Nel campo della procreazione medicalmente assistita (PMA), l'ottimizzazione dei protocolli terapeutici è fondamentale per aumentare le probabilità di successo. Tra le tecniche più consolidate e in continua evoluzione, la fecondazione in vitro (FIVET) e la crioconservazione degli embrioni rappresentano pilastri essenziali. Un elemento chiave di questi trattamenti è il controllo della funzione ovarica e la preparazione dell'endometrio, processi che sono spesso mediati dall'uso di farmaci noti come analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Questi composti, suddivisi in agonisti e antagonisti, hanno rivoluzionato l'approccio alla stimolazione ovarica controllata, offrendo strategie mirate per ogni specifica esigenza della paziente. L'assunzione di gonadotropine, insieme all'impiego di analoghi del GnRH, necessita di un piano terapeutico personalizzato, che stabilisce i giorni e l'orario di somministrazione, e che può essere predisposto solo dallo specialista o dal centro di PMA.
La Stimolazione Ovarica Controllata: Presupposti e Obiettivi
Il protocollo di stimolazione ovarica è l'insieme di azioni mediche che prepara la donna al prelievo degli ovociti che verranno utilizzati per la tecnica di procreazione medicalmente assistita. Ogni donna nasce con 1-2 milioni di follicoli, piccole vescicole contenute nell'ovaio, ognuno dei quali contiene un solo ovocita. Il numero di follicoli diminuisce progressivamente nel corso della crescita fino a circa 500.000 all'arrivo del primo ciclo mestruale. L'obiettivo dell'iperstimolazione ovarica controllata con gonadotropine è quello di ottenere numerosi ovociti maturi, così da incrementare le possibilità di ottenere un adeguato numero di embrioni per il transfer intrauterino. Sulla base di diversi studi scientifici, con una specifica quantità di cellule sessuali femminili la probabilità di concepire si assesta al 62%.
Le gonadotropine, che includono l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH), sono state una rivoluzione nelle possibilità terapeutiche sia nell'induzione nelle pazienti anovulatorie, sia come terapia per la stimolazione della multiovulazione delle procedure di procreazione assistita. Le gonadotropine (hMG, FSH purificato, FSH ed LH ricombinanti) sono attualmente i farmaci più comunemente utilizzati per l’induzione dell’ovulazione nelle tecniche ART. Il loro impiego permette il contemporaneo reclutamento di più follicoli in ogni ciclo stimolato. Tra i vantaggi resi possibili dalle nuove molecole ricombinanti, ci sono una maggiore omogeneità dei farmaci, una maggior efficacia clinica e la possibilità di ricorrere a dosi inferiori di farmaco per gravidanza ottenuta.
Il protocollo standard di stimolazione prevede dosi di gonadotropine di 225-300 UI al giorno. Il dosaggio può variare in base alla risposta ovarica e ai livelli di estradiolo. I dosaggi giornalieri variano da 75-100 UI in pazienti giovani con eccellente riserva ovarica, sottopeso e con tratto policistico a un massimo di 450 UI/die, limite che non viene in genere superato, anche in pazienti con riserva ovarica compromessa, perché ritenuto inefficace. Il monitoraggio ecografico e ormonale ha lo scopo di definire la risposta e ridurre per quanto possibile la quantità di gonadotropine somministrate e il rischio di iperstimolazione ovarica.
Gli Analoghi del GnRH: Meccanismo d'Azione e Tipi
Gli analoghi dell'ormone gonadotropina (GnRH) sono farmaci utilizzati per controllare la funzione ovarica e prevenire l'ovulazione spontanea, un evento che potrebbe compromettere il successo dei trattamenti di riproduzione assistita. Questi ormoni sono essenziali per evitare il picco di LH, che causerebbe l'ovulazione e la luteinizzazione follicolare precoce. Il blocco dei recettori del GnRH, a sua volta, inibisce la sintesi delle gonadotropine (FSH e LH) da parte della ghiandola pituitaria. Questi ormoni esercitano la loro funzione nell'ovaio: sono coinvolti nella regolazione del ciclo mestruale. Pertanto, gli analoghi di GnRH rallentano l'attività ovarica e inibiscono il ciclo mestruale.
