L'incompatibilità materno fetale è una condizione che si sviluppa quando il nascituro ha un gruppo sanguigno diverso, e quindi incompatibile, rispetto a quello della madre. Questa divergenza nei gruppi sanguigni può scatenare una reazione immunitaria nel corpo materno, con potenziali conseguenze per il feto o il neonato. La comprensione di questa condizione è fondamentale per la prevenzione e la gestione delle sue manifestazioni, garantendo la salute sia della madre che del bambino.
Che Cos'è l'Incompatibilità Materno-Fetale?
L'incompatibilità materno fetale si manifesta quando il sangue della madre entra in contatto con quello del nascituro, che ha caratteristiche diverse dal suo. Nonostante sia comune pensare che il sangue del bambino non si mescoli con quello della madre durante la gravidanza, questo mescolamento può avvenire in diverse circostanze. Ad esempio, il contatto sanguigno si verifica spesso durante il parto, ma anche in seguito a un aborto spontaneo o indotto, o in caso di un trauma addominale significativo durante la gravidanza. In questi momenti, se i globuli rossi del bambino, che possiedono antigeni differenti, entrano nel flusso sanguigno materno, il sistema immunitario della madre può riconoscerli come estranei.
I gruppi sanguigni differiscono tra loro a causa di piccole molecole presenti o meno sulla superficie dei globuli rossi. Ogni individuo è caratterizzato da una propria combinazione di queste molecole superficiali. Se il sangue di una persona entra in contatto con sangue di gruppo diverso, il suo sistema immunitario si attiva, producendo degli anticorpi, che sono proteine prodotte dalle cellule immunitarie che aiutano a difendere l’organismo dalle sostanze estranee.
La gran parte di questa patologia è dovuta alla incompatibilità del fattore Rh, ma esistono anche altre forme, come quella legata al sistema AB0. Verificare la compatibilità madre-figlio è uno dei motivi per cui la determinazione dei loro gruppi sanguigni è così importante fin dall’inizio della gravidanza. Analogamente, la determinazione del gruppo sanguigno prima di trapianti di organi, trasfusioni di sangue e infusione di emocomponenti riduce la probabilità di reazioni avverse. L'incompatibilità materno-fetale è una possibile complicanza della gravidanza che si verifica quando il gruppo sanguigno del feto non è compatibile con quello della madre.
Il Fattore Rh: La Chiave dell'Incompatibilità
Il fattore Rh è una proteina situata sulla superficie dei globuli rossi di alcune persone. Chi possiede questa proteina è classificato come Rh-positivo (Rh+), mentre chi non la possiede è Rh-negativo (Rh-). Essere Rh-positivo o Rh-negativo non influenza lo stato di salute generale di una persona, ma può avere un impatto significativo sulla gravidanza. Il fattore Rh non cambia nel tempo; una persona è positiva o negativa per tutta la vita.
Le forme più gravi di incompatibilità materno-fetale sono dovute ad una incompatibilità per il "sistema" RH, dal nome di una scimmia Rhesus, su cui si fecero i primi esperimenti in tal campo. L’85% degli individui è Rh positivo (cioè ha il fattore Rh) e il 15% è Rh negativo (cioè non ha il fattore Rh sulla superficie dei globuli rossi). La malattia emolitica del feto e del neonato si verifica quando il gruppo sanguigno della madre è Rh-negativo e il gruppo sanguigno del feto è Rh-positivo. L’incompatibilità fra madre e feto si verifica solo quando la mamma è Rh negativa ed il bambino è Rh positivo. Questo scenario è possibile solo se almeno uno dei genitori è Rh positivo. Di conseguenza, sono a rischio solo le gravidanze in cui la mamma è Rh negativa ed il padre è Rh positivo.
L’incompatibilità Rh di per sé non è un problema. Diventa tale se il sangue Rh-positivo del bambino entra nel sangue Rh-negativo della madre. Non esiste incompatibilità Rh se la madre è Rh-positiva e il bambino è Rh-negativo. L’unico modo affinché sia possibile l’incompatibilità Rh è che la madre sia Rh-negativa, il padre del bambino sia Rh-positivo e, di conseguenza, il bambino sia Rh-positivo. Questa situazione crea il presupposto per una reazione immunitaria materna che può avere conseguenze importanti.
