La comprensione delle dinamiche che regolano la vita umana nelle sue fasi iniziali rappresenta una delle sfide scientifiche e morali più complesse della nostra epoca. La ricerca, muovendosi su un confine sottile tra il desiderio di cura e il rischio di mercificazione dell'esistenza, ha prodotto in pochi decenni scoperte che hanno radicalmente mutato il nostro approccio alla procreazione, alla genetica e alla definizione stessa di individuo.
Il dibattito sulla manipolazione embrionale
Milano, 16 maggio 2013 - La rivista Cell ha pubblicato uno studio nel quale sono descritti i risultati di un procedimento di clonazione analogo a quello attuato per far nascere la pecora Dolly. Ciò che fa la tragica differenza, rispetto al precedente esperimento sono l'utilizzo di cellule umane e la formazione di un embrione umano per ottenere cellule staminali. Il cosiddetto scopo terapeutico, per ora soltanto prospettato, rispetto al precedente fine riproduttivo utilizzato nel caso della pecora Dolly, prevede che l'embrione umano sia poi distrutto per poter disporre delle cellule staminali stesse. Il linguaggio scientifico rende difficile far percepire a tutti in modo adeguato la tragica gravità di questo esperimento che manifesta un'inaccettabile indifferenza rispetto al valore dell'esistenza umana nella sua fase iniziale. La clonazione di questo embrione è la generazione di un essere umano, di fatto fratello gemello della persona da cui è stata prelevata la cellula che, opportunamente manipolata, è stata immessa nell'ovocita denucleato che ne ha permesso lo sviluppo. Non c'è nessuna motivazione, né di ordine scientifico, né di ipotesi terapeutica, che renda legittimo dal punto di vista morale questa prassi. Colpisce l'assenza di un'adeguata reazione etica da parte dell'intera comunità scientifica internazionale che finge di non sapere che ciò che qui si è generato e poi distrutto è un essere umano, una vera e propria distruzione di un essere umano.
Modelli sintetici: progresso scientifico senza ovuli
Recentemente, la scienza ha compiuto passi avanti notevoli attraverso la creazione di strutture sintetiche che offrono una visione importante sulle prime settimane di vita di un feto. Questo modello è stato creato a partire da cellule staminali umane senza bisogno di ovuli, spermatozoi o fecondazione. Il modello ha replicato alcune delle cellule e delle formazioni che compaiono tipicamente nella terza e quarta settimana di gravidanza. Il composto sintetico è stato specificamente progettato per essere privo dei tessuti che vanno a formare la placenta e il sacco vitellino in un embrione naturale, così da non poter sviluppare il potenziale per divenire un feto. Questa misura rende gli esperimenti eticamente non controversi.
“Vorrei sottolineare che non si tratta di embrioni e che non stiamo cercando di creare embrioni”, ha dichiarato il dottor Jitesh Neupane, dell’Istituto Gurdon dell’Università di Cambridge. “Sono solo modelli che potrebbero essere utilizzati per esaminare aspetti specifici dello sviluppo umano”, ha continuato Neupane. “Quando ho visto il battito cardiaco per la prima volta mi sono spaventato”, ha detto Neupane. L’ultimo modello di embrione, descritto da Neupane, replica alcune delle caratteristiche più avanzate fino ad oggi, tra cui le cellule cardiache pulsanti, che in genere emergono nel ventitreesimo giorno in un embrione naturale, e le tracce di sangue rosso, che appaiono nella quarta settimana. Le strutture sono state coltivate a partire da cellule staminali embrionali e trasferite in una bottiglia rotante, progettata per agire come un utero artificiale di base. I costrutti sintetici non avevano l’inizio di un cervello e, mancando i precursori della placenta e del sacco vitellino, cruciali per guidare lo sviluppo, hanno iniziato a divergere dal percorso di sviluppo naturale. “Nei momenti successivi non hanno tutte le caratteristiche degli embrioni”, ha spiegato Neupane.