Gli Agonisti del GnRH (GnRHa): Approccio "Long" alla Soppressione Ovarica
Gli agonisti del GnRH sono decapeptidi sintetici che si legano al recettore del GnRH sulla superficie delle cellule gonadotrofiche dell'ipofisi. A differenza del GnRH endogeno, che viene rilasciato in modo pulsatile, gli agonisti, somministrati in modo continuo, inducono inizialmente un effetto di "flare-up", ovvero un aumento transitorio della secrezione di FSH e LH. Tuttavia, una somministrazione prolungata porta a una desensibilizzazione dei recettori ipofisari, causando una soppressione completa e reversibile della produzione di gonadotropine. Questo effetto è desiderabile per azzerare la funzionalità ovarica, prevenendo un'eventuale attività ovarica nel ciclo successivo che potrebbe alterare la ricettività endometriale. Tale inibizione potrebbe essere effettuata somministrando un agonista della GnRH (GnRHa) dalla fase mesoluteale del ciclo precedente.
Nel caso del GnRHa, può essere usata una singola dose di preparato depot per via sottocutanea o intramuscolare, o dosi giornaliere sottocutanee o anche intranasali. I protocolli "Long" tengono conto di un periodo cosiddetto "di soppressione": cioè durante il ciclo mestruale precedente alla stimolazione ovarica si somministrano degli altri farmaci che vanno ad azzerare la funzionalità ovarica, e la stimolazione con le gonadotropine avviene successivamente. Gli analoghi del GnRH possono essere utilizzati in formulazioni "deposito" (nelle pazienti in cui è attesa una normale risposta ovarica) o "giornaliere" e vengono in genere impiegati nelle procedure che prevedono la soppressione dell'ipofisi prima di iniziare la stimolazione.
Agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)
Gli Antagonisti del GnRH (GnRHant): Vantaggi e Applicazioni nei Protocolli "Short"
Gli antagonisti di GnRH sono farmaci ampiamente utilizzati nei trattamenti di riproduzione assistita per controllare la funzione ovarica e prevenire l'ovulazione spontanea. Sono gli agonisti GnRH più utilizzati nei protocolli di stimolazione ovarica a breve durata. Questi farmaci appartengono al gruppo degli analoghi dell'ormone gonadotropina (GnRH) e vengono utilizzati nella stimolazione ovarica dei trattamenti di riproduzione assistita (inseminazione artificiale, fecondazione in vitro e ICSI). Grazie a loro, è possibile controllare la funzione ovarica.
Una volta somministrato un antagonista di GnRH, si lega ai recettori di GnRH e li blocca, impedendo che GnRH possa legarsi ai suoi recettori attraverso il blocco competitivo. Questi recettori si trovano sulla superficie delle cellule gonadotrofiche dell'ipofisi. A differenza di quanto accade con gli agonisti di GnRH, la loro azione è immediata e non producono un effetto di fiammata, il che significa che, all'inizio della somministrazione degli agonisti, la segregazione di FSH e LH aumenta. L'immediatezza della sua azione e l'assenza di effetto flare-up fanno sì che, rispetto ai protocolli con gli agonisti di GnRH, sia necessario iniettare meno dosi di antagonisti per ottenere la stessa soppressione pituitaria. In questo modo si semplifica la stimolazione ovarica e la si rende meno scomoda per la paziente, riducendo circa un mese di trattamento ormonale a 10-12 giorni.
I benefici dell'uso di questo farmaco nei trattamenti di stimolazione ovarica sono molteplici:
- La soppressione immediata dei livelli sierici di LH si verifica e previene l'ovulazione precoce. Poiché il loro effetto è così rapido, possono essere somministrati nel momento in cui c'è un chiaro rischio che si verifichi il picco di LH, dato che ci vogliono ore per raggiungere l'inibizione pituitaria. Nel caso degli agonisti, hanno bisogno di 7-10 giorni per ottenere questo effetto.
