La gravidanza è un periodo di profonde modificazioni fisiologiche nel corpo femminile, e il fegato non fa eccezione, essendo coinvolto in numerosi processi metabolici. Le malattie epatiche in gravidanza possono essere di diversa natura: alcune sono specifiche della gravidanza stessa, altre preesistono e possono interagire con lo stato gestazionale, e altre ancora si manifestano in coincidenza con la gravidanza ed eventualmente sono aggravate da essa. La comprensione e la gestione di queste condizioni sono fondamentali per garantire la salute sia della madre che del feto.
Ittero e Epatite Virale Acuta in Gravidanza
L'ittero, una colorazione giallastra della pelle e delle mucose dovuta all'accumulo di bilirubina, è un segno clinico che richiede immediata attenzione in gravidanza. La più frequente causa di ittero in gravidanza è l'epatite virale acuta. È importante notare che la gravidanza non influenza il decorso della maggior parte dei tipi di epatite virale, come l'epatite A, B, C e D. Tuttavia, l'epatite E può essere più grave durante la gravidanza, rendendo necessaria una sorveglianza più attenta.
L'epatite virale acuta può predisporre a un parto prematuro, una condizione in cui il travaglio inizia prima della 37esima settimana di gestazione, ma non sembra essere teratogena, ovvero non causa malformazioni congenite nel feto.
Un aspetto cruciale dell'epatite virale in gravidanza è il potenziale rischio di trasmissione al neonato. Il virus dell'epatite B (HBV), ad esempio, può essere trasmesso immediatamente dopo il parto o, più di rado, al feto attraverso la placenta. Questa trasmissione è particolarmente probabile se le donne sono positive per l'antigene-e (HBeAg), se sono portatrici croniche dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o se contraggono l'epatite nel corso del terzo trimestre. I neonati affetti sono più predisposti allo sviluppo di una disfunzione epatica subclinica e tendono a diventare più facilmente dei portatori sani piuttosto che sviluppare un'epatite clinicamente evidente. Per mitigare questi rischi, tutte le donne in gravidanza vengono testate per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) per verificare se siano necessarie precauzioni contro la trasmissione verticale. Queste precauzioni includono la profilassi prenatale immunoglobulinica e la vaccinazione dei neonati esposti al virus dell'epatite B.
L'epatite A, causata dal virus HAV (Hepatitis A Virus), è una malattia del fegato che spesso decorre in modo asintomatico. A volte, dopo circa 15-45 giorni dal contatto con il virus, possono manifestarsi sintomi come stanchezza, dolori addominali, febbre, perdita di appetito, nausea, vomito e ittero, caratterizzato da un colorito giallognolo di pelle e occhi. L'infezione può avvenire attraverso il consumo di acqua contaminata oppure attraverso il consumo di alimenti crudi o poco cotti. La scarsa igiene personale o degli ambienti o il non rispetto di basilari norme igieniche durante la preparazione degli alimenti ne favoriscono la trasmissione. Il virus si può trovare nelle feci delle persone infette 7-10 giorni prima della manifestazione dei sintomi e fino ad una settimana dopo. L'infezione ha una durata media di circa due settimane, ma può arrivare anche a dieci. Solitamente l'evoluzione è benigna e dopo la guarigione il soggetto acquisisce un'immunità permanente. Il virus è presente in tutto il mondo, anche se maggiormente nei paesi del Sud. Tuttavia, in Italia si sono verificate epidemie associate al consumo di frutti di mare crudi e, nel 2013, un'epidemia a livello europeo è stata indotta dal consumo di frutti di bosco surgelati, consumati crudi dopo lo scongelamento. Anche i cibi freddi pronti per il consumo, come panini o prodotti di gastronomia, possono essere soggetti a cross-contaminazione diretta, per contatto con altri alimenti che veicolano il virus, oppure indiretta per contatto con utensili o superfici di lavoro contaminate e non adeguatamente pulite.
Epatite Cronica e Gravidanza
L'epatite cronica, specie se associata a cirrosi, compromette significativamente la fertilità. Quando si instaura una gravidanza in presenza di epatite cronica, il rischio di aborti spontanei e di prematurità aumenta, ma non la mortalità materna.
