Il percorso della gravidanza è costellato di momenti di attesa, gioia e, talvolta, di incertezze legate alla salute del nascituro. In questo contesto, la medicina prenatale ha compiuto passi da gigante, offrendo strumenti sempre più sofisticati e meno invasivi per monitorare lo sviluppo fetale. Tra questi, il Test del DNA Fetale, noto anche come NIPT (Non Invasive Prenatal Test), si è affermato come uno screening prenatale non invasivo di fondamentale importanza. Questo test analizza frammenti di DNA del feto presenti nel sangue materno, offrendo informazioni cruciali sul rischio di determinate anomalie genetiche. L'articolo esplorerà in dettaglio come funziona il test, quando è consigliato, chi dovrebbe sottoporsi ad esso, e quali sono i suoi limiti, inclusa la possibilità di falsi positivi o negativi. Particolare attenzione sarà dedicata alle modalità di accesso, ai costi e all'implementazione del NIPT nelle diverse regioni italiane, con un focus specifico sull'esperienza e le informazioni disponibili nel contesto toscano, in parte legata al centro ospedaliero Palagi.
Cos'è il Test del DNA Fetale (NIPT) e Come Funziona?
Il test del DNA fetale (NIPT) rappresenta una metodica di screening che negli ultimi anni è diventata sempre più diffusa, soprattutto perché, come detto, non è invasiva né rischiosa per la gravidanza. Ma cos'è esattamente un test del DNA fetale? Si basa sulla ricerca e l’analisi del DNA estratto dalle cellule del feto circolanti nel sangue materno. In pratica, è un prelievo di sangue materno che consente di ottenere informazioni sul rischio di aneuploidie fetali. Le aneuploidie cromosomiche sono anomalie numeriche dei cromosomi, cioè un numero maggiore o inferiore rispetto al numero standard di cromosomi. Questo test consente di valutare il rischio di trisomie come la sindrome di Down (Trisomia 21), la sindrome di Edwards (Trisomia 18) e la sindrome di Patau (Trisomia 13), oltre a individuare anomalie genetiche come microdelezioni e alcune malattie metaboliche rare.
Il NIPT è un test con elevata sensibilità (ad esempio, 99,2% per la trisomia 21, 96,3% per la trisomia 18 e 91% per la trisomia 13) e specificità, per definire il rischio di aneuploidie (alterazioni di numero del normale assetto cromosomico) dei cromosomi 21, 18, 13 e dei cromosomi sessuali. Questa avanzata tecnica si avvale spesso della tecnologia NGS (Next Generation Sequencing), che rende il NIPT estremamente sensibile nella rilevazione del rischio di queste trisomie, pur mantenendo la sua natura non invasiva e in nessun modo pericolosa per la gravidanza. L'applicazione del NIPT consente di ottenere in maniera non invasiva informazioni sul rischio di aneuploidie fetali a partire dalla decima settimana di gravidanza, riducendo il ricorso alle tecniche invasive come l'amniocentesi e la villocentesi e, di conseguenza, le perdite fetali legate a tali manovre.
Capire il NIPT - La tua guida per uno screening in gravidanza più sicuro
Quando è Consigliato Eseguire il NIPT e la Sua Finestra Temporale Ideale
Il NIPT si esegue idealmente tra la 10ª e la 13ª settimana di gravidanza, compatibilmente con le linee guida regionali. È possibile eseguirlo dalla fine della decima settimana di gestazione. Se eseguito troppo precocemente, la frazione di DNA fetale nel sangue materno potrebbe essere insufficiente per un'analisi affidabile, compromettendo l'accuratezza del risultato.
Oltre al momento ottimale per l'esecuzione, è fondamentale raccogliere informazioni su alcuni fattori di rischio che aumentano la possibilità di sviluppare delle anomalie nel nascituro. Sebbene i test del DNA fetale si possano eseguire su tutte le donne in gravidanza, sono particolarmente indicati in quelle in cui la raccolta di informazioni genetiche riguardanti la coppia mostra la presenza di fattori che aumentano il rischio di incorrere in anomalie. Questi fattori possono includere una storia familiare di malattie genetiche, sindromi cromosomiche o disordini del neurosviluppo accertata o sospetta nel ramo parentale materno e/o paterno.
