Mediante tecniche di FIVET (fecondazione in vitro) e ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo), il tasso medio di gravidanza per transfer di embrioni supera oggi il 30 per cento. Quindi, per ogni coppia che ottiene una gravidanza, ce ne sono almeno due che non hanno un esito positivo in seguito al trattamento. Questo significa che, nonostante i notevoli progressi fatti nel campo della medicina della riproduzione, la scienza deve compiere ulteriori studi per comprendere meglio le cause del fallimento. Innanzitutto, è necessario ricordare che il transfer embrionale e il periodo che ne segue rappresentano un momento particolarmente delicato, il primo legame tra la madre e il suo futuro bambino.
Il ruolo della qualità embrionale e l'età materna
È fondamentale che sia l’embrione sia l’endometrio presentino “qualità” tali da rendere possibile lo sviluppo fino allo stadio di blastocisti e il successivo impianto nell’utero materno. Il primo elemento riconosciuto e affermato che influisce sul fallimento è l’età della donna. È un dato di fatto che, nelle donne più giovani, le percentuali di successo siano più elevate rispetto a quelle con più anni alle spalle. Per esempio, nelle tecniche di procreazione assistita, il tasso di gravidanza supera il 30 per cento per transfer verso i 25 anni; questo valore cala drasticamente intorno ai 35 anni per abbassarsi ulteriormente con tassi di successo che non arrivano al 15 per cento dopo i 40 anni.
Nella donna si parla purtroppo di “orologio biologico”, indicando l’invecchiamento dell’apparato riproduttivo. Il tempo, infatti, gioca un ruolo negativo, determinando un danno a carico del DNA ovocitario, ovvero un cambiamento irreversibile nella capacità biologica di produrre ovociti di “buona qualità”. Di conseguenza, il rischio è quello di sviluppare embrioni con anomalie genetiche tali da bloccarne lo sviluppo all’inizio dell’impianto o nelle prime settimane di gravidanza. Gli esseri umani solitamente generano una serie di embrioni che contengono anomalie cromosomiche (errori di organizzazione e numero di cromosomi), la cui frequenza aumenta con l’incremento dell’età materna e, in altri casi, a causa di fattori maschili severi o genitori portatori di anomalie nel proprio cariotipo. Gli errori cromosomici negli embrioni, denominati “aneuploidie”, sono una delle cause più frequenti degli errori di annidamento.
Fattori uterini e patologie connesse
Le alterazioni a carico dell’utero rappresentano, invece, il 10 per cento dei motivi di insuccesso: sono alterazioni congenite (malformazioni) oppure acquisite (fibromi, polipi, aderenze intrauterine) che possono interferire con l’annidamento dell’embrione. Anche l’endometrite, infiammazione dell’endometrio, tessuto che riveste l’interno dell’utero e che permette all’embrione di attecchire e svilupparsi, può rappresentare un ostacolo ad una futura gravidanza. L’endometriosi è, invece, una patologia cronica causata dalla diffusione di tessuto endometriale in altri organi. Determina un’infiammazione peri-uterina che crea un ambiente sfavorevole all’impianto degli embrioni.
Altre cause sono rappresentate da patologie generali quali malattie epatiche, renali, ipertensione arteriosa, diabete e obesità. Ruolo accertato sulla riduzione dei tassi di impianto è quello delle malattie endocrine. È stato dimostrato che il deficit di progesterone nella fase post-ovulatoria come il deficit o l’eccesso di ormoni tiroidei o di prolattina possono essere responsabili del mancato impianto o di aborti ripetuti. Anche la sindrome dell’ovaio policistico può essere responsabile dei fallimenti o degli aborti per uno squilibrio dei valori di glicemia e insulina nel sangue.
L’indice di massa corporea o BMI: nelle donne, questo indice ha valori compresi tra 19 e 30 ed indica il rapporto tra il peso e l’altezza al quadrato. Le loro deviazioni, in eccesso quanto in difetto, portano ad una riduzione del tasso di fecondità della donna. In questo caso, si tendono ad avere problemi ovulatori e maggior rischio di aborti. Anche negli uomini, l’obesità influisce negativamente sul loro sistema riproduttivo ed è stato dimostrato che tende ad aumentare i livelli di estrogeni e abbassare i livelli di testosterone.
Il fattore maschile e l’integrità del DNA spermatico
Quando si parla di fallimento di un impianto, anche l’uomo può avere un ruolo importante. È stato dimostrato che un’alta percentuale di spermatozoi con anomalie morfologiche è associata ad un basso tasso di riuscita delle fecondazioni in vitro, di impianto e quindi di gravidanza. Un altro parametro fondamentale, su cui è bene soffermarsi, è l’integrità del DNA dello spermatozoo: elevati livelli di frammentazione sono stati posti in relazione a condizioni di infertilità maschile e ad una maggiore incidenza di aborti precoci anche dopo tecniche di fecondazione in vitro. Ciò sarebbe dovuto al fatto che queste alterazioni del DNA spermatico porterebbero alla formazione di embrioni con minore vitalità e quindi non in grado di svilupparsi opportunamente una volta impiantati.