Le linee guida internazionali collocano questo tipo di modello embrionale in una categoria di rischio simile a quella degli organoidi cerebrali o del tessuto cardiaco umano coltivato in laboratorio. Queste entità cresciute in laboratorio potrebbero fornire informazioni cruciali su un periodo ancora inesplorato dello sviluppo precoce, per aiutare a comprendere l’impatto dei disturbi genetici e le cause degli aborti ricorrenti; potrebbero, inoltre, essere utilizzate per esaminare l’effetto dei farmaci sugli embrioni e studiare il legame tra il diabete gestazionale e i difetti cardiaci dei bambini.
Che cosa sono le cellule staminali?
Le analogie tra sviluppo embrionale e metastasi tumorali
Esistono dinamiche biologiche che sorprendono per la loro ricorrenza in contesti diametralmente opposti. Le metastasi non crescono in modo disordinato. Dietro la loro capacità di espandersi nell’organismo esiste un’organizzazione precisa, sorprendentemente simile a quella che, nelle primissime fasi della vita, permette a un embrione di formarsi e svilupparsi. Per anni le metastasi sono state considerate un fenomeno caotico: cellule che si staccano dal tumore primario e colonizzano altri tessuti senza un vero ordine. La ricerca dimostra invece che queste cellule seguono uno schema ben definito, costruendo strutture ramificate che ricordano le radici di una pianta.
Non si tratta di un comportamento improvvisato: il tumore riattiva e distorce un programma biologico già esistente, quello che regola la formazione di organi e tessuti durante lo sviluppo embrionale. “Abbiamo a lungo studiato il cancro come se fosse bidimensionale, ma è una struttura tridimensionale complessa”, spiega Stefano Piccolo. A dirigere questa organizzazione sono i geni della famiglia Etv, definiti “architetti” proprio per la loro funzione: stabiliscono come le cellule devono disporsi nello spazio e costruire la rete che permette al tumore di espandersi. Quando questi geni vengono inattivati, il comportamento delle metastasi cambia radicalmente. Il dato più rilevante riguarda le possibili applicazioni. I segnali molecolari che regolano lo sviluppo embrionale sono già noti alla scienza: intervenire su questi meccanismi potrebbe impedire al tumore di organizzarsi e quindi di metastatizzare in modo efficace. In altre parole, non si tratterebbe solo di distruggere le cellule tumorali, ma di impedirne la “costruzione” nello spazio.
La gestione degli embrioni crioconservati: prospettive legislative
I ministeri della Salute e della Famiglia stanno lavorando a un progetto di legge per consentire l’adozione degli embrioni crioconservati (cioè congelati) e abbandonati nelle cliniche per la procreazione assistita. Ad annunciarlo martedì è stata Maria Rosaria Campitiello, capo del dipartimento della Prevenzione del ministero della Salute, in occasione di un evento organizzato dall’Agenas per la giornata nazionale della salute della donna: “È un grande atto di solidarietà che lo Stato fa per le coppie”, ha rivendicato la dirigente. Il ministro Orazio Schillaci, ha spiegato, sta lavorando al progetto “insieme al ministro della Famiglia” Eugenia Roccella, “per ora facendo tavoli tecnici, ma è una cosa in cui ha creduto molto. Sono orgogliosa che mi abbia dato sostegno in questo e che ci abbia creduto più di me. Credo che per tante coppie possa essere una svolta ma soprattutto possa essere una possibilità di vita per i circa duecentomila embrioni crioconservati. Significa dare una possibilità di vita a delle vite sospese, di fatto”.
Interpellata dall’Ansa, la ministra Roccella conferma l’intenzione di intervenire sul tema: “Il problema degli embrioni crioconservati, che si accumulano a migliaia, rimanendo eternamente in una condizione di sospensione, è una questione che bisogna porsi. L’adozione è una possibilità importante. Sarà una proposta positiva, a favore della vita“, afferma. Roccella ricorda che si tratta di “una vecchia idea di Carlo Casini“, magistrato e politico Dc di lungo corso, su cui poi c’è stato anche, già nel 2005, un parere del Comitato nazionale di Bioetica. Da tempo avevo in mente di riprendere e realizzare questa idea. Secondo la legge, sono definiti in stato di abbandono gli embrioni crioconservati per i quali il centro che effettua tecniche di procreazione assistita acquisisce la rinuncia scritta al futuro impianto da parte della coppia di genitori o della singola donna, ma anche gli embrioni per i quali è documentata la reale impossibilità per almeno un anno a rintracciare la coppia o la donna che ha disposto la crioconservazione. In base agli ultimi dati disponibili - relativi al 2016 - sono 3.862, appartenenti a 939 coppie, gli embrioni abbandonati che rientrano nella prima categoria, e 6.279 quelli nella seconda categoria.