Nel contesto dell'epatite B, nonostante l'immunoprofilassi standard, molti neonati di donne con un'elevata carica virale sono infettati dal virus dell'epatite B. I dati suggeriscono che i farmaci antivirali somministrati durante il terzo trimestre possono prevenire il fallimento dell'immunoprofilassi. L'esposizione del feto deve essere minimizzata, utilizzando i farmaci antivirali solo se le donne presentano un'epatite avanzata o il rischio di scompenso epatico. Lamivudina, telbivudina o tenofovir sono quelli più frequentemente usati in questi casi. L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che nel mondo ci siano circa 257 milioni di persone con infezione cronica da virus dell'epatite B. Nel bambino l'epatite B ha solitamente un'evoluzione benigna, ma in alcuni casi può essere particolarmente grave. Più del 90% dei bambini che si infettano alla nascita diventano portatori cronici del virus dell'epatite B. Se invece l'infezione si verifica più tardi, in età prescolare, il rischio di diventare portatore cronico scende al 25-60%. L'infezione può essere diagnosticata cercando nel sangue una sostanza chiamata HBsAg, l'antigene di superficie che fa parte del virus dell'epatite B. La più efficace misura di prevenzione dell'infezione è la vaccinazione, che in Italia è obbligatoria dal 1991. Per i neonati da madri portatrici, contemporaneamente al vaccino, devono essere somministrate le immunoglobuline specifiche anti-virus epatite B (HBIG). Un piccolo numero di neonati nati da madri portatrici croniche del virus dell'epatite B si infetta nonostante la corretta profilassi con vaccino e immunoglobuline eseguita alla nascita. Nelle gestanti infette, se la viremia è alta (HBV DNA >200.000 IU/mL), è indicata iniziare tra la 24^ e la 28^ settimana di gestazione la profilassi con farmaci antivirali (tenofovir) per ridurre il numero di virus nel sangue e far sì, in questo modo, che la profilassi con immunoglobuline e vaccinazione condotta alla nascita sul neonato possa essere efficace.
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Per quanto riguarda l'epatite cronica autoimmune, la somministrazione di corticosteroidi per trattarla prima della gravidanza può essere continuata durante la gravidanza, poiché non sono stati dimostrati rischi per il feto dovuti ai corticosteroidi in misura superiore a quelli dovuti all'epatite cronica materna. L'azatioprina e altri immunosoppressori, nonostante i rischi fetali, sono talvolta indicati in caso di malattia grave.
Colestasi Intraepatica della Gravidanza
La colestasi intraepatica della gravidanza è una patologia relativamente frequente, che deriva evidentemente da un incremento idiosincrasico della normale stasi biliare legato alle modificazioni ormonali. L'incidenza varia in base all'etnia ed è più alta in Bolivia e Cile.
Le conseguenze della colestasi intraepatica sono significative e comprendono un aumento del rischio di prematurità fetale, natimortalità (morte del feto dopo la 20ª settimana di gestazione), ed eliminazione di feci (meconio) da parte del feto prima della nascita, che può portare a sindrome da aspirazione di meconio, una condizione respiratoria grave.
Un prurito intenso, il sintomo più precoce della colestasi, si manifesta nel secondo o nel terzo trimestre. A volte seguono urine ipercromiche e ittero. Sono assenti il dolore acuto e i sintomi sistemici. Generalmente la colestasi intraepatica si risolve dopo il parto, ma tende a ripresentarsi a ogni gravidanza o con l'uso di contraccettivi orali.
La colestasi intraepatica è sospettata sulla base della sintomatologia. Il reperto di laboratorio più sensibile e specifico per la diagnosi è un livello di acidi biliari sierici totali a digiuno di > 10 µmol/L. Questo reperto può essere l'unica anomalia biochimica presente. La morte fetale è più probabile quando il livello di acidi biliari totale a digiuno è > 40 µmol/L.
Per il trattamento, l'acido ursodesossicolico (UDCA) 5 mg/kg per via orale 2 o 3 volte/die (o fino a 7,5 mg/kg 2 volte/die) è il farmaco di scelta. Questo aiuta a ridurre la gravità dei sintomi e a normalizzare i marcatori biochimici di funzionalità epatica; tuttavia, non diminuisce l'incidenza di complicanze fetali. Il trattamento definitivo è il parto del feto. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)/Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) raccomanda un timing specifico per il parto: per le pazienti con livelli di acidi biliari totali < 100 µmol/L, il parto è suggerito tra 36-39 settimane di gestazione o alla diagnosi se questa avviene a > 39 settimane; per le pazienti con livelli di acidi biliari totali ≥ 100 µmol/L, il parto è raccomandato a 36 settimane di gestazione o alla diagnosi se diagnosticata più tardi.
