La gravidanza è un periodo di grandi cambiamenti e aspettative, durante il quale la salute del feto è una priorità assoluta. Per questo motivo, la medicina moderna offre una serie di esami di screening prenatale volti a valutare la salute del nascituro. Tra questi, il Bi-test, spesso menzionato impropriamente come sinonimo di "test combinato", rappresenta uno strumento fondamentale. Questo articolo esplorerà in dettaglio il Bi-test, il suo ruolo all'interno del test combinato, le sue implicazioni e come si inserisce nel percorso di assistenza prenatale, comprese le modalità di accesso in centri accreditati.
Cos'è il Bi-Test e il suo Ruolo nel Test Combinato
Il Bi-test è un esame che fa parte degli esami di screening per le anomalie cromosomiche a cui le donne possono sottoporsi nel corso della gravidanza. Si tratta di un test non invasivo che viene eseguito sul sangue materno e che permette di analizzare i valori di due proteine liberate dalla placenta. Queste due proteine sono la frazione libera della beta-HCG (acronimo inglese di gonadotropina corionica umana) e la PAPP-A (acronimo inglese di proteina plasmatica A associata alla gravidanza). Si è osservato che i valori di questi due dosaggi subiscono delle variazioni in presenza di anomalie cromosomiche.
Nel gergo comune, il Bi-test è impropriamente utilizzato come sinonimo di test combinato, ma in realtà ne rappresenta solamente una parte. Il Bi-test è, infatti, un esame che viene associato alla translucenza nucale nell’ambito del test di screening del primo trimestre chiamato test combinato. Quest'ultimo, comunemente chiamato anche duo test o Ultra-screen, è un test di screening non invasivo, che viene effettuato dalle donne in gravidanza per valutare il rischio, in termini statistici percentuali, di anomalie cromosomiche e di malformazioni congenite del feto. Il dosaggio delle due proteine placentari del Bi-test va necessariamente combinato con il valore della translucenza nucale, oltre che con alcune caratteristiche materne specifiche.
L'Importanza dello Screening Prenatale e gli Obiettivi del Test Combinato
Lo screening prenatale per le anomalie cromosomiche è molto importante, poiché consente di offrire solo a un numero ristretto di pazienti (quelle considerate ad alto rischio) gli esami diagnostici invasivi, come la villocentesi e l'amniocentesi. L'idea è quella di proporre il Bi-test e la translucenza nucale alle pazienti a basso rischio (ad esempio, donne sotto i 35 anni) allo scopo di intercettare le rarità, fornendo una valutazione altamente affidabile del rischio per il feto di avere delle anomalie cromosomiche ed evitando, in questo modo, alla madre di dover ricorrere a procedure diagnostiche invasive quando sono assenti rischi prenatali.
I test di screening eseguiti in gravidanza sono esami non invasivi (quindi non rischiosi per la mamma e per il feto) che stimano il rischio di avere un figlio affetto da un’anomalia cromosomica e consentono anche di stimare la probabilità che nel corso della gravidanza possano verificarsi alcune patologie. Ad esempio, è stata studiata l’associazione con la trisomia 21 (o sindrome di Down), la più frequente anomalia cromosomica presente alla nascita. Il Bi-test, oltre a consentire la valutazione del rischio delle principali cromosomopatie e ad escludere anomalie morfologiche identificabili nel primo trimestre di gravidanza, permette anche di identificare le pazienti che sono a rischio di sviluppare patologie che si possono manifestare durante la gravidanza.
Come si Effettua il Bi-Test e il Test Combinato
Il test combinato o Bi-test si effettua in due tempi, essendo composto da due indagini: un esame ecografico e un prelievo ematico. I risultati saranno integrati da un software che calcolerà la percentuale di rischio.
Il Prelievo Ematico per il Bi-Test
L'esame consiste in un semplice prelievo del sangue e quindi non necessita di particolare preparazione. Non è necessario osservare il digiuno per eseguire il dosaggio di queste due proteine.Il prelievo ematico servirà per dosare la PAPP-A e la free beta-hCG, entrambe prodotte dal trofoblasto e dalla placenta. Durante una gravidanza fisiologica, i livelli plasmatici della PAPP-A aumentano fino al parto, mentre i livelli dell’hCG aumentano progressivamente fino a 8-10 settimane per poi diminuire e stabilizzarsi su valori minimi. Se i valori della PAPP-A diminuiscono e i valori dell’hCG aumentano, sale il rischio che il feto sia interessato da malattie cromosomiche.Questo esame è più efficace se viene effettuato tra la nona e la decima settimana di gravidanza, quindi prima di eseguire l’esame della translucenza nucale (previsto tra le 11 e le 13 settimane). In questa epoca gestazionale, infatti, risulta più marcata la differenza tra il dosaggio delle due proteine in condizioni di normalità fetale rispetto a quello che si potrebbe riscontrare in presenza di alterazioni cromosomiche. La donna, nel caso si fosse dimenticata di sottoporsi al Bi-test prima di fare l’ecografia per misurare lo spessore nucale del feto, può posticipare l’esecuzione del prelievo ematico al massimo entro la 12esima settimana di gestazione.