- La durata del trattamento di stimolazione dell'ovulazione è più breve, quindi le pazienti sono meno scomode: sono necessarie meno iniezioni e devono venire in clinica meno volte per i controlli durante la stimolazione ovarica.
- Di solito è ben tollerato dalle donne, con pochi effetti collaterali, in quanto la stimolazione non è molto aggressiva perché permette di somministrare dosi più basse di FSH. Il fatto che siano necessari meno ormoni rende anche il trattamento più economico.
- Diminuisce la frequenza della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) perché permette agli agonisti di GnRH di essere utilizzati per indurre l'ovulazione invece dell'hCG, che aumenta il rischio di OHSS. Pertanto, questi protocolli sono particolarmente indicati per le pazienti ad alto rischio di OHSS: giovani donne, come le donatrici, o con la sindrome dell'ovaio policistico.
- Non provoca cisti follicolari perché non ha l'effetto di flare-up che deriva dalla somministrazione di agonisti di GnRH.
Per tutti questi motivi, i protocolli brevi con gli antagonisti di GnRH sono sempre più utilizzati tra gli specialisti della riproduzione assistita. Gli antagonisti dello GnRH più utilizzati in questi trattamenti sono il Cetrotide (cetrorelix) e l'Orgalutran (ganirelix). Gli antagonisti del GnRH possono essere proposti alla paziente che presenta una previsione di risposta ridotta o, al contrario, eccessiva alla terapia di somministrazione. Vengono associati a un estroprogestinico per la sincronizzazione del ciclo e generalmente rendono più breve il periodo di induzione della multiovulazione.
Nonostante i numerosi vantaggi, l'uso degli antagonisti della GnRH ha pochi inconvenienti. In molti studi, il tasso di gravidanza si è rivelato leggermente inferiore (tra il 3% e il 5% in meno) rispetto a quello ottenuto nei protocolli di stimolazione ovarica in cui si utilizzano gli analoghi di GnRH. Ciò è dovuto all'effetto che gli antagonisti hanno sulla ricettività endometriale. Inoltre, se non vengono somministrati contraccettivi orali o estrogeni prima di iniziare il trattamento con gli antagonisti, può portare ad asincronia nella crescita follicolare, che influenza anche negativamente i tassi di successo, perché vengono recuperati meno ovuli per ciclo. Il confronto dei protocolli con gli agonisti e gli antagonisti di GnRH e il loro rapporto con l'impatto sulla ricettività endometriale rimangono controversi. Alcuni studi hanno fornito la prova che sia gli agonisti che gli antagonisti di GnRH influenzano leggermente la ricettività endometriale rispetto ai cicli naturali. Al contrario, altri studi hanno suggerito che i protocolli antagonisti hanno un forte impatto sull'espressione dei geni correlati nella ricettività endometriale umana, così come gli agonisti causano ritardi in questo processo.
Il protocollo antagonista, la paziente inizia direttamente dal 2°-4° giorno del ciclo mestruale la stimolazione ovarica con gonadotropine, accompagnata dai monitoraggi ecografici-ormonali. Negli studi clinici, il dosaggio efficace per prevenire i picchi di LH è di 0,25 mg/die somministrato per via sottocutanea. Alcuni studi hanno valutato dosaggi ridotti fino a 0,125 mg, dimostrando efficacia nel controllo del picco di LH pur con un profilo di tollerabilità ottimale. Con l'uso di antagonisti GnRH, la durata della stimolazione ovarica è di circa 10-12 giorni. Dipenderà dall'esatto protocollo utilizzato e dalla risposta della donna al trattamento ormonale.