Steatosi Epatica Acuta della Gravidanza
La steatosi epatica in gravidanza è una patologia rara e poco conosciuta, che si manifesta vicino al termine della gravidanza, a volte associata alla preeclampsia. Le pazienti possono avere un difetto ereditario nella beta-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi, un processo che fornisce energia per il muscolo scheletrico e cardiaco. Il rischio di steatosi epatica in gravidanza è 20 volte superiore nelle donne con una mutazione della 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD), in particolare la mutazione G1528C su uno o entrambi gli alleli, che si trasmette in modo autosomico.
I sintomi della steatosi epatica comprendono nausea e vomito acuti, dolore addominale e ittero, seguiti nei casi gravi da un'insufficienza epatocellulare rapidamente progressiva. I tassi di mortalità materna e fetale sono alti nei casi gravi. Un disturbo apparentemente simile si può presentare in ogni momento della gravidanza se si somministrano alte dosi di tetracicline per via endovenosa. I reperti clinici e di laboratorio ricordano quelli dell'epatite virale fulminante, con la differenza che i livelli sierici di transaminasi possono essere < 500 unità/L e può essere presente iperuricemia.
La diagnosi di steatosi epatica della gravidanza è basata su criteri clinici, esami epatici, sierologia per epatite e biopsia epatica. La biopsia epatica mostra piccole e diffuse gocce di grasso negli epatociti, solitamente con una necrosi minima evidente ma, in alcuni casi, i reperti sono indistinguibili da quelli delle epatiti virali. È importante che le donne affette e i loro bambini siano testati per varianti genetiche note di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD). A seconda dell'età gestazionale, sono indicati di solito l'espletamento rapido del parto o l'interruzione della gravidanza, anche se non è chiaro se ciò incida sulla prognosi materna. Le pazienti che sopravvivono guariscono completamente e non presentano recidive.
Preeclampsia e Complicanze Epatiche
La preeclampsia grave, una condizione caratterizzata da pressione alta e danni a organi come il fegato e i reni, può determinare problemi epatici con la deposizione di fibrina a livello epatico, la necrosi e l'emorragia. Questi eventi possono causare dolore addominale, nausea, vomito e un lieve ittero.
Occasionalmente, può verificarsi un ematoma sottocapsulare con emorragia intra-addominale, il più delle volte nelle donne con preeclampsia che progredisce fino alla sindrome HELLP (emolisi, aumento degli enzimi epatici e trombocitopenia - hemolysis, elevated liver function tests, and low platelets). Raramente, l'ematoma fa sì che il fegato si rompa spontaneamente; la rottura è potenzialmente letale e la patogenesi è sconosciuta. La sindrome HELLP rappresenta una complicanza grave della preeclampsia e richiede un intervento medico urgente.
Patologie Epatiche Croniche Preesistenti in Gravidanza
La gravidanza può temporaneamente aggravare la colestasi in patologie come la cirrosi biliare primitiva e in altre patologie colestatiche croniche. Inoltre, l'aumento della volemia nel corso del terzo trimestre aumenta leggermente il rischio di emorragie da varici esofagee in donne affette da cirrosi. Tuttavia, la gravidanza di solito non danneggia le donne con disturbi epatici cronici in modo irreversibile. Il parto cesareo viene riservato per le consuete indicazioni ostetriche e non è necessariamente legato alla sola presenza della patologia epatica cronica.
L'Epatite C in Gravidanza: Un Approfondimento sulla Trasmissione e la Gestione
L'epatite C è un'infezione causata dal virus dell'epatite C (HCV), che si trasmette attraverso il contatto con sangue infetto. Tra le donne gravide, la prevalenza di anticorpi anti-HCV è bassa nei Paesi occidentali, stimata tra l'1% e il 2%. Tuttavia, queste cifre aumentano in donne provenienti da Paesi in via di sviluppo. Le stime, seppur approssimative, indicano che nei due terzi dei casi gli anticorpi si associano a viremia positiva, implicando una potenziale contagiosità per il prodotto del concepimento. Fortunatamente, però, rispetto ad altri virus, il rischio di trasmissione verticale da madre a figlio, considerando sia la gestazione che il post-partum, è basso, circa il 5%-6%. La ragione non è chiara e probabilmente entrano in gioco fattori immunologici ancora non ben compresi.