“Finalmente si prende in considerazione il problema degli embrioni congelati in Italia, una situazione regolamentata dalla legge 40 del 2004, che ha portato decine di migliaia di embrioni rimasti in limbo e destinati a giacere inutilizzati per sempre nelle cliniche italiane “, commenta Francesco Gebbia, ginecologo e direttore della clinica Pma Ivi di Roma. “In Spagna o negli Usa”, spiega, “la legislazione vigente permette di donare gli embrioni eccedenti dei trattamenti di riproduzione assistita ad altre coppie o donne che possano averne bisogno. In Italia, invece, il destino degli embrioni soprannumerari (ovvero in eccesso) è di restare congelati per sempre. Nel nostro Paese vige inoltre il divieto di utilizzo degli embrioni sovrannumerari per fini di studio, sperimentazione e ricerca”.
Criticità e irregolarità nei centri di procreazione assistita
La complessità del settore si scontra talvolta con gravi mancanze operative. Aborti procurati, impianti di embrioni mai eseguiti, false attestazioni cliniche. In provincia di Ferrara un centro di procreazione medicalmente assistita è stato sospeso dall’Ausl per una serie di accuse che coinvolgono sei professionisti dell’ospedale del Delta di Lagosanto. Gli inquirenti stanno tutt’ora indagando, e hanno eseguito diverse perquisizioni e sequestri, con avvisi di garanzia. All’indagine si è aggiunta un’ispezione del centro nazionale trapianti. Le donne coinvolte e potenzialmente offese dai reati sono in totale 4. Tra le ipotesi da verificare, formulate anche grazie a una segnalazione interna, ci sono false attestazioni cliniche per gli esami, impianti di embrioni mai eseguiti, e in un caso un procurato aborto.
Secondo l’accusa, coordinata dalla pm Barbara Cavallo, nel marzo 2023 a una paziente è stato impiantato l’embrione di un’altra donna e poi è stata indotta ad abortire con l’inganno: le hanno fatto credere che l’impianto non fosse andato a buon fine perché l’embrione era rimasto nel catetere, e che il farmaco somministrato servisse per la “pulizia” dell’utero in vista di un nuovo tentativo. Tutti e sei gli indagati rispondono di omissione di atti d’ufficio per non aver fatto i controlli di fertilizzazione il giorno dopo il prelievo degli ovociti, soprattutto nei venerdì e nei prefestivi. Questi controlli venivano comunque inseriti nel database Fertilab e nelle cartelle cliniche come “eseguiti”. I finanzieri hanno sequestrato le carte e i dispositivi informatici, compreso il software che gestisce i dati delle attività. Quanto emerso ha portato l’Ausl a sospendere in via precauzionale l’attività del Centro. “Al fine di accompagnare le coppie in carico al Centro nel prosieguo del loro percorso, l’Azienda ha già predisposto percorsi di presa in carico alternativi, grazie alla disponibilità dei Centri di Pma regionali”.
La rapida evoluzione tecnologica e la lentezza normativa
Lo sviluppo scientifico della “scienza degli embrioni” procede veloce e la sua regolamentazione deve trovare il modo di tenere il passo. Alla fine del 2018 He Jiankui ha gettato un’ombra sul mondo scientifico dichiarando di aver modificato con CRISPR i genomi di tre embrioni umani con l'obiettivo di renderli resistenti all'infezione da HIV. Tre bambini in carne e ossa, i primi in cui un gene è stato ritoccato dalle ormai famose forbici molecolari, che sono costati al ricercatore cinese altrettanti anni di carcere per aver violato la legge, oltre a essere stato aspramente criticato dalla comunità scientifica. Da allora si sono susseguiti eventi e scoperte che hanno contribuito a far avanzare il settore, ma le autorità regolatorie fanno fatica a muoversi alla stessa velocità della ricerca.