Il Ganirelix e il Cetrorelix: Differenze e Indicazioni
Il ganirelix è un potente antagonista del GnRH sintetico di terza generazione, con minime proprietà di rilascio di istamina. Il farmaco blocca i recettori del GnRH, sopprimendo rapidamente e in modo reversibile la secrezione di gonadotropine, con particolare efficacia nella soppressione dell’LH rispetto all’FSH. Dopo la sospensione, i livelli di LH e FSH si ripristinano entro 48 ore. Studi recenti hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza di cetrorelix e ganirelix, evidenziando che il cetrorelix fornisce una soppressione superiore del picco di LH e un rischio ridotto di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), rendendolo preferibile per pazienti ad alto rischio.
La Preparazione Endometriale per il Trasferimento Embrionale
La ricettività endometriale è un fattore cruciale per l'impianto embrionale e il successo di una gravidanza. Nelle procedure di riproduzione assistita, il trasferimento embrionale può avvenire in cicli freschi o dopo crioconservazione (criotrasferimento), richiedendo in entrambi i casi una preparazione ottimale dell'endometrio.
Preparazione con Ciclo Naturale
In questo tipo di protocollo, vengono effettuati regolari controlli ecografici (CF) durante il ciclo mestruale in cui si desidera effettuare il trasferimento embrionale. Una volta trovate le condizioni adeguate prima dell’ovulazione spontanea e per controllare meglio la finestra di impianto, sarebbe consigliabile indurre l’ovulazione con una dose di coriogonadotropina umana (HCG). A 36-48 ore dalla somministrazione di HCG, sarà il giorno dell’ovulazione, quindi si considera il giorno 0. In questo giorno o il successivo, la paziente inizia il supporto luteo con progesterone a basse dosi, poiché ha già una secrezione endogena, da parte del corpo luteo. Successivamente vengono calcolati i giorni di maturazione endometriale fino alla finestra di impianto, a partire dal giorno 0, in base ai giorni di vita in cui gli embrioni sono stati congelati o vitrificati. In questo modo verrà programmata la data del criotrasferimento.
Preparazione con Ciclo Medicato
In questo protocollo è necessario prima bloccare la funzione ovarica e successivamente preparare l’endometrio. Se la paziente ha cicli regolari, si può optare per l’inibizione ipofisaria nel ciclo precedente alla preparazione endometriale. Tale inibizione potrebbe essere effettuata somministrando un agonista della GnRH (GnRHa) dalla fase mesoluteale del ciclo precedente. Nel caso del GnRHant, si tratterebbe di dosi giornaliere sottocutanee, in caso di rilevamento di attività ovarica. Se la paziente ha cicli irregolari, si può coordinare l’assunzione di pillole anticoncezionali per regolare il ciclo con la somministrazione dell’analogo della GnRH.
La preparazione inizia tra il primo e il terzo giorno del ciclo successivo. Viene utilizzato l’estradiolo, che può essere somministrato per via orale o transdermica, con dosi progressive o fisse a seconda del tipo di protocollo. Tra il 12° e il 14° giorno di preparazione endometriale, è possibile programmare un’ecografia transvaginale per misurare principalmente lo spessore e l’ecostruttura dell’endometrio. Le informazioni possono essere integrate con un’analisi del sangue per determinare i livelli ormonali (estrogeni +/- progesterone). Lo spessore endometriale adeguato dovrebbe essere compreso tra 8 e 15 mm, anche se un minimo di 6 mm è accettabile. L’ecostruttura dovrebbe essere tristrato. Successivamente vengono calcolati i giorni di maturazione endometriale fino alla finestra di impianto, a partire dal giorno 0, che è il giorno in cui si decide di iniziare la somministrazione di progesterone a dosi medie-alte. Il progesterone può essere somministrato per via vaginale, sottocutanea o intramuscolare.
La Vitrificazione degli Embrioni e il Criostrasferimento
La vitrificazione degli embrioni è una tecnica ampiamente utilizzata nel laboratorio di riproduzione assistita. Consiste nel congelare tutti gli embrioni o gli avanzi di buona qualità dopo un trasferimento fresco, per un utilizzo successivo. La procedura di criotrasferimento non differisce da quella già spiegata nel post del trasferimento embrionale. Il giorno del criotrasferimento o qualche giorno prima, a seconda del piano di scongelamento, si procederà alla descongelazione degli embrioni e si controllerà la loro sopravvivenza e sviluppo nel laboratorio di embriologia. Gli embrioni vengono scongelati di solito lo stesso giorno del trasferimento o nei giorni precedenti (a seconda dello stadio di congelamento) e vengono trasferiti dopo aver confermato la loro sopravvivenza e vitalità.