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Rischi per la Donna Incinta con Epatite CUna donna con epatite cronica da virus C in buon compenso funzionale, senza concomitanti malattie di rilievo o complicanze ostetriche, non corre un rischio significativo di aggravamento della malattia di fegato durante la gravidanza. In altre parole, la gravidanza non costituisce un rischio di aggravamento della malattia di fegato in queste condizioni.
Trasmissione da Padre con Epatite CIn merito alla trasmissione dal padre al feto, è stato dimostrato che se il padre ha l'epatite C cronica, il nascituro ha un maggior rischio di contrarre l'infezione solo se anche la madre è infetta. Questi dati confermano che il rischio di trasmissione intrafamiliare da padre a figlio in paesi come l'Italia è bassissimo e addirittura trascurabile. Il liquido seminale, sebbene il virus si trasmetta attraverso il sangue infetto, non è considerato una via di trasmissione significativa per il feto in assenza di infezione materna.
Rischi di Infettare il Neonato da Madre HCV PositivaGlobalmente, il rischio di trasmissione dell'infezione da madre con epatite C al proprio figlio è attorno al 6%. I fattori di rischio più importanti per questa trasmissione sono:
- La viremia materna: ovvero la presenza nel sangue circolante del genoma virale (HCV RNA), dimostrabile e quantificabile nel siero con metodiche molto sensibili come la polymerase chain reaction (PCR). Se non c'è evidenza di viremia nel siero materno durante la gravidanza (HCV RNA assente, quindi PCR negativa), il rischio di trasmissione dell'infezione al neonato è molto basso (0.3%). La presenza di viremia (HCV RNA presente, quindi PCR positiva) comporta un rischio di trasmissione di circa il 6% (un bambino infetto ogni 20 nati). Alcuni studi supportano l'ipotesi che quanto più sia elevata la viremia, tanto maggiore sia il rischio di trasmissione, ma ancora non è possibile né quantificare il rischio né validare in modo assoluto questa associazione. È importante notare che l'infezione può essere trasmessa anche se la concentrazione di virus circolante è bassa.
- La tossicodipendenza materna: attiva o pregressa, aumenta il rischio di trasmissione. Sembra che questo sia dovuto al fatto che i linfociti di queste mamme sono spesso infettati e potrebbero fungere da serbatoio del virus.
- La coinfezione materna con virus C e virus dell'AIDS (HIV): è sempre stata associata a un maggior rischio di trasmissione del virus C, sia per l'immunodepressione indotta dall'HIV, sia perché la mamma HIV positiva è spesso anche tossicodipendente. Globalmente il rischio di trasmissione da madre coinfetta HCV-HIV è circa del 10% (un bambino infetto ogni 10 nati).
Oltre ai fattori di rischio già considerati (viremia presente, alti livelli di viremia, tossicodipendenza e coinfezione con HIV), molti altri sono stati esaminati, come il genotipo virale, i livelli di transaminasi, la trasmissione dell'infezione già verificatasi in una precedente gravidanza, o il parto vaginale rispetto al cesareo in elezione, senza che si sia potuta trovare conferma della loro importanza. È importante notare che, sebbene sia ragionevole pensare che tutte le manovre ostetriche che favoriscono il contatto del sangue materno con quello del neonato possano teoricamente aumentare il rischio di trasmissione, non esistono evidenze certe che giustifichino particolari precauzioni al momento del parto.
È Possibile Azzerare i Rischi di Contagio?Attualmente non è possibile azzerare il rischio di contagio, anche se la probabilità che una madre senza evidenza di virus in circolo (PCR negativa) infetti il figlio è prossima allo zero.
Momento del ContagioL'infezione viene trasmessa nella grande maggioranza (circa il 70%) dei casi al parto, quando è maggiore il rischio di commistione tra sangue materno e fetale. È possibile tuttavia anche la trasmissione intrauterina, testimoniata dalla positività di HCV RNA in alcuni neonati già alla nascita.
Allattamento al Seno e Epatite CL'allattamento al seno è consigliato per una madre con infezione da virus dell'epatite C, dal momento che nessuno studio ha dimostrato che esso aumenti il rischio di trasmissione. Il latte materno ha note proprietà antivirali. L'unica precauzione consigliabile sarà comunque evitare transitoriamente l'allattamento al seno in caso di capezzoli con ragadi e vistosamente sanguinanti, per prevenire un potenziale contatto diretto tra sangue materno infetto e la bocca del neonato.
