La neurofarmacologia è una disciplina molto recente, nel pur giovane campo delle neuroscienze, e si interessa alla struttura chimica e agli effetti delle cosiddette 'sostanze psicoattive', ovvero di quelle molecole in grado di influenzare i meccanismi di funzionamento del cervello e, quindi, la mente e il comportamento. Esistono grosso modo due categorie di queste sostanze: da un lato, gli psicofarmaci, assunti per ottenere specifici effetti desiderabili nella cura di determinate patologie neuropsichiatriche; dall'altro, le cosiddette 'droghe' o 'sostanze d'abuso', usate esclusivamente per gli effetti piacevoli che esse hanno sull'umore o per le sensazioni che inducono.
Molte sostanze psicoattive possiedono una struttura chimica paragonabile a quella dei principali neurotrasmettitori. Il cervello umano, l'organo più complesso dell'intero universo biologico, coordina e analizza tutti gli input sensoriali che riceve dal corpo e dagli organi di senso specifici; inoltre, in risposta a tali input, esso pianifica ed esegue le azioni appropriate. È composto da circa 10 miliardi di cellule nervose, i neuroni, che comunicano tramite un doppio sistema di segnalazione, elettrico e chimico. L'area di contatto funzionale tra un neurone e l'altro è chiamata sinapsi. Qui il segnale elettrico innesca una serie di meccanismi che portano al rilascio nella sinapsi stessa di una molecola chiamata neurotrasmettitore; questo, a sua volta, viene captato da specifici recettori posti sulla membrana del neurone postsinaptico o ricevente, innescando in esso una nuova serie di alterazioni elettriche del potenziale.
I diversi meccanismi coinvolti nella segnalazione chimica costituiscono il bersaglio dell'azione di molte sostanze psicoattive. Alcuni composti (detti agonisti) hanno un tale grado di somiglianza chimica con i neurotrasmettitori naturali da riuscire a mimare l'azione esercitata da questi ultimi sui recettori. Altri (detti antagonisti) si legano invece al recettore del neurotrasmettitore bloccandone l'azione.
Il ruolo dell'acetilcolina e l'inibizione enzimatica
Un modo in cui le sostanze psicoattive possono invece potenziare la normale funzione sinaptica consiste nel bloccare i processi che di solito inattivano il neurotrasmettitore dopo la sua liberazione dalle terminazioni nervose. Talvolta questi processi sono costituiti dalla rapida degradazione metabolica del neurotrasmettitore da parte di un enzima: l'esempio classico è quello della rapida inattivazione da parte dell'enzima acetilcolinesterasi (AchE) dell'acetilcolina rilasciata nella giunzione neuromuscolare.
Sono stati scoperti diversi inibitori di questo enzima, e alcuni di essi, per esempio il Sarin, sono stati impiegati come agenti per la guerra chimica. Il blocco praticamente completo e irreversibile dell'AchE da parte del Sarin e degli altri cosiddetti 'gas nervini' porta alla perdita completa della funzione neuromuscolare, in quanto il muscolo viene continuamente bombardato da acetilcolina che non può essere inattivata: seguono perciò rapidamente la paralisi muscolare e la morte.
Gli agenti nervini inibiscono l'enzima acetilcolinesterasi, che idrolizza il neurotrasmettitore acetilcolina una volta che l'acetilcolina ha terminato di attivare i propri recettori in neuroni, muscoli e ghiandole. L'inibizione dell'acetilcolinesterasi porta a un eccesso di acetilcolina (ACh) in tutti i suoi recettori (crisi colinergica) che causa dapprima una maggiore attività del tessuto colpito, seguita poi nel sistema nervoso centrale e nel muscolo scheletrico da stanchezza e insufficienza del tessuto. Il legame di un agente nervino all'AChE è essenzialmente irreversibile in assenza di trattamento; il trattamento con un'ossima può rigenerare l'enzima a condizione che il legame non si sia ulteriormente stabilizzato (un processo chiamato "invecchiamento") nel tempo.
Classificazione degli agenti nervini
Gli agenti nervini sono agenti di guerra chimica che agiscono direttamente sulle sinapsi nervose, aumentando tipicamente l'attività dell'acetilcolina. Si distinguono diverse generazioni:
- Agenti della serie G (2ª generazione): includono il Tabun (GA), il Sarin (GB), il Soman (GD) e il Ciclosarin (GF), sviluppati dalla Germania nazista. A temperature ambiente, sono liquidi acquosi a elevata volatilità.
- Agenti della serie V (3ª generazione): includono il VX; sono liquidi persistenti con la consistenza di olio motore, molto più potenti degli agenti della serie G.
- Agenti della serie A (4ª generazione): sviluppati dall'Unione Sovietica (agenti Novichok come A-230, A-232, A-234), sono ancora più persistenti degli agenti della serie V.