NIPT: Uno Screening, Non una Diagnosi Definitiva
È cruciale ribadire che il NIPT è uno screening e non può dare una diagnosi certa. Indica una probabilità che il feto presenti anomalie cromosomiche, ma non può confermare definitivamente la presenza o meno di una malattia genetica. Il NIPT ha sensibilità e specificità molto elevate per le trisomie più frequenti, come la Trisomia 21, ma non è infallibile. Infatti, si possono avere dei falsi positivi, dove il test segnala un’anomalia che in realtà non c’è, o falsi negativi, dove il test non rileva un'anomalia presente. Un risultato negativo del test del DNA fetale, infatti, non può escludere al 100% la presenza di anomalie, anche minime. Così, se è positivo, esiste almeno un 5% di feti che non hanno in realtà alcuna anomalia.
Pertanto, un esito positivo del test del DNA fetale richiede necessariamente il ricorso a procedure strumentali invasive, che hanno l’obiettivo di confermare il risultato o escluderlo in maniera più attendibile. La conferma di un risultato positivo (ad alto rischio) prevede pertanto l’esecuzione di un esame diagnostico di conferma appropriato, come l'amniocentesi o la villocentesi. I risultati di un test del DNA fetale devono essere sempre accompagnati, prima e dopo l’esito, da un’accurata consulenza genetica e familiare, al fine di individuare eventuali fattori di rischio materni e paterni che possono incidere sullo sviluppo di anomalie cromosomiche.
Il Ruolo del Test Combinato nel Percorso di Screening Prenatale
Il percorso di screening prenatale si avvale spesso di un altro strumento non invasivo, il test combinato. Per alcune categorie di gestanti, l’esecuzione del test combinato o la misurazione della translucenza nucale è raccomandata. Questo test non invasivo consiste nella valutazione della translucenza nucale fetale tramite un'ecografia, da effettuarsi tra la 11+0 e la 13+6 settimana, associata al dosaggio su sangue materno di due proteine: la PAPP-A (proteina plasmatica A) e la free-beta-hCG (frazione libera di gonadotropina corionica). Il bitest, così come la translucenza nucale, è un’indagine di screening eseguibile fino a 13 settimane + 6 giorni, considerato il momento in cui termina il primo trimestre di gravidanza.
L'utilizzo del test NIPT insieme al test combinato, già largamente utilizzato, dovrebbe ridurre il ricorso inappropriato alla diagnosi prenatale invasiva, soprattutto nelle fasce di rischio intermedie (ad esempio, un rischio compreso tra 1/301 e 1/1000). Questo sistema integrato permette di identificare con maggiore precisione le gravidanze a rischio, indirizzando le gestanti verso il NIPT o, in casi di rischio molto elevato, direttamente verso la diagnosi invasiva. Le gestanti con rischio compreso tra 1/2 e 1/300 possono accedere direttamente alla diagnosi prenatale invasiva (amniocentesi o villocentesi); ma se decidono di non accedervi o se presentano delle controindicazioni all'invasiva (ad esempio minaccia di aborto), possono effettuare il NIPT a tariffa ridotta in alcune regioni.
Varianti del Test del DNA Fetale: Il NIPT Convenzionale e il NIPT Esteso
Esistono diverse tipologie di test NIPT, che si differenziano per l'ampiezza delle anomalie genetiche che sono in grado di rilevare. Le due varianti principali sono il NIPT Convenzionale e il NIPT Esteso.
