-5 mg/dL.

Il pericolo dell'encefalopatia e del kernittero

La conseguenza più grave degli alti livelli di bilirubina non coniugata è l’encefalopatia da bilirubina, ovvero gli effetti tossici della bilirubina sul cervello. Se i livelli di bilirubina diventano estremamente alti, il pigmento può superare la barriera ematoencefalica che protegge il cervello, diventando tossico per il sistema nervoso centrale. L’encefalopatia neonatale (kernittero) può portare a danni neurologici permanenti, ritardo dello sviluppo, paralisi cerebrale, perdita dell’udito e convulsioni.

Fase acuta: Si verifica quando la bilirubina inizia ad accumularsi nel cervello. I segnali da non ignorare includono forte letargia (il bambino è difficile da svegliare), irritabilità, pianto acuto, scarso appetito e tono muscolare anomalo o contrazioni muscolari. L’encefalopatia da bilirubina acuta è potenzialmente reversibile se trattata rapidamente; se non trattata, porta a encefalopatia da bilirubina cronica, cioè lesione cerebrale e danno cerebrale permanenti.

Il rischio di sviluppare questo disturbo è più elevato nei neonati prematuri, gravemente malati o ai quali vengono somministrati determinati farmaci. Sebbene sia attualmente rara, l’encefalopatia da bilirubina cronica si osserva ancora, ma è quasi sempre prevenibile con una diagnosi tempestiva e con il trattamento dell’iperbilirubinemia. È fondamentale intervenire prima che i valori superino i 20/25 mg/dl di bilirubina.

Diagnosi prenatale e postnatale

Lo strumento più importante per fronteggiare la MEFN è la prevenzione e la diagnosi precoce. Questa si basa su uno studio immunoematologico che deve essere eseguito a tutte le donne in gravidanza entro il primo trimestre. Tale studio deve essere comprensivo della determinazione del fattore Rh e del gruppo sanguigno, nonché della ricerca nel siero della mamma di anticorpi rivolti contro le proteine eritrocitarie, operazione nota come test di Coombs indiretto. Il test di Coombs indiretto dovrà essere ripetuto anche alla 28° settimana di gestazione.

La diagnosi dell'ittero neonatale consiste in un'attenta valutazione clinica da parte del pediatra. Durante la visita, il medico esamina il neonato per determinare il grado di ingiallimento della pelle e delle sclere. Un semplice test consiste nell’effettuare una leggera pressione in un’area del corpo; se a seguito della pressione la cute vira verso il giallo, è suggestivo di possibile sviluppo di ittero. Se il neonato sviluppa ittero nelle prime 24 ore dalla nascita, la diagnosi va confermata immediatamente attraverso la misurazione della bilirubina ematica.

Per confermare la diagnosi e stabilire se la bilirubina sia coniugata o non coniugata, i livelli possono essere misurati in un campione di sangue o con un sensore posto sulla pelle (bilirubinometro transcutaneo). Gli esami includono generalmente l'ematocrito, la conta reticolocitaria (numero di globuli rossi nuovi), il test di Coombs diretto (che verifica la presenza di anticorpi attaccati ai globuli rossi del neonato) e l'esame di un campione di sangue al microscopio per individuare segni di degradazione dei globuli rossi. Con la palpazione addominale e l’ecografia è possibile evidenziare epatomegalia e splenomegalia.

Protocolli di trattamento: fototerapia e trasfusioni

Il trattamento dipende dalla gravità dell'ittero. In caso di ittero neonatale patologico, le linee guida prevedono la partenza con la fototerapia neonatale. Questo trattamento prevede l’esposizione del neonato, precedentemente spogliato e con indosso unicamente un pannolino e un cuscinetto ad hoc per proteggere gli occhi, a un fascio di luce brillante (quella blu è considerata la più efficace). Lo scopo di questa terapia è la trasformazione della bilirubina circolante che il fegato del neonato non riesce a metabolizzare in una forma agevolmente eliminabile per via urinaria.

Il neonato va esposto alla fototerapia fin quando la bilirubina si riduca a valori non pericolosi. Durante la fototerapia, il bambino viene posto in una culla particolare con una sorgente di luce. Nei casi in cui è indicata la fototerapia, le dimissioni dalla struttura ospedaliera dopo il parto sono da considerarsi rimandate. Si ricorda che, in caso di colestasi, la fototerapia non è indicata.

