Il percorso della gravidanza è costellato di aspettative e, talvolta, di preoccupazioni, in particolare per quanto concerne la salute del feto. In questo contesto, i test prenatali rappresentano uno strumento fondamentale per monitorare lo sviluppo fetale e identificare precocemente eventuali anomalie. Il tema dello screening prenatale è un argomento che da sempre genera dubbi e preoccupazioni, con molteplici opzioni a disposizione delle future mamme. È di vitale importanza comprendere che le indagini disponibili si dividono principalmente in due categorie: i test di screening e i test diagnostici. Sebbene entrambi contribuiscano a una gestione ottimale della gravidanza, la loro natura, il loro scopo e il loro valore predittivo sono profondamente diversi, e la gestante deve avere assolutamente chiaro il concetto che ogni test di screening ha i suoi vantaggi, che risiedono nella non invasività e, talora anche nel basso costo di effettuazione, a prezzo dello svantaggio di non avere potere diagnostico definitivo. Parallelamente, la gestante deve avere assolutamente chiaro anche il concetto che l'esame invasivo, in generale, è sì in grado di porre diagnosi, ma d'altro canto può avere degli effetti collaterali.
L'obiettivo principale dello screening prenatale è quello di fornire informazioni accurate che faciliteranno l'erogazione di cure prenatali ottimizzate, con il miglior risultato possibile per la madre e per il feto. Le donne dovrebbero essere informate sulle prestazioni dello screening prenatale da operatori sanitari adeguatamente formati, permettendo loro di prendere una decisione consapevole e rispettando la loro volontà.
La Fondamentale Differenza tra Screening e Diagnosi in Medicina Prenatale
La prima cosa da chiarire è che nessun test di screening può eguagliare la diagnosi prenatale invasiva in termini di certezza del risultato. I test di screening prenatale non invasivi sono eseguiti nelle settimane di gravidanza corrispondenti al primo trimestre e il loro vantaggio risiede proprio nella non invasività, il che significa che non comportano alcun rischio di complicanze correlate al test o di perdita fetale. Tuttavia, il limite dei test di screening, cioè dei test non invasivi, è quello di non avere un potere diagnostico pari al 100%. Essi forniscono una stima della probabilità che sia presente una determinata patologia, identificando un gruppo di soggetti a maggior rischio, ai quali riservare ulteriori approfondimenti diagnostici. Tutti gli esami di screening non invasivi si valutano in relazione alla loro capacità di scoprire una certa patologia (che non sarà mai del 100%) e sono gravati da percentuali di falsi positivi e falsi negativi, proprio in relazione alla loro natura statistica. Un test negativo significa che la probabilità che vi sia un'anomalia è bassa; si può parlare di soggetto a basso rischio, ma la negatività del test non può comunque dare la certezza che tale risultato corrisponda alla realtà. D'altro canto, in presenza di situazioni che possono essere "dubbie", un test di screening deve preferibilmente e necessariamente fornire una risposta che suggerisca l'effettuazione di un accertamento. Nel caso contrario, se il test diagnostico, su un caso dubbio, fornisce una risposta "negativa" ossia non fornisce una risposta che induce ad effettuare un accertamento, l'eventuale patologia o un'anomalia presente verrà a mostrarsi quando ormai sarà troppo tardi per porre in atto azioni correttive ed altre scelte terapeutiche indicate dal medico o di altre opzioni che la coppia di genitori potrebbe voler esercitare.
Al contrario, l'unico modo per avere una diagnosi certa di anomalie dell'assetto cromosomico del feto consiste nel sottoporsi ad un esame invasivo di diagnosi prenatale, come la villocentesi o l'amniocentesi. Queste indagini invasive (e diagnostiche) sono gli unici in grado di fare una diagnosi delle anomalie cromosomiche, cioè delle patologie che interessano il numero e la forma dei cromosomi nel feto. Hanno però una percentuale di rischio di circa 0.5-1% (o circa lo 0.2% dei casi, a seconda delle fonti) di provocare un aborto. Il successivo accertamento, che nella diagnosi prenatale è rappresentato dall'effettuazione dell'amniocentesi, esame, questo, sì invasivo, ma gravato da un rischio di perdita fetale realmente molto basso (vedi letteratura in merito), fornirà la risposta diagnostica e darà alla coppia la possibilità di esercitare ulteriori opzioni.
La precisazione di cui sopra serve anche a ricordare a tutti i lettori quanto sia difficile avere certezze in medicina e sulla salute di tutti in generale; ciò perché le indagini di screening e diagnostiche benché sempre più raffinate non riescono sicuramente a tutt'oggi a prendere in considerazione tutte le varie forme di malattie che possono manifestarsi nell'organismo umano. Ed anche per il fatto che, come tutti noi sappiamo, non solo il nostro codice genetico è ancora poco conosciuto nella sua essenza e nelle interazioni fra i geni, ma anche per il fatto che la nostra quotidianità, quella che noi tutti viviamo, sottopone il nostro organismo ad una serie di stimolazioni note e non note che un domani potrebbero anche dimostrare di avere una qualche forma di impatto sulla nostra salute. Tutte queste premesse vogliono proteggere la donna gestante dal credere che oggi esistano esami di screening prenatale che possono garantire una risposta di certezza, come invece tutte le donne vorrebbero poter avere a disposizione e come noi stessi vorremmo poter offrire. Ma non è così. Lo screening è un concetto, caratterizzato da vantaggi e svantaggi specifici, e la diagnosi è un altro concetto, caratterizzato pure dai suoi specifici vantaggi e svantaggi.