Meccanismo dell'Incompatibilità Rh e Sensibilizzazione Materna
Nel momento in cui il sangue Rh-positivo del bambino entra nel sangue Rh-negativo della madre, il sistema immunitario di quest’ultima reagisce negativamente. La madre produce una proteina chiamata anticorpo Rh che combatte il sangue Rh-positivo del bambino. La produzione di questi anticorpi è chiamata sensibilizzazione Rh. Questi anticorpi anti-Rh, una volta prodotti, possono entrare e distruggere le cellule ematiche Rh-positive del bambino.
Questo processo, l'isoimmunizzazione Rh materno-fetale, è lo sviluppo di anticorpi contro antigeni del sistema Rh presenti sulla superficie dei globuli rossi del feto. Questo meccanismo provoca incompatibilità materno-fetale causata dal passaggio, attraverso la placenta al feto, degli anticorpi anti-Rh materni.
È importante notare che per lo più non avviene nella prima gravidanza, ma dalla seconda in poi, se il primo nato aveva un fattore Rh positivo e la madre un fattore Rh negativo. Nella prima gravidanza in cui si verifica la sensibilizzazione, il feto o il neonato probabilmente non sono interessati. Tuttavia, una volta che la madre è sensibilizzata, aumenta la probabilità di problemi ad ogni successiva gravidanza se il sangue del feto è Rh-positivo. L’incompatibilità Rh, infatti, non è pericolosa durante la prima gravidanza, perché gli anticorpi Rh si presentano solo dopo il parto del primo figlio o in caso di aborto spontaneo.
Alla seconda gravidanza, questi anticorpi sono presenti in piccola quantità nel sangue materno e in genere non provocano danni gravi al bambino, ma già vi possono essere dei problemi. Alla terza gravidanza gli anticorpi sono presenti in maggiore quantità e possono provocare danni molto gravi fino alla morte del feto in utero. La gravità dei danni fetali peggiora con l’aumentare del numero di gravidanze. Maggiore è il numero di gravidanze con incompatibilità Rh, maggiore è il numero di anticorpi Rh. E maggiore è il numero di anticorpi Rh, peggiori sono i problemi per il prossimo feto.
Durante ogni gravidanza successiva alla sensibilizzazione, la donna produce anticorpi anti-Rh prima e in maggiore quantità. Se gli anticorpi Rh attraversano la placenta verso il feto, possono distruggere una parte dei globuli rossi fetali. Tale distruzione è chiamata malattia emolitica del feto (eritroblastosi fetale) o del neonato (eritroblastosi neonatale).
Incompatibilità AB0: Una Forma Meno Grave
Altra forma di incompatibilità materno-fetale riguarda, ad esempio, il sistema AB0. L’incompatibilità AB0 è una complicazione che può insorgere durante la gravidanza. Essenzialmente, si tratta di una reazione immunitaria che si manifesta quando il gruppo sanguigno del bambino è diverso da quello della madre, il cui organismo produce anticorpi che attaccano il sangue del figlio. Questa si verifica, ad esempio, quando la madre di gruppo 0, che possiede naturalmente anticorpi anti-A e anti-B, partorisce un neonato di gruppo A o B.
Si tratta di una situazione sulla quale la madre non ha alcun controllo, poiché il gruppo sanguigno è semplicemente parte del corredo genetico di un individuo. Gruppi sanguigni diversi sono incompatibili tra loro e, se si mischiano, possono verificarsi delle complicazioni.
Di norma, però, le incompatibilità materno-fetali dei gruppi sanguigni AB0 sono meno gravi e meno frequenti rispetto a quelle del fattore Rh. Le madri con gruppo sanguigno 0 producono anticorpi per combattere il sangue di tipo A o B, ma tali anticorpi sono grandi e in genere non riescono ad attraversare la placenta. Tuttavia, durante la gravidanza è frequente che alcuni globuli rossi del bambino finiscano nel flusso sanguigno della madre. In queste situazioni, anticorpi più piccoli, chiamati anti-A e anti-B, possono entrare nell’apparato circolatorio del bambino. Di conseguenza, questi anticorpi attaccano i globuli rossi del bambino.