Facendo un salto indietro di quasi 50 anni, si può tornare al momento in cui - il 25 luglio 1978 - nacque Louise Brown: la prima bambina “in provetta”, cioè concepita in vitro. Il risultato fu possibile grazie al lavoro del biologo Robert Edwards e del ginecologo Patrick Steptoe; Edwards fu successivamente premiato con il Nobel per la Medicina nel 2010. Un momento importante nella storia della medicina in generale, e dell’embriologia in particolare, che nel giro di poco tempo ha cambiato la percezione e la gestione dei problemi legati all’infertilità. La scienza ha poi fatto dei passi in più e oggi è possibile far nascere bambini sani da coppie portatrici di malattie genetiche ereditarie, come la fibrosi cistica o l’emofilia, grazie alla diagnosi preimpianto.
Sebbene i benefici siano evidenti, non sono mai mancate - né mancano tuttora - le critiche. Una tra tutte riguarda l’utilizzo degli embrioni sovrannumerari, cioè quegli embrioni che vengono prodotti in vitro per effettuare la procedura di fecondazione assistita, ma che non vengono impiantati in utero. Come raccontato nell’articolo di Nature, nel 1984 la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) inglese ha raccomandato un limite di 14 giorni dalla fecondazione per la ricerca sugli embrioni: una restrizione temporale apparsa per la prima volta in un documento nel 1979, diventata legge nel 1990 nel Regno Unito e poi adottata anche da altri Paesi. Anche l’International Society for Stem Cell Research (ISSCR) ha adottato questo limite nelle sue linee guida, fino al 2021, quando ha proposto di allentare la restrizione in alcune circostanze in risposta alla nuova capacità dei ricercatori di far crescere gli embrioni fino a tale limite e tenendo conto delle informazioni potenzialmente utili che si potrebbero ottenere superandolo.
L’ISSCR, così come l’Organizzazione Mondiale della Sanità, sconsiglia l’utilizzo dell’editing genomico per alterare il DNA negli embrioni umani - dato che le modifiche sarebbero ereditabili - almeno fino a quando non saranno chiariti tutti i dubbi sulla sicurezza e gli effetti a lungo termine. Al terzo Summit Internazionale sull’editing del genoma umano, che si è svolto a Londra a inizio marzo, sono stati presentati i risultati di diversi studi su embrioni e altri sull’editing, segnale che la ricerca in questi ambiti è molto attiva. Dai topi nati a partire da cellule di due topi maschi adulti all’utilizzo del “taglia e cuci” molecolare per correggere il codice genetico delle cellule del sangue come terapia per l’anemia falciforme, le novità nel settore sono sempre di più e i risultati si consolidano anno dopo anno. La prima terapia a base di CRISPR potrebbe essere approvata in tempi brevi in Europa e, pur restando lontana dagli embrioni, le sperimentazioni che riguardano l’editing genomico sono decine. Se la velocità a cui si muove la scienza è sostenuta, la normativa è spesso statica e lenta a cambiare. Questo potrebbe limitare lo sviluppo scientifico anche in caso di eventuali grandi benefici ma, dall’altra parte, potrebbe imporre un inevitabile lasso di tempo extra per valutare le tecnologie che tanto velocemente si fanno spazio nei laboratori di ricerca di tutto il mondo.
Modifiche genetiche ed eugenetica: l'orizzonte della Silicon Valley
Modificare il DNA dell'embrione umano e cambiare le sorti di tutta la generazione del nascituro: è la nuova scommessa della Silicon Valley, dove un fiume di investimenti sta confluendo in start-up che intendono utilizzare l'innovativa tecnica CRISPR del “taglio” del DNA per applicarla nel campo della genetica riproduttiva. Nuove biotech che accanto alla proposta di test genetici già consolidati per identificare gravi anomalie cromosomiche o mutazioni rare, affiancano l'idea, ancora in gran parte teorica, che queste informazioni possano guidare modifiche del DNA ad hoc già nell'embrione. Gli americani non sono però i pionieri in questo campo: lo è stato, nel 2018, un ricercatore cinese che per la prima volta ha utilizzato CRISPR in un esperimento di modifica genetica di embrioni umani destinati alla nascita.
