La comprensione dei meccanismi biologici che regolano la vita riproduttiva femminile rappresenta oggi una delle frontiere più avanzate della medicina. Alla nascita, ciascuna donna possiede tutti gli ovuli di cui disporrà nell’arco della vita. Questo patrimonio, definito riserva ovarica, rappresenta la quantità di ovociti vitali contenuti nelle ovaie in un dato momento. La gametogenesi inizia durante lo sviluppo fetale e, entro il quinto mese di sviluppo embrionale, il numero di cellule germinali, dette ovogoni, raggiunge un numero massimo di circa 6-7 milioni. Dopo aver raggiunto questo picco, vanno incontro ad importanti fenomeni di atresia che portano ad una riduzione del pool follicolare; gli oogoni sopravvissuti entrano nella profase della prima divisione meiotica e si trasformano in ovociti primari.
Alla nascita si contano circa tra il milione e i 700.000 follicoli, ma il processo di atresia continua anche nella vita extrauterina e, entro la pubertà, rimangono circa 400.000 follicoli primordiali. Gli ovociti primari rimangono fermi in profase nello stadio diplotene e non completano la loro prima divisione meiotica prima del raggiungimento della pubertà. Durante la vita riproduttiva, sotto l’influenza di fattori intra ed extra ovarici, i follicoli riprendono ciclicamente le fasi meiotiche di crescita. Questo tasso di reclutamento del follicolo primordiale aumenta con l’età ed è reciprocamente correlato alla riserva ovarica.
Fattori Biologici e Molecolari dell'Invecchiamento Ovarico
La capacità biologica di fecondità di una donna diminuisce con l’età, raggiungendo il picco massimo intorno ai 20 anni, per poi ridursi bruscamente dai 35 anni e terminare con la menopausa all’età media di 51 anni. L’invecchiamento ovarico dipende da molteplici fattori intraovarici ed extraovarici. Con il progredire dell’età materna, gli errori di segregazione cromosomica durante le divisioni meiotiche sono sempre più comuni e portano alla produzione di ovociti con un numero errato di cromosomi, condizione nota come aneuploidia.
Le coesine sono complessi multiproteici che mediano la coesione tra i bracci dei cromatidi fratelli e con l’aumentare dell’età femminile la coesione cromosomica negli ovociti si deteriora naturalmente. La diminuzione della coesione porta a una maggiore frequenza di errata segregazione cromosomica, separazione prematura dei cromatidi e aneuploidia conseguente. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la maggior incidenza di aneuploidia degli ovociti nelle donne over 35, come il fallimento della ricombinazione, il deterioramento della coesione, la disregolazione del punto di controllo dell’assemblaggio del fuso meiotico, l’accorciamento dei telomeri, le anomalie nella modificazione post-traduzionale degli istoni o la disfunzione mitocondriale.
Inoltre, l’ambiente ovarico extrafollicolare subisce cambiamenti dipendenti dall’età, quali l’aumento della fibrosi dello stroma ovarico, causata da un accumulo di matrice extracellulare (MEC) in cui si ha un’aumentata sintesi di collagene ed una ridotta deposizione di acido ialuronico. Parallelamente alla fibrosi associata all’età, le cellule stromali cambiano in numero e funzioni e aumentano l’espressione dei geni coinvolti nel reclutamento di cellule immunitarie e fattori infiammatori, caratterizzando uno stato di infiammazione cronica di basso grado.
La Sfida Clinica della Bassa Risposta nella FIVET
Quando si effettua un trattamento di FIV, una delle fasi più importanti è la stimolazione delle ovaie. Per un periodo che varia tra i 7 e i 12 giorni, la paziente dovrà assumere dei farmaci con il fine di produrre vari ovuli che saranno poi fecondati. Il numero degli ovuli ottenuti è ciò che viene chiamato risposta alla stimolazione. Tuttavia, è possibile che pazienti a cui è somministrata la stessa posologia di farmaci ottengano risposte molto diverse e, a volte, il numero di ovociti ottenuto è così basso che le possibilità di successo si riducono considerevolmente.
Si stima che fino al 25% delle donne possa avere una bassa risposta, e questo fatto non è sempre prevedibile. In generale, si considera che una donna abbia una bassa risposta al trattamento ormonale quando, dopo due cicli di stimolazione ovarica, si ottengono solo 3 o meno follicoli in ciascun ciclo. I marcatori principali per prevedere tale risposta sono:
- Ormone anti-mülleriano (AMH): prodotto dai follicoli ovarici, il suo livello nel sangue fornisce un’indicazione della quantità di ovuli rimasti.
- Ormone follicolo-stimolante (FSH) e Luteinizzante (LH): ormoni ipofisari che regolano il reclutamento e la maturazione follicolare.
- Conteggio dei follicoli antrali (AFC): piccole sacche piene di liquido contate tramite ecografia transvaginale.