Il NIPT convenzionale è erogabile, in alcuni contesti, ad un costo di 100€. Questo test si concentra principalmente sulla determinazione del rischio di aneuploidie più comuni, in particolare le trisomie dei cromosomi 21, 18 e 13, e dei cromosomi sessuali. Per accedere a questa versione del test, in alcune regioni come la Toscana, è necessaria una ricetta dematerializzata SSN con indicazione del rischio calcolato da test combinato e della prestazione Cod. DEMA 8770 per le gravidanze singole. L'accesso avviene tramite il Centro del sistema sanitario regionale (SSR) esecutore del Test Combinato. La gestante, in sede di esecuzione del test combinato, effettua una consulenza pretest con il ginecologo del centro. Lo specialista invia la gestante al Punto prelievi del centro stesso o ai Punto prelievi dedicati, distribuiti su tutto il territorio regionale. È richiesta una richiesta medica per "consulenza genetica associata al test (codice DEMA KG9001)" e una richiesta medica per NIPT (DEMA se il rischio del test combinato è compreso tra 1:2 e 1:1000), prenotando ad un numero dedicato, come lo 055/7948000 in Toscana. Per l'appuntamento, è necessario presentarsi muniti di richieste come specificato, tessera sanitaria e fotocopia del referto del Test Combinato.
Il NIPT Esteso è un test più completo, progettato per la determinazione del rischio di aneuploidie (alterazioni di numero) e aneuploidie segmentali (alterazioni della struttura fino a 7Mb) di tutti i cromosomi. Questa versione del test può rilevare un più ampio spettro di anomalie, offrendo un quadro più dettagliato. Il NIPT esteso è erogabile ad un costo superiore rispetto alla versione convenzionale, pari a 350€. Anche per il NIPT Esteso sono necessarie due richieste mediche: una Dematerializzata SSN con indicazione del rischio da test combinato e della prestazione Cod. DEMA 8770 per le gravidanze singole.
Accesso al NIPT e Costi a Livello Nazionale e Regionale
L'accessibilità e il costo del NIPT variano significativamente tra le diverse regioni italiane. Il NIPT non è stato inserito nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) che entreranno in vigore dal 2024, il che significa che a livello nazionale non è garantito un accesso gratuito o uniforme. Tuttavia, sempre più donne decidono di effettuarlo, pagandolo di tasca propria in regime privatistico, con un esborso variabile tra i 500 e i 1000 euro circa. Per questo motivo, diverse regioni, in attesa di una legge nazionale, hanno deciso di offrirlo gratuitamente alle proprie residenti, come extralea. Ad oggi, sono solo 9 le regioni che lo offrono gratuitamente. La situazione è dinamica e le informazioni fornite potrebbero non essere complete o aggiornate, poiché la mappatura è stata realizzata in un periodo specifico.
Emilia-Romagna: A partire dal 1° luglio 2024, in alcune regioni, come l'Emilia-Romagna, il NIPT è offerto gratuitamente alle donne in gravidanza come parte del percorso nascita regionale. Secondo la DGR N°1894 del 4/11/2019, il NIPT Test è offerto dal Servizio Sanitario Regionale, gratuitamente a tutte le donne gravide residenti in Emilia-Romagna. Il progetto, partito con una fase pilota nell’area metropolitana di Bologna a gennaio 2020, è stato esteso sempre gratuitamente anche nelle altre aree territoriali. Per informazioni generali sul NIPT è possibile contattare un numero telefonico dedicato. I risultati del NIPT vengono consegnati alle donne dal ginecologo che esegue l’ecografia della translucenza nucale prevista dal test combinato nel corso della stessa visita (dopo circa 1-2 settimane dal prelievo). Le donne che seguono un percorso diverso possono comunque effettuare il NIPT più il test combinato presso specifici ospedali.
Valle d'Aosta: Solo l’Emilia-Romagna e la Valle d’Aosta attualmente offrono il test a tutte le gestanti che desiderano eseguirlo, senza vincoli. Il test del DNA fetale, o NIPT test, è offerto gratuitamente a tutte le donne in gravidanza residenti in Valle d’Aosta. Il test sarà proposto nell’ambito dei controlli prenatali e sarà effettuato, alle donne che lo desiderano, contestualmente al test combinato, intorno alla dodicesima settimana di gestazione, senza oneri a carico dell’assistita e indipendentemente dall’età materna o dai fattori di rischio.