Nei casi estremamente severi, o se la fototerapia non si rivela efficace, può essere necessaria una trasfusione ematica, nota come exsanguinotrasfusione. In questo trattamento, il sangue del bambino viene scambiato con sangue donato per rimuovere la bilirubina e gli anticorpi materni dal sangue, rimpiazzando gli eritrociti danneggiati con nuove cellule. Questo consente inoltre un aumento dell’ematocrito. È fondamentale che il sangue trasfuso sia privo dell’antigene responsabile dell’immunizzazione. Nella fase pre-natale si può eseguire, in casi selezionati, la trasfusione in utero attraverso l’addome materno.

Prevenzione e immunoprofilassi anti-D

La malattia emolitica del neonato è prevenibile. Lo scopo degli studi immunoematologici è di individuare le donne Rh-negative non immunizzate nelle quali è raccomandata l’esecuzione dell’immunoprofilassi con la somministrazione di immunoglobuline anti-D alla 28° settimana di gestazione. L’immunoprofilassi anti-D consiste in una somministrazione intramuscolare di immunoglobuline che impediscono alla madre di sviluppare anticorpi in grado di attaccare i globuli rossi del feto.

Inoltre, tutte le donne Rh-negative non immunizzate che hanno partorito un neonato Rh-positivo dovranno ricevere l’immunoprofilassi anti-D entro le 72 ore dal parto. Questa profilassi deve essere offerta anche in caso di eventi che aumentano il rischio di immunizzazione, come aborto spontaneo, interruzione volontaria di gravidanza, gravidanza extrauterina, amniocentesi, villocentesi o traumi all’addome in gravidanza. Una corretta profilassi immunoglobulinica permette di prevenire e monitorare la malattia emolitica, una grave patologia che può provocare morte endouterina o complicanze neonatali se non viene trattata.

I genitori possono eseguire l’esame del gruppo sanguigno per quantificare il rischio di incompatibilità materno fetale e dopo la nascita il medico potrà richiedere il test del gruppo sanguigno del neonato per intervenire precocemente. Assicurati che il neonato sia alimentato a sufficienza, tra le 8 e le 12 volte al giorno, per prevenire lo sviluppo di disidratazione e favorire l'eliminazione della bilirubina attraverso le feci.

Ittero da latte materno e gestione dell'allattamento

Bisogna distinguere l'ittero patologico dall'ittero da latte materno e dall'ittero da allattamento al seno. L'ittero da latte materno inizia a palesarsi nei primi 4 - 5 giorni di vita e riguarda lattanti che presentano un quadro all’insegna della reattività e della regolare crescita ponderale. Può durare anche fino a 12 settimane dopo la nascita. La sua causa è la presenza nel latte di mamma di sostanze che favoriscono il riassorbimento della bilirubina a livello intestinale (circolazione entero-epatica). Se l'ittero è inquadrato come tale, non occorre fare nulla se non aspettare che si risolva spontaneamente. In particolare, se l'ittero è "da latte materno", non va assolutamente interrotto l'allattamento al seno.

Diverso è l'ittero da allattamento al seno (o associato all'allattamento), che si manifesta nei primissimi giorni di vita ed è dovuto alla scarsa quantità di latte materno assunta dal piccolo. La conseguenza è una riduzione dei movimenti intestinali e della defecazione, con aumento della bilirubina circolante. Si osserva nei neonati che non assumono abbastanza latte, per esempio perché la madre non ne produce ancora a sufficienza. Questi neonati possono presentare disidratazione e basso apporto calorico. L’ittero si risolve spontaneamente man mano che l’allattamento continua e aumenta il consumo di latte materno.

Per i neonati alimentati con latte artificiale, un allattamento frequente (ogni 2 o 3 ore per la prima settimana) può aiutare a prevenire l’ittero o a ridurne la gravità. Le poppate frequenti aumentano la frequenza dei movimenti intestinali. Durante l’allattamento alle madri di solito si consiglia di non somministrare ai bambini acqua semplice o zuccherata perché potrebbe ridurre la produzione di latte materno. Se il livello di bilirubina continua ad aumentare in modo preoccupante, il medico valuterà le strategie più opportune, mantenendo sempre l'obiettivo di proteggere la salute neurologica del neonato.

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