L'esperimento, condotto in violazione delle regole allora vigenti, mostrò che la tecnologia non era sotto controllo e che gli esiti dell'intervento risultavano incompleti e imprevedibili, aprendo un dibattito globale sui limiti scientifici, clinici ed etici dell'editing genetico della linea germinale. L'obiettivo dichiarato era rendere due bambine resistenti all'infezione da HIV intervenendo sul gene CCR5. Dopo la nascita, però, emersero i limiti dell'intervento: una delle gemelline presentava la modifica su una sola copia del gene, una condizione che non garantisce la resistenza all'infezione, mentre nell'altra furono riscontrati effetti fuori bersaglio, ossia alterazioni genetiche non previste, di cui non sono note le conseguenze nel lungo periodo. In entrambi i casi, non esisteva certezza di una protezione dall'HIV. La vicenda suscitò una condanna quasi unanime nella comunità scientifica internazionale e portò all'incarcerazione del ricercatore responsabile.
Maurizio Genuardi, direttore dell'Unità operativa di Genetica medica dell'Ospedale Gemelli e docente all'Università Cattolica di Roma, osserva: «È stata una vicenda che ha mostrato quanto sia facile aggirare le regole e quanto sia fragile il controllo globale su certe pratiche». Genuardi richiama un parallelo con pratiche già in uso, come la procreazione medicalmente assistita, citando il caso, riportato dalla CNN, di circa duecento bambini nati da un unico donatore di sperma portatore di una mutazione genetica associata a un aumentato rischio di tumori. Un episodio che, osserva, ha messo in luce la carenza di controlli adeguati e la presenza di interessi economici nella gestione di queste procedure.
Il dibattito si sta già spostando rapidamente oltre l'ipotesi di utilizzare CRISPR sugli embrioni come terapia precoce per rarissime malattie monogeniche. Più probabile, invece, è lo sviluppo di un modello di business centrato sull'espansione della diagnostica genetica pre-impianto, con test sugli embrioni sempre più estesi e sofisticati, e più probabilistici, basati su associazioni tra varianti genetiche e rischi futuri. In questo contesto, l'editing genetico potrebbe essere proposto come servizio “correttivo” aggiuntivo: non più la selezione dell'embrione privo di una mutazione nota, come avviene oggi, ma la modifica di embrioni che presentano varianti considerate indesiderate. Una prospettiva che, come avverte Giuseppe Novelli, genetista del Policlinico Tor Vergata di Roma, «alimenta promesse difficilmente mantenibili, come quella del bambino “geneticamente garantito”», e apre a un uso clinicamente fragile della tecnologia, con un rischio etico elevato, perché fondato su stime di probabilità e non su certezze biologiche.
Tra opportunità terapeutiche e rischi sociali
In relazione a questo, ricorda Genuardi, la European Society of Human Genetics ha pubblicato un position statement in cui l'uso dei punteggi di rischio poligenici in epoca prenatale viene definito «non etico e anche non scientificamente valido», mettendo in guardia dall'impiego di predizioni genetiche deboli per orientare scelte riproduttive. Accanto a questa possibile direttrice, il dibattito si estende anche all'ipotesi di un uso migliorativo dell'editing genetico. Se oggi la modifica genetica degli embrioni umani destinati alla nascita è illegale negli Stati Uniti come in molti altri Paesi, e numerosi ricercatori e organizzazioni scientifiche hanno invocato una moratoria globale fino alla risoluzione delle principali questioni scientifiche ed etiche, «le cose possono cambiare rapidamente», avverte Maurizio Genuardi. «Il quadro attuale è contingente, non stabile», osserva, ed è destinato a essere messo alla prova dalla pressione tecnologica, economica e geopolitica che accompagna lo sviluppo di queste biotecnologie.