La Misurazione della Translucenza Nucale
L’esame ecografico viene eseguito da un operatore esperto, che misura la translucenza nucale (NT) dell’embrione. Questa misurazione viene effettuata nella zona posteriore del collo fetale, in un’area anecogena e translucente, dovuta a un lieve accumulo fisiologico di liquido tra i tessuti paravertebrali e la cute. Questo fluido compare intorno alla decima settimana di gravidanza e aumenta nelle settimane successive, per poi diminuire fino ad annullarsi dopo la 14esima settimana. Normalmente misura tra 1.1 e 1.4 millimetri. L’eccessivo aumento di spessore di questa zona, superiore ai 2.7 - 2.8 millimetri, è riconducibile nella maggior parte dei casi a una malattia cromosomica come la trisomia 21 o sindrome di Down. Un aumentato spessore della plica nucale però non sempre è riconducibile a malattie cromosomiche; infatti, può essere secondario anche a cardiopatie, ipoprotidemia, anemie, displasie scheletriche, ecc., o talvolta lo spessore può essere aumentato solo perché diminuisce più lentamente.
I risultati ottenuti dal Bi-test vengono poi associati a questo esame ecografico detto translucenza nucale. L’ecografia misurerà l’eventuale accumulo di fluido dietro alla nuca del nascituro, in quanto si è osservato che questo spessore aumenta in presenza di anomalie genetiche o malformazioni congenite. I risultati di translucenza nucale e Bi-test sono messi in relazione, in modo da dare una diagnosi ancora più attendibile. L'attendibilità del test della traslucenza nucale da solo è del 75-80% con una percentuale di falsi positivi del 5-8%, ossia otto feti su 100 risulteranno falsamente soggetti ad un’anomalia genetica.
Tempistiche e Durata
Il Bi-test e la translucenza nucale sono due test separati e indipendenti l’uno dall’altro, ma la restituzione dell’esame è unica. Il dosaggio delle proteine e la translucenza nucale vengono eseguiti in genere tra l’11ª e la 13ª settimana, quando l’embrione ha una lunghezza compresa fra 50 e 80 millimetri. La consulenza prenatale dovrebbe avvenire proprio tra le 9 e le 11 settimane di gravidanza. Il Bi-test, inteso come prelievo, ha una durata media compresa tra i 20 e i 40 minuti. L’esito del test combinato si avrà subito dopo aver eseguito l’ecografia per la translucenza nucale, e nello stesso giorno dell’esame ecografico verrà fatto un counseling sul risultato e su cosa fare dopo.
Test combinato: cos'è e perché è importante farlo (I° trimestre)
L'Interpretazione dei Risultati: Multipli della Mediana e Categorie di Rischio
Nel Bi-test non esistono valori “normali” in assoluto. Per ogni età gestazionale esiste però un valore mediano a cui vengono rapportate tutte le misurazioni. Il Bi-test funziona quindi mettendo in relazione i valori degli ormoni materni con la misurazione della lunghezza craniocaudale del feto (CRL) rispetto alla settimana di gravidanza presa in esame. I valori di concentrazione della frazione libera di beta-HCG e di PAPP-A osservati nel sangue materno devono essere confrontati con la mediana del dosaggio atteso nelle donne gravide, in relazione alle caratteristiche della madre. Queste caratteristiche includono: età (o età della donatrice dell’ovulo in caso di fecondazione eterologa), etnia, indice di massa corporea (BMI), se è fumatrice, se ha un diabete cronico, a quale settimana di gestazione si trova e se la gravidanza è avvenuta con un concepimento naturale o medicalmente assistito.
La mediana di riferimento è stata individuata dalla letteratura scientifica. Il risultato del rapporto tra il valore osservato e quello atteso viene calcolato attraverso un software e viene espresso come multiplo della mediana (MoM nell’acronimo inglese). Tale multiplo si ottiene dividendo il valore del dosaggio ematico con la misura attesa. Per esempio, se il valore rilevato tramite prelievo è 10 e quello atteso è 5, nel referto sarà riportato il multiplo della mediana che è 2. Se, invece, il dato osservato è 2,5 e quello atteso è 5, il risultato sarà 0,5.Infine, i valori emersi dal Bi-test e dalla translucenza nucale vengono confrontati con altri dati, le cosiddette mediane di riferimento, oltre che con l’età gestazionale e l’età materna. Attraverso i multipli della mediana si può, dunque, stabilire, in base a parametri biochimici e caratteristiche materne, il rischio per il feto di avere delle anomalie cromosomiche. I valori di questi dosaggi e il parametro ecografico vengono confrontati con quelli delle cosiddette mediane di riferimento.