Lombardia: In Regione Lombardia, il percorso di screening prenatale prevede l’offerta gratuita del test del DNA fetale per tutte le gestanti residenti con un risultato di rischio intermedio dopo l’esecuzione del test combinato. Una legge regionale del 2023 ha approvato la gratuità del test per le donne con rischio intermedio.
Basilicata: La Basilicata mette gratuitamente a disposizione il test di screening prenatale non invasivo (NIPT) per tutte le donne in gravidanza che presentano un rischio intermedio di anomalie cromosomiche, desunto dal precedente esame bi-test.
Campania (ASL Napoli 3 Sud - "Terra dei Fuochi"): Secondo quanto comunicato ufficialmente dall’ASL Napoli 3 Sud, a partire dal 1° luglio 2022 il test NIPT è offerto gratuitamente esclusivamente alle donne in gravidanza residenti nei comuni afferenti all’ASL Na3 Sud, in particolare in quelli identificati come appartenenti alla “Terra dei Fuochi”. Il programma, realizzato in collaborazione con il CEINGE, è finalizzato al monitoraggio e alla prevenzione delle neoplasie infantili e delle alterazioni geniche del genotipo e del fenotipo nei 37 comuni della Terra dei Fuochi ricadenti nel territorio aziendale.
Puglia: La regione Puglia ha scelto di offrire un contributo economico destinato alle gestanti che vogliono optare per il NIPT test come prima scelta, vincolandolo però a uno stanziamento economico temporaneo. Negli indirizzi operativi per il contributo al Test prenatale non invasivo si stabilisce che le attività propedeutiche all’esecuzione del test, e quindi gli esami biochimici e l’ecografia ostetrica (test combinato), dovranno essere effettuate presso tre strutture di Diagnosi Prenatale, precisamente dalle U.O. di Ostetricia e Ginecologia di Lecce, Di Venere e Policlinico di Foggia, coordinate dalla Uoc di Medicina Fetale della Asl Ba, in qualità di riferimento regionale. Mentre l’esecuzione del Test Dna/Nipt, effettuato sulla base dei risultati del test combinato, dovrà essere centralizzata presso la U.O. di Medicina Fetale della Asl Ba.
Sardegna: Con la DELIBERAZIONE N. 14/38 DEL 22.05.2024, in Sardegna il NIPT test è offerto gratuitamente, come screening primario per le anomalie cromosomiche più frequenti, come test di prima scelta a partire dalla decima settimana di gestazione, in sostituzione dell'attuale test combinato. L’effettuazione del NIPT viene eseguita nel laboratorio di Genetica e Genomica del P.O. Microcitemico A. Cao afferente alla Asl n. 8 di Cagliari, che già a partire dal 2019 lo esegue a pagamento. L’iniziativa, in via sperimentale e per la durata di due anni, di questo screening a favore di tutte le donne in stato di gravidanza, residenti in Sardegna, con l'esenzione totale o la compartecipazione alla spesa sanitaria è stata resa possibile grazie allo stanziamento della Regione Sardegna di 1.393.200 euro per l'anno 2024 e di altri 1.334 mila euro (con rifinanziamento della L.R.). Il codice di esenzione regionale D97 con la diagnosi ‘screening prenatale per la diagnosi delle trisomie 13, 18 e 21’, che deve essere riportato negli appositi spazi del ricettario del SSN, potrà essere prescritto solo a seguito dell'esecuzione del test combinato in occasione della consulenza con l'esperto di medicina fetale (specialisti in genetica medica e/o ginecologia e ostetricia). In via di prima applicazione della norma, l'accesso al test cfDNA/NIPT verrà garantito alle donne che nel primo trimestre di gravidanza, al momento del test per la valutazione del rischio nel primo trimestre per le aneuploidie, risultano appartenere alla classe di rischio intermedia, come definita dal Protocollo approvato con la deliberazione.