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Tutti i gas nervini noti funzionano allo stesso modo, sconvolgendo la trasmissione dei segnali nervosi ai muscoli. Quando il sistema nervoso lancia un segnale ai muscoli, i neuroni rilasciano una molecola, l’acetilcolina, che fa da pulsante 'on' dicendo al muscolo di contrarsi. Il gas nervino blocca l’acetilcolinesterasi, impedendo all’enzima di funzionare. Il segnale nervoso resta quindi sullo stato acceso, senza spegnersi mai.
Sintomatologia clinica ed effetti sistemici
Le manifestazioni cliniche dipendono dallo stato dell'agente, dalla via dell'esposizione e dalla dose. L'esposizione al vapore sul viso provoca effetti locali come miosi (contrazione della pupilla), rinorrea e broncocostrizione in pochi secondi, che poi progrediscono fino alla gamma completa di manifestazioni sistemiche dovute all'eccessiva stimolazione colinergica.
I pazienti presentano del tutto o in parte il tossidromo colinergico, ossia una crisi colinergica. L'iperstimolazione e l'affaticamento del sistema nervoso centrale che ne deriva portano ad agitazione, confusione, perdita di coscienza, convulsioni, per concludersi nella depressione dei centri respiratori nel midollo. L'iperstimolazione della muscolatura liscia attivata per via colinergica porta a miosi, broncospasmo e iperperistalsi (con nausea, vomito e crampi), e l'iperstimolazione delle ghiandole esocrine provoca eccessiva lacrimazione, secrezioni nasali, salivazione, secrezioni bronchiali, secrezioni digestive e sudorazione.
A lungo termine possono anche verificarsi effetti neurologici e neurocomportamentali che comprendono una sindrome che è stata chiamata malattia neuropsichiatrica cronica indotta da organofosfati e neuropatia cronica indotta dagli esteri organofosforici.
Gestione dell'emergenza e antidoti
L'attenzione agli Airway (vie aeree), Breathing (respirazione), Circulation (circolo), Decontamination (decontaminazione immediata) e Drugs (farmaci), i cosiddetti ABCDD, è fondamentale. La decontaminazione cutanea è il passo più critico: rimuovere i vestiti contaminati può eliminare fino all'80-90% dell'agente.
Per quanto concerne la farmacoterapia, vengono somministrati due farmaci principali:
- Atropina: blocca l'azione dell'acetilcolina sui recettori muscarinici.
- Riattivatori di ossima (come 2-PAM o MMB-4): riattivano l'acetilcolinesterasi che è stata fosforilata dagli agenti nervini, ma che non ha ancora subito il processo di invecchiamento.
Inoltre, vengono utilizzate le benzodiazepine per il controllo delle crisi convulsive. Poiché l'atropina agisce solo sui recettori muscarinici, la 2-PAM è necessaria anche per invertire gli effetti (es. spasmi, debolezza dei muscoli respiratori e paralisi) nei muscoli scheletrici, i quali contengono recettori nicotinici.
Considerazioni tossicologiche e prospettive di ricerca
Sebbene i gas nervini siano stati concepiti come armi di distruzione di massa, la loro persistenza nell'ambiente e la capacità di penetrare materiali porosi ne hanno reso l'impiego tattico estremamente problematico. La ricerca tossicologica attuale si concentra non solo sugli antidoti, ma anche sulla comprensione dei danni a lungo termine. È emerso, ad esempio, che l'esposizione può causare declino della memoria e delle funzioni cognitive a lungo termine, come osservato nei casi di avvelenamento accidentale o terroristico.
La ricerca di base sui meccanismi molecolari responsabili del danneggiamento neuronale sta avanzando a grandi passi. Alcuni studi hanno evidenziato come enzimi presenti nel sangue, come la transaminasi glutammico-ossalacetica (GOT), possano, in contesti sperimentali, offrire una parziale protezione contro i danni cognitivi legati a inibitori colinesterasici, in virtù della loro capacità di inattivare l'eccesso di glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio che contribuisce alla tossicità neuronale.
Il monitoraggio dei livelli di acetilcolinesterasi eritrocitaria e plasmatica rimane il pilastro diagnostico principale per confermare l'esposizione, sebbene la correlazione tra l'inibizione ematica e quella nel sistema nervoso centrale presenti variabili dipendenti dalla capacità delle molecole di attraversare la barriera ematoencefalica. Tale barriera, uno strato di cellule protettivo semipermeabile posto tra il cervello e il circolo sanguigno, rappresenta infatti il principale ostacolo sia per la diffusione degli agenti tossici che per la penetrazione degli antidoti, rendendo la terapia di queste intossicazioni una sfida costante per la medicina d'emergenza.