Ormone Antimülleriano (AMH): Conosci l’età della tua ovaia
È fondamentale chiarire che la bassa riserva ovarica non presenta solitamente sintomi chiari, sebbene possano verificarsi irregolarità del ciclo mestruale. Inoltre, malattie autoimmuni, in particolare nella tiroide come la tiroidite di Hashimoto, si riscontrano spesso in pazienti giovani con bassa riserva ovarica. La presenza di anticorpi anti-tiroide è considerata un segnale della presenza di altri auto-anticorpi, tra cui quelli diretti contro l’ovaio.
Strategie Avanzate di Stimolazione Ovarica
L’obiettivo dei trattamenti di stimolazione ovarica è quello di ottenere lo sviluppo di molteplici follicoli. Per le pazienti con bassa risposta, la farmacogenetica ha permesso di creare un trattamento specifico per ogni paziente, applicando diverse strategie di stimolazione. Una strategia che ha migliorato in modo significativo la prognosi di queste pazienti è l’accumulo di embrioni provenienti da diversi cicli di stimolazione. Con questo approccio si cerca di disporre di un numero di embrioni simile a quello di una paziente normo-responder, aumentando così le possibilità di successo.
L’accumulo di embrioni presenta vantaggi rilevanti: consente di ridurre la durata complessiva del trattamento, un aspetto fondamentale nelle pazienti con bassa riserva ovarica o età avanzata, e contribuisce a diminuire il carico psicologico durante il percorso. Parallelamente, la doppia FIVET consiste nell’effettuare una doppia fecondazione in vitro in un solo ciclo, per poter ottenere un primo prelievo di ovociti nella prima metà del ciclo prima dell’ovulazione e un secondo prelievo successivo, crioconservando gli embrioni ottenuti. In seguito, si inizia una seconda stimolazione in fase lutea (dopo l’ovulazione) con un secondo prelievo e fecondazione in vitro.
Tecniche di Attivazione Ovarica: PRP e Frammentazione
Le nuove tecniche di attivazione ovarica sono un tentativo di recuperare il maggior numero possibile di ovuli o persino di ottenere una risposta ovarica in pazienti che non l’avevano precedentemente. È importante sottolineare che, pur non esistendo un trattamento che ne migliori la qualità (nemmeno queste nuove tecniche), è possibile incrementare il numero di ovuli.
- Plasma Ricco di Piastrine (PRP): Si tratta di una procedura semplice in cui si sottopone un campione di sangue della paziente ad una tecnica che permette di ottenere una porzione ricca di piastrine che verrà poi infiltrata nell’ovaio. Le piastrine rilasciano una grande quantità di fattori di crescita che agiscono sull’organo su cui vengono applicati per favorire l’attivazione di “follicoli addormentati”. La concentrazione ideale per garantire un apporto ottimale di fattori di crescita è fissata in 1.000.000 di piastrine per µl.
- Frammentazione della corteccia ovarica e autotrapianto (OFFA): Questa tecnica attiva l’ovaia mediante un “danneggiamento” meccanico della struttura. Richiede una laparoscopia, con cui si inseriscono una videocamera e alcuni strumenti da piccole incisioni nell’addome, si estrae una parte dell’ovaia che viene poi frammentata in piccoli cubetti e reinserita nel corpo. La maggior parte dei risultati positivi sono stati ottenuti su pazienti al di sotto dei 36 anni e la tecnica viene applicata sempre su donne con età inferiore ai 40 anni.
Verso un Trattamento Personalizzato
Affrontare una diagnosi di bassa riserva ovarica non significa rinunciare al sogno di diventare madre. La medicina riproduttiva odierna si avvale di unità multidisciplinari formate da specialisti di medicina riproduttiva, biologia molecolare, genetica e biologia della riproduzione. L'obiettivo è sempre quello di cercare una gravidanza con gli ovuli della paziente se i trattamenti disponibili lo permettono. Tuttavia, nei casi più gravi di bassa riserva ovarica o in pazienti di età superiore ai 42-43 anni, con ovuli di bassa qualità e una riserva esaurita, il trattamento di FIVET con ovodonazione risulta il più efficace.
La tecnologia gioca un ruolo cruciale: sistemi come l’incubatore time-lapse GERI permettono di monitorare costantemente lo sviluppo degli embrioni, aumentando le percentuali di impianto. Inoltre, la diagnosi pre-impianto (PGT) permette di analizzare gli embrioni ottenuti tramite fecondazione in vitro per individuare quelli con alterazioni genetiche e cromosomiche, riducendo i fallimenti dell’impianto e gli aborti spontanei. L’efficienza dell’embrione congelato supera notevolmente quella dell’ovocito e il trasferimento dell’embrione in differita utilizza protocolli che possono migliorare la risposta ovarica senza preoccupazioni circa la ricettività uterina. Ogni percorso deve essere considerato unico, basato su una valutazione individuale delle circostanze cliniche e dei profili ormonali, per definire la strategia più adatta ad ogni donna.