A riportare l'attenzione su questo scenario è stata anche una recente inchiesta del Wall Street Journal, che, richiamando il dibattito sull'eugenetica, descrive un settore in rapida espansione nel quale lo screening embrionale viene presentato come strumento di controllo della “qualità” genetica e, in alcuni casi, come primo passo verso un miglioramento intenzionale dei tratti del futuro nato. Negli Stati Uniti, osserva Genuardi, «esistono già da alcuni anni aziende che promuovono la fecondazione in vitro associata a forme di selezione genetica», includendo la scelta degli embrioni sulla base di presunte predisposizioni a malattie dell'età adulta. Nelle ultime ore la startup californiana Preventive sta facendo discutere dopo un’inchiesta del Wall Street Journal. Il progetto della Silicon Valley sarebbe quello di creare bambini geneticamente modificati, tentando di identificare e sradicare malattie genetiche già nella fase embrionale. Il gran parlare di questi giorni, in realtà, poteva essere previsto: già quest’estate la stessa testata segnalava un sempre maggior interesse tra le ricche famiglie di San Francisco nel finanziare tecnologie sperimentali per lo screening embrionale del QI.
Da dove nasce questo mito dell’high-performing baby? Negli Stati Uniti una delle maggiori garanzie di successo nella vita è frequentare un’università prestigiosa, le cosiddette Ivy League. Riuscirci non corrisponde solo al ricevere la migliore istruzione degli States, ma è motivo di grande prestigio tra le famiglie degli studenti di Harvard, Yale, Princeton, ecc. Prima ancora di avere un elevato QI (nonostante la pedagogia abbia ampiamente dimostrato che il QI non è in grado di misurare tutte le intelligenze e le loro declinazioni), però, l’esigenza è quella di avere bambini sani. Tecnicamente la startup non può sperimentare negli States, perché l’editing genetico ereditario degli embrioni che ne modifica il DNA - a differenza di quello germinale che riguarda solo lo studio e la ricerca - è illegale in molti Paesi, in riferimento alla convenzione di Oviedo sulla biomedicina. Ma perché l’editing genetico pre-natale per fini riproduttivi è proibito in gran parte del mondo? Si tratta di tecnologie che possono avere gravi ripercussioni sul patrimonio genetico dell’embrione e, di conseguenza, del nascituro. Lavorare su una porzione specifica di Dna può generare i cosiddetti effetti off-target, ossia conseguenze indesiderate che impattano altri punti del genoma, causando cancellazioni o danneggiamento di microsettori del Dna. Il mito del figlio sano, in sintesi, resta una scommessa, perché la scienza in tal senso non può offrire certezze al 100%.
Un’altra questione riguarda il concetto stesso di “potenziamento”: quale futuro immaginiamo per coloro che non hanno accesso a questo tipo di pratiche? Se si accetta l’ipotesi che l’essere umano possa essere modificato, lo si fa partendo dal presupposto per cui l’individuo sano è sempre meglio di quello malato. Per quanto possa sembrare un’affermazione banale, non è così semplice: l’immensa varietà di ciò che definiamo “umano” comprende anche ciò che non è sano, anzi, buona parte degli individui si discosta dallo “standard” che idealizziamo come tale. Una volta intrapresa la strada dell’editing ereditario e quindi la convinzione che si possa ridurre la percentuale di persone con difetti genetici, la società sarà ancora in grado di praticare l’inclusione e garantire diritti a chi non ha avuto accesso a pratiche di potenziamento genetico? Il caso di Preventive è quello di una ricerca finanziata dai privati: solo per i più ricchi la riduzione delle malattie genetiche sarà un’opzione praticabile? Al momento Preventive non sembra aver dato l’ok ad alcun impianto embrionale in utero e pare volersi concentrare sulla prevenzione di malattie come la fibrosi cistica o l’anemia falciforme. In quest’ottica, la startup dipinge il proprio lavoro come un “progettare” la vita umana a fin di bene.
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