Poco dopo la nascita, i bambini affetti da questo disturbo tendono a manifestare segni di ittero, ma le conseguenze sono generalmente meno severe rispetto all'incompatibilità Rh.
Conseguenze per il Feto e il Neonato: La Malattia Emolitica
Quando gli anticorpi materni attaccano i globuli rossi del feto o del neonato, si verifica una condizione nota come malattia emolitica del feto e del neonato (MEN o MEFN). Questa malattia può determinare la distruzione dei globuli rossi del feto e del neonato, con conseguente anemia, anche grave. Se i globuli rossi vengono distrutti più velocemente di quanto il feto ne riesca a produrre, il feto può diventare anemico (avere un numero troppo basso di globuli rossi). L’anemia grave può portare alla morte del feto.
La distruzione dei globuli rossi stimola la produzione di un pigmento giallo, chiamato bilirubina. Quando la quantità di globuli rossi distrutti è molto alta, la bilirubina può accumularsi nella cute e in altri tessuti. Di conseguenza la pelle e la sclera (il bianco dell’occhio) del neonato assumono una colorazione gialla, chiamata ittero.
I bambini affetti da malattia emolitica tendono a diventare itterici subito dopo la nascita. Questo ingiallimento della cute e spesso delle sclere oculari può diventare piuttosto evidente. L’ittero è causato da un eccesso di bilirubina nel sangue. Nel tentativo di correggere l'anemia emolitica, il midollo osseo fetale produce e rilascia globuli rossi immaturi (eritroblasti) nella circolazione periferica, da cui consegue la cosiddetta eritroblastosi fetale.
Nei casi gravi, il cervello può rimanere danneggiato, una condizione nota come kernittero, con lesioni cerebrali permanenti. Altre conseguenze possono includere l'ingrossamento di fegato e milza, poiché il corpo del feto e del neonato cerca di compensare la rottura dei globuli rossi attivando la produzione di una grande quantità di altri globuli rossi (emazie) in questi organi. Ciò provoca l'ingrossamento di fegato e milza. I danni fetali dipendono dagli anticorpi anti-D che, dopo essere stati prodotti dalla madre, passano nel circolo fetale e distruggono i globuli rossi del feto provocando anemia fetale che può essere di gravità diversa con conseguenze graduali che vanno (come nell’adulto) dal pallore con ittero fino alla morte. Di solito, la malattia emolitica del feto e del neonato non causa sintomi nelle gestanti.
Diagnosi e Monitoraggio Durante la Gravidanza
La prevenzione e la gestione efficace dell'incompatibilità materno-fetale dipendono da una diagnosi precoce e un attento monitoraggio. La prima visita medica nel corso della gravidanza è un momento cruciale: tutte le donne vengono sottoposte a screening per determinare il gruppo sanguigno, controllare se sono Rh-positive o Rh-negative e se presentano anticorpi anti-Rh o altri anticorpi contro i globuli rossi. Questo è parte essenziale del percorso di prevenzione, venendo a conoscenza tempestivamente del gruppo sanguigno e del fattore Rh di ogni donna in gravidanza.
Se la madre è Rh-negativa, il padre del bambino deve fare un esame del sangue per determinare il suo fattore Rh. Se il padre del bambino è Rh-negativo, non ci sono problemi di incompatibilità Rh. Se il padre del bambino è Rh-positivo, il bambino può essere Rh-positivo, con conseguente potenziale incompatibilità Rh. Se il padre è eterozigote per il fattore Rh, cioè ha su un cromosoma il fattore Rh e sull’altro non è presente, il 50% dei figli sarà Rh positivo ed il 50% sarà Rh negativo. Questo aspetto genetico è fondamentale per la valutazione del rischio.
Inoltre, è indispensabile eseguire il Test di Coombs indiretto sulle gestanti Rh negative. Il test di Coombs indiretto, effettuato per prevenire un'eventuale incompatibilità materno fetale, consiste in un test volto a evidenziare la presenza di anticorpi anti-D (per l’Rh) o anticorpi antieritrociti (per il sistema ABO) nel sangue materno. Il test dell’antiglobulina è l'esame di riferimento per lo screening delle donne sensibilizzate verso sangue Rh+, mediante l'individuazione di anticorpi anti-Rh. Il test di Coombs permette di identificare anche la presenza di altri anticorpi anti-eritrocitari nel sangue materno responsabili di MEN (antigeni "irregolari" dei sistemi non Rhesus).