4. PREVENZIONE | Cosa comporta il DNA spermatico frammentato?
Cause immunologiche e genetiche di coppia
Frequenti sono le cause immunologiche, ovvero situazioni dove il sistema immunitario della donna interferisce con l’impianto o con il regolare sviluppo del feto riconoscendolo come “corpo estraneo”. La gravidanza dipende infatti da una complessa interazione di sofisticati meccanismi immunologici messi a punto dall’organismo per trasformare l’utero in un organo in grado di accettare dapprima l’embrione e successivamente nutrirlo e crescerlo fino al parto. Spesso questo meccanismo può essere alterato, e a seconda di come e quando questo avviene, la donna può andare incontro a fallimenti nel concepire dopo una terapia di procreazione assistita o ad aborti ricorrenti.
Non rare sono le cause genetiche, alterazioni nel DNA della coppia, responsabili del 3-5 per cento degli insuccessi per mancato impianto dell’embrione o per successivi aborti spontanei. Fanno parte di tali cause anche le anomalie ereditarie materne di alcuni fattori della coagulazione. Ne deriva la predisposizione genetica ad una eccessiva coagulazione del sangue con conseguente difetto di vascolarizzazione, responsabile di aborti per inadeguata ossigenazione dei tessuti. Si parla, inoltre, di incompatibilità genetica di coppia, quando entrambi i soggetti presentano una mutazione a carico del gene HLA-G. Induce la produzione nell’embrione di una proteina denominata “human leukocyte antigen G” che regola i processi di immunoregolazione materno-fetale. L’assenza o la scarsa produzione di questa proteina può determinare il mancato impianto dell’embrione o aborti spontanei ripetuti.
Definizione di fallimento di impianto ricorrente (RIF)
Il processo riproduttivo comprende una serie di eventi tra i quali l’impianto è uno dei più critici. Quando, ripetutamente, questo impianto non si concretizza, si verifica quello che conosciamo come fallimento dell’impianto ricorrente (RIF) ed è una situazione estremamente frustrante sia per i pazienti che per i medici. Attualmente non esiste una definizione concordata per il fallimento dell’impianto ricorrente. È una condizione derivante dal fallimento di un numero successivo di cicli di fecondazione in vitro (FIVET) in cui la gravidanza dovrebbe essere teoricamente già conseguita. È importante differenziare quanto inteso per “Errori ricorrenti di annidamento” e “Errori ricorrenti di Fertilizzazione In Vitro (FIV)”. Poiché, nel primo caso, ci riferiamo ad embrioni di buona qualità, e nel secondo caso, includiamo tutte quelle situazioni per le quali non otteniamo una gestazione evolutiva dopo un trattamento di FIV.
Diagnostica avanzata e soluzioni nei laboratori
Per limitare il tasso di insuccessi, sarebbe auspicabile pianificare un figlio prima dei 30 anni e ricorrere all’immediato aiuto degli specialisti dopo i 35 anni di età. Tra le soluzioni diagnostiche e terapeutiche si annoverano:
- Screening genetico preimpianto (PGT-A): trasferimento di embrioni cromosomicamente normali per ridurre il tempo necessario per conseguire la gestazione.
- Trasferimento allo stadio di blastocisti: fornisce una migliore selezione dell’embrione e genera maggiori informazioni sulla sua qualità.
- Test di ricettività endometriale (ERA): si basa su una possibile desincronizzazione tra l’endometrio e l’embrione in conseguenza dello spostamento della finestra di impianto.
- Isteroscopia: consigliata quando si sospettano patologie correggibili come l’utero setto, i polipi endometriali o le sinechie.
- Studio della trombofilia: lo studio degli anticorpi antifosfolipidi nei pazienti con RIF deve essere individualizzato, con possibile ricorso all'eparina.
- Hatching assistito: consiste nella creazione di una piccola apertura nella zona pelucida dell’embrione per favorirne la liberazione durante l’espansione.
L'ultimo approccio riguarda lo studio del microbiota uterino. Fino a qualche anno fa si riteneva che l’utero fosse sterile. Adesso, abbiamo delle tecniche che permettono di individuare direttamente la presenza di DNA batterico, individuando specie batteriche che possono influenzare l’impianto.
Gestione dell'insuccesso e supporto psicologico
L’unico test diagnostico affidabile per stabilire il successo o il fallimento del trattamento di riproduzione assistita è il test di gravidanza (beta hCG). La presenza di alcuni sintomi simili a quelli dell’inizio della gravidanza, vicini all’esecuzione di questa analisi, non sono indicativi del risultato. Molti di loro, come la sensazione di disagio addominale, nausea, stanchezza o sonnolenza, sono correlati all’effetto dei farmaci usati.
Affrontare un risultato negativo richiede tempo e supporto. La mente entra spesso in una modalità di blocco. Si vive un piccolo lutto, provando tristezza, colpa o paura per il futuro. È fondamentale non torturarsi con domande senza risposta. Il ricorso all'aiuto psicologico è spesso necessario per elaborare la frustrazione e prepararsi con un atteggiamento positivo al ciclo successivo. È importante prendersi il tempo necessario per riposare: se il piano prevede di eseguire un criotrasfert, non è necessario attendere molti mesi, poiché l’endometrio si sarà già rigenerato con la mestruazione, ma se è necessaria una nuova stimolazione, si consiglia di attendere 2 o 3 mesi.
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