I Risultati del Test Combinato e le Categorie di Rischio
Nel test combinato, i valori dell’esame ecografico per la misurazione della translucenza nucale e quelli biochimici del Bi-test, insieme a quelli dell’età e della storia clinica materna, vengono inseriti in un software validato a livello internazionale (e utilizzabile solo da operatori ecografici certificati) che, mediante degli algoritmi, assegna un valore di rischio di anomalie cromosomiche che può andare da un massimo di 1 caso su 2 a meno di 1 caso su 20mila.
Il risultato sarà un indice di rischio sotto forma di percentuale o frazione, sulla base di un valore soglia. Convenzionalmente, è stato stabilito che il rischio di avere un bimbo con sindrome di Down è:
- Aumentato se superiore a 1:350 (ad es. 1:250)
- Ridotto se è inferiore a 1:350 (ad es. 1:1000)
Per convenzione, il risultato è stato distinto in tre classi di rischio:
- Basso (quando è inferiore a 1 caso su 1000)
- Intermedio (quando è compreso tra 1 caso su 1000 e 1 su 300)
- Alto (superiore a 1 caso su 300)
Un valore di multiplo di mediana superiore a 1,5 per la frazione libera di beta-HCG e/o inferiore a 0,5 per la PAPP-A aumenta il rischio di trisomia 21 (sindrome di Down). Valori inferiori a 0,3 di entrambe le proteine aumentano il rischio per la trisomia 13 (sindrome di Patau) e la trisomia 18 (sindrome di Edwards). Inoltre, caratteristiche materne quali il peso, il fumo, il diabete e la fecondazione assistita abbassano il valore mediano della proteina PAPP-A e, pertanto, devono essere inseriti nel software per ottenere un risultato ancora più affidabile.
Questi test sono esami probabilistici che non danno una certezza assoluta. La sensibilità del test combinato è del 95%, con una percentuale di falsi positivi al di sotto del 3% e una piccola percentuale di falsi negativi: tuttavia, anche se il rischio è basso, permane un rischio residuo che il feto sia affetto da qualche patologia.
Falsi Positivi e Falsi Negativi
Il test risulta comunque positivo in almeno il 5% dei casi esaminati: i casi positivi sottoposti alla diagnosi prenatale invasiva risulteranno quindi quasi tutti negativi. Il falso positivo è in pratica “un falso allarme”: si è sospettata una condizione patologica che non sarà presente all’esame invasivo. Il test non fornisce indicazioni all’utilizzo di procedure invasive per escludere od accertare le patologie sospette. Un test negativo, viceversa, ci dice che la madre è a basso rischio statistico di avere un figlio affetto, venendo meno, di conseguenza, l’indicazione a procedere con esami invasivi dal momento che il rischio di aborto supera quello di malattia. Va comunque considerata la possibilità di avere falsi negativi che sono in pratica false rassicurazioni: in realtà non viene sospettata una condizione patologica nonostante sia presente.
In generale, però, è bene evitare eccessive preoccupazioni: nella maggior parte dei casi un rischio considerato elevato è sempre modesto in termini statistici. Solitamente, il primo parametro utilizzato per valutare la probabilità di sviluppare patologie cromosomiche è l’età. Tuttavia, questo fattore ha una sensibilità del 50%.
Oltre le Anomalie Cromosomiche: Altre Implicazioni del Bi-Test
Le cause di valori alterati del Bi-test sono da ricercare innanzitutto tra le malattie cromosomiche. Esistono però anche altre cause che possono portare ad avere valori alterati (soprattutto della proteina PAPP-A), come ad esempio un cattivo funzionamento placentare o altre anomalie fetali.Il Bi-test è anche un indicatore della funzione della placenta. Livelli di PAPP-A inferiori a 0,4 MoM potrebbero essere la spia di un’insufficienza placentare, che conduce a un’alterazione dell’apporto di ossigeno e nutrienti al feto. Questo può causare un ritardo di crescita nel terzo trimestre. Per la madre, invece, aumenta il rischio di gestosi (o preeclampsia) precoce, cioè a un’epoca gestazionale inferiore alle 32 settimane. La gestosi è una patologia molto seria, caratterizzata da pressione alta e disturbi d’organo (a livello di sistema nervoso centrale, reni, fegato, polmoni), che può portare a complicanze pericolose (come convulsioni, insufficienza renale, aggravamenti respiratori, distacco di placenta, ridotto sviluppo fetale, parto pretermine) e potenzialmente letali sia per la madre che per il bambino. Per fare un esempio, quando si riscontrano valori di PAPP-A inferiori a 0,4 MoM, si rende necessario lo studio del funzionamento delle arterie uterine materne per verificare l’adeguato afflusso di sangue alla placenta. Ciò avviene perché sappiamo che questi valori di PAPP-A possono essere associati a un mal funzionamento placentare e a un ritardo di crescita del feto.