Se la madre è Rh-negativa e il padre del bambino non ha fatto il test o è Rh-positivo, verranno condotti esami del sangue durante tutta la gravidanza per ricercare anticorpi Rh. Se il sangue della madre contiene anticorpi anti-Rh, i medici misurano periodicamente il livello di anticorpi anti-Rh nel sangue della madre. Se il livello raggiunge un certo valore, aumenta il rischio di anemia del feto.
Tra la fine del primo e l’inizio del secondo trimestre di gravidanza, è possibile determinare il fenotipo Rh del feto sul DNA libero di origine fetale (cell free fetal DNA o cffDNA) presente nel sangue materno con il NIPT test, raccomandato in gestanti Rh(D) negativo con partner Rh(D) positivo. Questa tecnica diagnostica non invasiva consente di valutare precocemente il rischio senza procedure invasive.
In tali casi di rischio aumentato, periodicamente si può procedere con un ecodoppler per valutare il flusso di sangue nel cervello del feto e, in caso di anomalia, diagnosticare l’anemia. Il monitoraggio delle condizioni fetali viene effettuato sia mediante la ricerca ed il dosaggio degli anticorpi nel sangue materno (test di Coombs) sia mediante esami ecografici particolari che ricercano i segni di anemia fetale. Se si sospetta l’anemia, si procede alle trasfusioni di sangue al feto. È estremamente importante che tutte le donne Rh negative vengano seguite attentamente durante la gravidanza (sia che termini con il parto che con l’aborto) per evitare possibili danni al bambino nelle gravidanze successive.
Test di Coombs
Prevenzione dell'Incompatibilità Rh: L'Immunoprofilassi
La prevenzione dell'incompatibilità Rh ha trasformato la prognosi di questa condizione, rendendola sempre più rara dal 1978 in poi, proprio grazie all'implementazione diffusa della profilassi. L'incompatibilità materno fetale può essere prevenuta ponendo in essere, al momento del parto, le terapie idonee.
La strategia principale di prevenzione consiste nell'iniezione di anticorpi anti-Rh. Nel momento in cui avviene un contatto di sangue, quando si soffre di incompatibilità materno fetale, si deve provvedere alla distruzione delle emazie fetali entrate nella circolazione materna, iniettando alla madre, nelle settantadue ore che seguono l’aborto, il parto, o la perdita di sangue o l’amniocentesi, anticorpi anti-Rh, impedendo così l’immunizzazione attiva.
Questo trattamento è noto come immunoprofilassi anti-Rh D e viene somministrato come terapia intramuscolare, sottocutanea o endovenosa (quest’ultima solo in casi specifici come ad esempio piastrinopenia materna) di immunoglobuline (IgG) anti-D da emoderivati ottenuti dal plasma di donatori RhD negativi. Gli anticorpi somministrati vengono definiti immunoglobulina Rho(D). Questo trattamento agisce riducendo la capacità del sistema immunitario della donna di riconoscere il fattore Rh presente sui globuli rossi del bambino, eventualmente entrati nel torrente ematico della madre. In tal modo il sistema immunitario materno non produce anticorpi per il fattore Rh.
Come precauzione, le donne con sangue Rh-negativo ricevono un’iniezione di anticorpi anti-Rh in ciascuno dei seguenti momenti:
- Dopo 28 settimane di gravidanza (o sia a 28 sia a 34 settimane).
- Entro 72 ore dal parto di un bambino con sangue Rh-positivo, anche dopo un aborto spontaneo o indotto.
- Dopo eventuali episodi di sanguinamento vaginale durante la gravidanza.
- Dopo amniocentesi o prelievo dei villi coriali.
Talvolta, quando grandi quantità di sangue fetale entrano nel torrente ematico della donna, sono necessarie ulteriori iniezioni. Se questa profilassi non viene attuata o non funziona (sono descritti rari casi di alloimmunizzazione verso altri fattori come il Kell ecc.), quasi sempre durante la prima gravidanza non succede nulla, ma durante il parto (o l’aborto) può esserci un passaggio di globuli rossi del bambino alla madre ed in questo modo la madre inizia a produrre anticorpi anti- fattore Rh (meglio anti-D).