Provincia di Bolzano: In Provincia di Bolzano il NIPT Test costituisce “lea aggiuntivo” e viene offerto alle gestanti che nel primo trimestre di gravidanza e a seguito della valutazione del Test combinato risultano appartenere alla classe di rischio intermedia come definita dal Percorso diagnostico terapeutico della Provincia Autonoma di Bolzano nella versione vigente.
Il NIPT in Toscana: Un Modello di Implementazione e Accessibilità
La Toscana è stata una delle prime regioni a validare e implementare attivamente il NIPT in Italia, integrando questo screening all'interno del proprio percorso nascita. Dal 1° marzo 2019, la Regione Toscana ha introdotto il NIPT (Non Invasive Prenatal Testing), un test non invasivo di screening per determinare il rischio di gravidanza con anomalie cromosomiche, che viene effettuato mediante un prelievo di sangue alla madre dalla fine della decima settimana di gestazione.
Storia e Validazione in Toscana: Il Ruolo del Centro Palagi
La Toscana, già dal 2007, attua un protocollo di screening del primo trimestre biochimico ed ecografico. La regione è stata la prima a validare il NIPT in Italia, con uno studio che ha coinvolto circa 1.300 donne in gravidanza. Queste donne hanno avuto accesso allo screening del primo trimestre presso il Centro unico diagnosi prenatale dell'ospedale Palagi, dove è stato loro richiesto un prelievo di sangue periferico, previa sottoscrizione di un consenso informato alla ricerca. Durante questa fase preliminare, i dati sono stati analizzati utilizzando vari metodi bioinformatici proposti in letteratura, al fine di valutare quale di essi si adattasse meglio alle esigenze toscane. Sono stati sequenziati 120 campioni di controllo per ottimizzare i protocolli di laboratorio e costruire un data-set di riferimento. Il test oggetto della delibera è basato sull'analisi del DNA libero circolante nel plasma materno, un'applicazione che consente di ottenere in maniera non invasiva informazioni sul rischio di aneuploidie fetali a partire dalla decima settimana di gravidanza, riducendo il ricorso alle tecniche invasive (amniocentesi e villocentesi) e le perdite fetali legate alla manovra.
Criteri di Accesso e Contributo alla Spesa in Toscana
Il test NIPT viene offerto con pagamento di una quota di partecipazione alla spesa di 200 euro (e non della tariffa intera di 400 euro) alle gestanti, destinatarie del libretto/protocollo della Regione Toscana, che hanno effettuato il test combinato e hanno un referto di rischio compreso tra 1/301 e 1/1000. Sebbene il NIPT sia un test di screening e non un test diagnostico, in questa fascia di rischio si è ritenuto utile utilizzarlo come completamento dell'indagine al fine di ridurre al massimo la diagnosi invasiva, che può comportare un rischio di aborto. L'amniocentesi comporta un rischio abortivo inferiore all'1% rispetto al rischio di aborto spontaneo che ogni gravidanza ha, mentre per la villocentesi il rischio è compreso tra l'1% e il 2%.
Beneficiano della quota di partecipazione alla spesa anche le gestanti che, per rischio compreso tra 1/2 e 1/300, possono accedere gratuitamente alla diagnosi prenatale invasiva, ma che, per libera scelta, decidono di effettuare il test NIPT. Solo per le gestanti nella fascia di rischio 1/2-1/1000 è prevista l'esenzione totale se rientrano in alcune categorie di occupazione/reddito (ad esempio, disoccupazione, mobilità, indigenza - esenzioni E02, E90, E91, E92, E93). Le categorie con esenzione E90, E91, E92, E93, E02 non sono tenute alla quota di compartecipazione.
Per accedere al NIPT in Toscana, le gestanti con un profilo di rischio alto (da 1:2 a 1:300) e intermedio (da 1:301 a 1:1000) necessitano di una ricetta dematerializzata SSN con indicazione del rischio calcolato da test combinato e della prestazione Cod. DEMA 8770 per le gravidanze singole. L'accesso avviene tramite il Centro del sistema sanitario regionale (SSR) esecutore del Test Combinato.