Il Percorso Diagnostico Successivo: Dalla Screening alla Diagnosi Invasiva
Se il rischio per anomalie cromosomiche risulta alto o si visualizza all’ecografia un difetto anatomico importante, si propone alla donna di eseguire la villocentesi per confermare il sospetto di patologia. La villocentesi è un esame diagnostico invasivo che, attraverso il prelievo dall’addome materno di una piccola porzione di placenta, permette di analizzare il patrimonio cromosomico del feto e, su specifica indicazione, il singolo gene. È bene sapere, comunque, che c’è un rischio di aborto legato alla procedura di circa lo 0,5%.
Qualora i test di screening dovessero risultare normali è consigliabile effettuare oltre a un’attenta ecografia diagnostica morfo-strutturale tra la 19°-21° settimana e anche un’ecocardiografia fetale tra la 18a e la 20a settimana. Se l’esame esclude la presenza di anomalie cromosomiche, ma lo spessore nucale è uguale o maggiore a 3,5 millimetri (marker di anomalie genetiche o strutturali), si ripete l’ecografia a 16-18 settimane di gravidanza e qualora l’accumulo di fluido nella plica nucale persistesse o emergessero anomalie strutturali del feto, si possono andare a ricercare in laboratorio le anomalie genetiche senza dover rifare un esame invasivo (villocentesi o amniocentesi), ma utilizzando lo stesso campione placentare, conservato dalla villocentesi precedente.
Il Test del DNA Fetale Circolante (NIPT)
Nel caso in cui, invece, l’esito del test combinato esprima un rischio intermedio, oppure la paziente non intenda eseguire la villocentesi per paura del rischio di aborto, è consigliabile eseguire l’esame del DNA fetale circolante nel sangue materno (NIPT, Non Invasive Prenatal Testing). Anche questo non è un test diagnostico ma di screening, con un’alta sensibilità per le anomalie cromosomiche, che si fa tramite un semplice prelievo ematico a partire dalla decima settimana. Rispetto al Bi-test, il test del DNA fetale ha un valore predittivo più alto e dà meno falsi positivi, ovvero quei risultati che indicano erroneamente la presenza di un’anomalia. Purtroppo, però, ha il limite di non essere erogato dal Sistema Sanitario Nazionale per tutte le casistiche e di avere costi elevati.
Ecografie di Secondo Livello
Le ecografie di secondo livello, solitamente eseguite da personale esperto che lavora nei centri di diagnosi prenatale, non sono esami “migliori” rispetto a quelli di protocollo (ovvero le tre ecografie, una per trimestre, raccomandate in gravidanza). Sono piuttosto degli approfondimenti che risultano necessari quando dall’ecografia di base sorge un dubbio particolare da verificare.
Chi Dovrebbe Sottoporsi al Test Combinato e l'Accessibilità
Il Bi-test è raccomandato a tutte le donne incinta poiché aumenta la sensibilità della translucenza nucale. Il test combinato o Bi-test è consigliato a tutte le donne in gravidanza che non possiedono fattori di rischio per difetti congeniti, anche se attualmente si preferisce consigliare il Bi-test alle donne giovani con meno di 32 anni. Oltre tale età viene consigliato il NIPT, che possiede una sensibilità maggiore.
Solitamente, il test combinato viene offerto da centri pubblici o privati accreditati, con operatori esperti e con percorsi ben organizzati. Il Ministero della Salute ha incluso il test combinato fra le prestazioni che tutte le Regioni, dal 2017, offrono gratuitamente ed esenti da ticket alle donne in gravidanza che desiderino eseguirlo, secondo quanto stabilito dal DPCM 12 gennaio 2017 (articolo 38, comma 2). Questo rende l'accesso a questo importante screening equo e disponibile per tutte le future mamme.
È importante notare che il Bi-test non è un’ecografia di routine e non è un procedimento disponibile in ogni struttura sanitaria. Richiede un medico dalla preparazione specifica, un esatto posizionamento del feto e una misurazione accurata. Inoltre, con il Bi-test non è possibile determinare il sesso del nascituro.
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