Dopo 10-14 giorni dal criotrasferimento embrionale, è possibile effettuare un test di gravidanza per verificare se si è iniziata una gravidanza. La conferma avverrà mediante una ecografia 15 giorni dopo il test di gravidanza. In caso di gravidanza, si consiglia di continuare il trattamento di supporto luteo con progesterone fino a quando il ginecologo lo riterrà opportuno.
Farmaci Correlati e Complementari nei Trattamenti di Infertilità
Oltre agli analoghi del GnRH e alle gonadotropine, altri farmaci giocano un ruolo nella gestione dell'infertilità e nelle procedure di PMA.
Clomifene Citrato (CC)
Il Clomifene Citrato (CC) rientra nella categoria dei SERM (Modulatori Selettivi dei Recettori Estrogenici) che agiscono con meccanismo recettoriale, direttamente sui recettori estrogenici (ER α, ER β e GPR30), fungendo da agonista su alcune funzioni e da antagonista su altre. In entrambi i sessi provoca un blocco dei recettori ipotalamici e ipofisari per gli estrogeni, con conseguente aumento delle gonadotropine ipofisarie, in particolare dell’FSH.
Le indicazioni nelle donne includono l'induzione dell’ovulazione in pazienti con cicli anovulatori (oligomenorrea/amenorrea, policistosi ovarica) o con ridotta quantità di LH. Nell’uomo, è una terapia off-label proposta per il trattamento dell’oligo-astenozoospermia idiopatica.
Le controindicazioni includono l'utilizzo in donne con menometrorragia in atto, con alterazioni della funzione epatica, in gravidanza e in allattamento. Speciali avvertenze prevedono un accurato esame della pelvi (terapia sconsigliata in presenza di cisti ovarica o endometriosi ovarica). L’utilizzo di CC (e di tutti i SERM e inibitori delle aromatasi) è vietato negli atleti, sia in gara che fuori gara. Queste sostanze risultano infatti inserite nella lista delle classi di sostanze vietate del D.M.S. del 19.04.2010.
Il Clomifene Citrato è disponibile in compresse da 50 mg (Clomid) ed è utilizzato per via orale. Il trattamento nelle donne prevede 1 compressa al giorno da 50 mg per 5 giorni dal 4°-5° giorno del ciclo mestruale spontaneo o indotto da progestinico. In caso di amenorrea, il trattamento può essere iniziato ad libitum. In caso di mancata ovulazione con 50 mg/die, si può raddoppiare la dose a 100 mg (2 compresse al giorno in unica somministrazione) almeno 30 giorni dopo il precedente ciclo di trattamento. Se dopo 3 cicli non si risolve il problema, procedere con il riesame della diagnosi.
Alle dosi raccomandate, in considerazione della breve durata del trattamento, gli effetti indesiderati sono contenuti. I più comuni sono: vampate di calore, dolori addominali con senso di gonfiore. Tra i meno frequenti: nausea, vomito, diarrea, stitichezza, aumento della tensione mammaria, dermatite allergica e vertigini. È prescrivibile in classe A nella donna.
Induzione dell'Ovulazione e Monitoraggio: Verso il Successo Riproduttivo
La risposta all’induzione per la crescita follicolare multipla può anche essere assente. È possibile che la terapia di induzione non induca la crescita di un numero adeguato di follicoli o che il monitoraggio condotto sui livelli ormonali faccia ritenere di non poter prelevare ovociti maturi. La somministrazione è iniettiva (sottocutanea o intramuscolare). Sulla base dei dati di letteratura e al fine di evitare l’iperstimolazione ovarica, viene suggerito di non superare il dosaggio massimo complessivo di 12.600 UI/paziente, diviso in due o più cicli. Nell’infertilità maschile si suggerisce di non superare il dosaggio massimo, per singola prescrizione, di 150 UI di FSH per 3 volte alla settimana per 4 mesi.
La Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS)
I rischi più gravi sono sostanzialmente concentrati nella sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Questo fenomeno, descritto raramente anche in donne non sottoposte alle terapie di procreazione assistita, comporta un discreto aumento volumetrico delle ovaie, con produzione di liquido all’interno dell’addome e comparsa di sintomi soggettivi a volte importanti (dolore, senso di peso, difficoltà alla respirazione, diminuzione della diuresi). I protocolli antagonisti, con la possibilità di usare agonisti GnRH per indurre l'ovulazione, hanno mostrato una diminuzione della frequenza di OHSS, specialmente in pazienti ad alto rischio come giovani donne o quelle con sindrome dell'ovaio policistico.
Il Monitoraggio Costante
Il monitoraggio ecografico e ormonale ha lo scopo di definire la risposta e ridurre per quanto possibile la quantità di gonadotropine somministrate e il rischio di iperstimolazione ovarica. Questi controlli consentono di modulare il dosaggio farmacologico in base alla risposta individuale della paziente.
Agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)
Aspetti Economici e di Compliance
L’utilizzo del protocollo antagonista comporta vantaggi economici significativi dovuti alla riduzione della durata del trattamento, al minor numero di fiale di gonadotropine utilizzate e alla diminuzione dei controlli necessari. Questi fattori contribuiscono a una riduzione complessiva dei costi del trattamento per la coppia e per il sistema sanitario.
Il protocollo antagonista offre anche una migliore compliance da parte delle pazienti grazie a cicli più brevi con meno iniezioni, all'assenza dei sintomi menopausali prolungati tipici degli agonisti, un minore impatto psicologico dovuto alla durata ridotta del trattamento e una maggiore flessibilità nella programmazione del ciclo.
I farmaci prescritti devono essere assunti secondo uno schema terapeutico personalizzato, che stabilisce i giorni e l’orario di somministrazione. In alcuni casi, i farmaci vengono consegnati dal farmacista in una borsa termica, perché devono essere conservati in frigorifero prima della ricostituzione. In altri casi questo non è necessario poiché il farmaco può essere tenuto a temperatura ambiente. Per quanto riguarda l’orario di somministrazione, "normalmente si sceglie un orario comodo per la paziente. Noi medici preferiamo la sera ma se, per esigenze di lavoro, si preferisce scegliere la mattina o la metà pomeriggio, va bene lo stesso".
Tassi di Successo e Prospettive Future
Esiste nell’esperienza degli specialisti un rapporto diretto tra numero di ovociti recuperati e probabilità di successo (bambini nati), anche senza considerare le gravidanze da crioconservazione, che giunge a ridurre l’effetto negativo dell’età. Sulla base dell’esperienza maturata da Humanitas Fertility Center, circa il 30% delle coppie ottiene una gravidanza alla conclusione del ciclo di trattamento. Qualora, dopo il primo tentativo, non si verifichi una gravidanza, verranno valutate le varie fasi della procedura e decise eventuali modificazioni della terapia e/o del tipo di procedura. Per le tecniche di assistenza riproduttiva viene sempre considerato un ciclo di trattamenti e non il singolo tentativo. Questo perché, dopo un mese di rapporti liberi anche una coppia giovane e fertile non ha più del 20% di probabilità di concepire. Mediante le tecniche di assistenza riproduttiva, si supera un ostacolo al concepimento senza poter modificare in modo sostanziale il potenziale di fertilità. Un eventuale insuccesso della metodica, dunque, è valutabile solo dopo almeno 4 tentativi giunti al transfer.
Recentemente è stato studiato l’elagolix come alternativa orale agli antagonisti iniettabili tradizionali. Gli studi mostrano la sua non-inferiorità rispetto a ganirelix e cetrorelix, con il vantaggio di essere somministrato per via orale, migliorando ulteriormente la compliance delle pazienti.