L'Impatto del NIPT sulla Diagnosi Prenatale Invasiva in Toscana
L'introduzione del NIPT, in combinazione con il test combinato, ha avuto un impatto significativo sulla riduzione del ricorso alla diagnosi prenatale invasiva in Toscana. Negli ultimi anni, il ricorso all’amniocentesi o alla villocentesi in Toscana si è ridotto, passando dal 8,2% delle gestanti nel 2017 al 5,5% nel 2020. Questo grazie al test combinato, offerto gratuitamente a tutte le gestanti e sempre più utilizzato, come mostrato dal trend dei dati del Certificato di Assistenza al Parto (CAP). Il NIPT sta sicuramente contribuendo a questo risultato.
Nel 2019, primo anno di introduzione del NIPT, già l’8% delle gestanti ha usufruito di questo test, percentuale che ha raggiunto il 10,6% nel 2020. La maggioranza delle donne (1986 donne, pari al 78% di coloro che lo hanno effettuato nel 2020) lo ha eseguito a tariffa ridotta, ad indicare l’appropriatezza di utilizzo motivata dall’alto o moderato rischio emerso dal test combinato precedentemente effettuato. Si rileva comunque un restante 22% che lo ha effettuato a tariffa intera, senza specifica indicazione clinica.
Sulle 2546 donne che nel 2020 hanno fatto il NIPT, il 4% (ovvero 112, di cui 103 tra coloro che lo avevano effettuato a tariffa ridotta e 9 tra coloro che lo avevano effettuato a tariffa intera) ha effettuato in seguito anche amniocentesi o villocentesi. Tuttavia, non è possibile stabilire se questo sia successo perché anche il NIPT dava un rischio aumentato o se, ad esempio, un fattore di rischio precoce come la minaccia di aborto sia stato superato nell'avanzamento della gestazione e si sia quindi preferito ricorrere a un test diagnostico.
Si rileva, infine, che la percentuale di donne che ricorre direttamente a un esame invasivo, senza prima effettuare NIPT, è ancora elevata, sebbene in leggera diminuzione nel 2020 rispetto al 2019 (4,9% e 5,7% rispettivamente). Questo non indica necessariamente un’inappropriatezza di utilizzo della diagnosi invasiva: va sottolineato infatti che in caso di un referto di alto rischio al test combinato, cioè minore o uguale a 1/300, la donna viene indirizzata direttamente a un test diagnostico come la diagnosi prenatale invasiva rappresenta, considerando anche il fatto che questo avviene più frequentemente nelle donne di età più avanzata: il 12,3% delle over 40, rispetto all'1% delle donne sotto i 30 anni, ricorre all'esame invasivo senza prima effettuare NIPT. In Toscana, circa 60 bambini su 100.000 nascono Down ogni anno, un valore che si mantiene stabile nel tempo. Entrambi i test, NIPT e combinato, non sono test diagnostici ma possono contribuire a ridurre il ricorso inappropriato alla diagnosi prenatale invasiva.
Considerazioni Importanti: Consulenza Genetica e Limitazioni
Come ribadito, le anomalie cromosomiche sono una delle principali cause di malattie e mortalità, sia in epoca perinatale che durante l'infanzia e l'adolescenza. Per questo motivo, l'importanza di uno screening accurato è innegabile. Tuttavia, è fondamentale comprendere che il NIPT, pur essendo un potente strumento, non sostituisce la consulenza genetica. I risultati di un test del DNA fetale devono essere sempre accompagnati, prima e dopo l’esito, da un’accurata consulenza genetica e familiare. Questo permette di individuare eventuali fattori di rischio materni e paterni che possono incidere sullo sviluppo di anomalie cromosomiche e di interpretare correttamente i risultati, fornendo alla coppia tutte le informazioni necessarie per prendere decisioni consapevoli.