Screening e Follow-up del NeonatoLe indicazioni pratiche per lo screening dei bambini nati da madre con infezione da virus dell'epatite C sono le seguenti:
- Se la madre è positiva per gli anticorpi anti-HCV ma HCV RNA negativa (PCR negativa) durante la gravidanza, è sufficiente sottoporre il bambino a un semplice test sierologico per la ricerca degli anticorpi anti-HCV a 18 mesi. Se a quell'epoca il test è positivo, significa che vi è stata infezione, dal momento che gli anticorpi acquisiti passivamente dalla madre alla nascita scompaiono entro questo lasso di tempo. In caso di positività, si procede a eseguire la PCR per valutare la viremia e le transaminasi per valutare l'eventuale malattia epatica.
- Se la madre è HCV RNA positiva in gravidanza, si esegue una valutazione delle transaminasi e della viremia del bambino al terzo mese di vita. Se il bimbo risulta viremico (PCR positivo) o comunque ha transaminasi alterate, è necessaria una presa in carico specialistica per iniziare l'opportuno follow-up. Se al terzo mese di vita il bimbo non è viremico (PCR negativo) e le transaminasi sono normali, sarà sufficiente eseguire un prelievo per ricercare gli anticorpi anti-HCV a 18 mesi di vita, come precedentemente indicato.Il bambino cui viene riscontrata l'infezione andrà seguito regolarmente, dato che l'infezione stessa tende a cronicizzare in circa l'80% dei casi.
Prospettive Terapeutiche per Bambini con Epatite CLa malattia di fegato che si associa all'infezione da virus C durante tutta l'età pediatrica è di solito modesta se confrontata con quella dell'adulto. L'infezione non determina abitualmente la comparsa di sintomi e non interferisce con lo sviluppo psicofisico. Tuttavia, l'epatite C in età pediatrica non tende alla guarigione spontanea. È stato dimostrato che la progressione del danno epatico sia correlata alla durata della malattia e all'età del paziente (quanto più lunga sarà la durata della malattia e quanto più grande sarà il paziente, tanto maggiore sarà il danno accumulato a livello del fegato). Per tale motivo, la persistenza del danno epatico indotto dal virus per molti anni può indurre una fibrosi più o meno grave nell'età adulta. Esistono rare eccezioni in cui una malattia persistentemente e particolarmente attiva può sfociare in cirrosi già in età pediatrica (<2% dei casi).
Attualmente, l'unica terapia disponibile per i bambini con età superiore a 3 anni e con infezione cronica da virus dell'epatite C è la combinazione di interferone pegilato alfa e ribavirina. La terapia, analogamente a quanto già successo per gli adulti, dura 48 settimane per le infezioni da genotipo virale 1 e 4 e 24 settimane per le infezioni da genotipo virale 2 e 3. L'efficacia e la sicurezza della terapia in età pediatrica sono migliori rispetto all'adulto. I bambini tollerano meglio (quindi con minori effetti collaterali) la terapia, che è efficace in circa il 50% delle infezioni da genotipo 1 e 4 e nel 90% di quelle da genotipo 2 e 3.
Sono da poco cominciate anche in alcuni centri italiani le prime sperimentazioni pediatriche dei nuovi farmaci antivirali ad azione diretta (DAA). Sulla scia di quanto già visto per gli adulti, le aspettative per tali sperimentazioni sono alte. Questi farmaci sono facili da somministrare, assumendosi interamente per via orale, hanno scarsi effetti collaterali e un'elevata efficacia indipendentemente dal genotipo virale e dallo stadio di malattia. I tempi per il completamento di queste sperimentazioni e la messa in commercio anche per l'età pediatrica dei nuovi farmaci non è prevedibile, ma verosimilmente saranno necessari ancora alcuni anni.
Consigli per Donne con Epatite C che Desiderano una GravidanzaAd una donna anti-HCV positiva che desidera un figlio si suggerisce di rivolgersi a un centro competente per un'accurata messa a punto della situazione epatologica, con valutazione dei fattori di rischio sopra menzionati. Se la donna è negativa per HCV RNA nel siero, il rischio di trasmissione, come già detto, è minimo. Se viceversa è HCV RNA positiva e vi sono le condizioni idonee a un trattamento, deve essere valutata la possibilità di iniziare la terapia con inibitori virali ad azione diretta. La negativizzazione della PCR HCV è la miglior garanzia di non trasmettere l'infezione al bambino.