Per prevenire problemi per il feto, i medici somministrano iniezioni di anticorpi anti-Rh alle donne con sangue Rh-negativo dopo circa 28 settimane di gestazione, dopo qualsiasi episodio di sanguinamento significativo, dopo il parto e dopo alcuni interventi.
Trattamento delle Complicanze: Interventi per il Feto e il Neonato
Se, nonostante le misure preventive, si sviluppano complicanze dovute all'incompatibilità materno-fetale, sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per proteggere il feto e il neonato. Il trattamento dell’eritroblastosi può comprendere emotrasfusioni fetali intrauterine. Se si giunge alla diagnosi di anemia del feto, gli si somministrano trasfusioni di sangue prima della nascita in un centro specializzato per gravidanze ad alto rischio, iniettando direttamente nel feto, attraverso la parete addominale della madre, del sangue Rh-, anche ogni due settimane fino al parto. Il più delle volte la trasfusione viene effettuata mediante un ago inserito in una vena del cordone ombelicale. Di norma vengono somministrate trasfusioni supplementari fino a 32-35 settimane di gravidanza. Il momento esatto delle trasfusioni dipende da quanto grave è l’anemia e dall’età del feto.
Se il feto è Rh-negativo o se i risultati degli esami continuano a indicare che il feto non soffre di anemia, la gravidanza può continuare a termine senza trattamento. Il feto di una donna con sangue Rh negativo e di un uomo con sangue Rh positivo viene controllato periodicamente per evidenze di anemia.
Quando i polmoni del bambino si sono sviluppati abbastanza per poter funzionare fuori dal corpo della madre, verrà avviato artificialmente (indotto) il travaglio. Quando effettuare il parto dipende dalla situazione personale della donna. Prima della prima trasfusione, le donne ricevono spesso corticosteroidi se la gravidanza ha raggiunto almeno 23 settimane di gestazione. I corticosteroidi favoriscono la maturazione dei polmoni del feto e aiutano a prevenire le comuni complicanze che possono interessare un neonato pretermine.
Per quanto riguarda il neonato, se la sua conta eritrocitaria risulta molto bassa, il bambino può avere bisogno di una trasfusione di sangue che riporti il livello di ferro su valori normali. Può essere necessaria una trasfusione sostitutiva o exsanguinotrasfusione. Gli anticorpi materni possono permanere nel sangue del neonato fino a 3-4 mesi. A seconda della gravità dell’anemia e/o dell’ittero, il bambino potrebbe avere bisogno di essere monitorato all’interno di un reparto ospedaliero specializzato. In ogni caso, il parto deve essere il meno traumatico possibile.
Se il valore della bilirubina rilevato è superiore a una soglia di sicurezza, si procede a un trattamento fototerapico per l'ittero. Le lampade per fototerapia producono onde luminose che, una volta assorbite dalla cute, alterano la molecola della bilirubina. I bambini sottoposti a fototerapia spesso producono feci di colore verde e consistenza ridotta. Ciò è normale e indica che il loro organismo sta espellendo la bilirubina in eccesso. Una diffusa alternativa alle lampade per fototerapia sono i cosiddetti BiliBlanket, cioè speciali coperte che usano fibre ottiche per irradiare la luce direttamente sulla pelle del bambino in modo sicuro e molto efficace. I BiliBlanket possono essere usati anche per 24 ore al giorno finché il livello della bilirubina non è sceso e gli anticorpi della madre non sono stati eliminati dall’organismo del bambino.
I bambini affetti da ittero possono diventare molto sonnolenti. Talvolta, hanno persino bisogno di essere svegliati e sollecitati affinché mangino a sufficienza, in particolare in caso di allattamento al seno. I bambini sottoposti a fototerapia possono comunque essere coccolati e allattati al seno. Tuttavia, se il livello della bilirubina è troppo elevato, il tempo sottratto alla fototerapia potrebbe essere limitato. I medici spesso somministrano farmaci chiamati corticosteroidi per favorire lo sviluppo dei polmoni del bambino. Il neonato può aver bisogno di ulteriori trasfusioni dopo la nascita, e talvolta le trasfusioni sono necessarie solo dopo il parto.
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