Facciamo degli esempi per meglio illustrare questa distinzione: il Pap-test è un esame di screening di rapida effettuazione e di basso costo, ma il suo potere di diagnosticare effettivamente lo stato di salute del collo dell'utero è limitato; al contrario la colposcopia e la biopsia del collo dell'utero sono esami più costosi ma in grado di porre diagnosi sullo stato di salute effettiva del collo dell'utero nella quasi totalità dei casi. Un altro esempio è la mammografia, un esame radiologico rapido e tutto sommato poco fastidioso per la donna che permette di investigare la presenza dei primi segni indiretti di un tumore della mammella; per porre la diagnosi di certezza è necessario effettuare una procedura ben più complessa, che consiste nella biopsia guidata della mammella.
Screening Prenatale del Primo Trimestre: L'Approccio Combinato
Lo screening del primo trimestre deve essere proposto a tutte le donne in stato di gravidanza, in quanto fornisce delle informazioni così precocemente da rendere possibile una diagnosi definitiva mediante prelievo di villi coriali. Un importante vantaggio dello screening del 1° trimestre è che l'interruzione della gravidanza è più sicura durante il 1° trimestre che non nel 2° trimestre.
Il test combinato è un esame di screening fortemente raccomandato a tutte le donne in gravidanza, sia singola che gemellare, per valutare la probabilità che il feto possa essere affetto da un'anomalia cromosomica tra quelle note e più frequenti. Questo esame di screening è sicuramente il più usato e più conosciuto dalla letteratura internazionale. Il test combinato comprende un'ecografia e un prelievo ematico materno. I dati vengono poi combinati per produrre un unico risultato, espresso come probabilità per lo sviluppo delle patologie indagate. È sempre consigliabile che questo esame sia preceduto e seguito da una consulenza genetica, allo scopo di chiarire i limiti relativi alla sua esecuzione.
Il test combinato deve essere eseguito tra le 11 e le 13 settimane di gestazione, quando la lunghezza del feto (CRL) è compresa tra 45 e 84 mm. L'ecografia eseguita nell'ambito del test combinato prevede la misurazione di vari parametri, tra cui la translucenza nucale (NT), ovvero uno spazio liquido che è possibile visualizzare in tutte le gravidanze a livello del collo fetale. Nella maggior parte dei casi con anomalie cromosomiche fetali, questo spazio risulta aumentato di spessore, mentre nella maggior parte dei feti non affetti la misurazione rientra negli intervalli di riferimento. In epoca fetale, la sindrome di Down si associa, tipicamente, a elevati livelli di beta-hCG, a bassi livelli di PAPP-A e a un aumento della translucenza nucale fetale. Sebbene una translucenza nucale fetale aumentata si associ all'aumentato rischio di sindrome di Down nel feto, nessun valore soglia per la translucenza nucale fetale viene considerato diagnostico. Per raggiungere un tale livello di accuratezza dello screening, sono necessarie un'apposita formazione ecografica e l'esecuzione di un monitoraggio rigoroso delle misurazioni della translucenza nucale fetale, in grado di garantire un elevato standard di qualità.
Contestualmente all'ecografia o alcuni giorni prima, viene eseguito un prelievo di sangue materno per il dosaggio di due ormoni prodotti dalla placenta, ovvero la beta-hCG e la PAPP-A (Proteina Plasmatica A associata alla Gravidanza), che risultano alterati in una buona percentuale di gravidanze con anomalie dei cromosomi fetali o più predisposte allo sviluppo di disturbi ipertensivi materni. I parametri ecografici e biochimici, oltre a quelli relativi alla storia clinica materna, vengono inseriti in un software validato a livello internazionale ed utilizzabile solo da operatori ecografici certificati. Il software calcola la probabilità che il feto sia affetto da Trisomia 21 (Sindrome di Down), Trisomia 18 (Sindrome di Edwards) e Trisomia 13 (Sindrome di Patau). Queste tre sono, in ordine decrescente, le anomalie cromosomiche più frequentemente diagnosticate in epoca prenatale.
In un grande studio prospettico su donne di varie età, la sensibilità complessiva nell'identificazione della sindrome di Down è risultata di circa l'85%, con una percentuale di falsi positivi del 5%. Il test combinato permette di identificare almeno il 90% dei feti affetti da trisomia 21, 18 o 13. La percentuale di falsi positivi è di circa il 5%.
Nei casi ad alto rischio per Trisomia 21, 18 o 13, viene generalmente consigliata l'esecuzione di un esame diagnostico invasivo (villocentesi o amniocentesi), se la gestante desidera avere il massimo delle informazioni sulla salute del feto. Nei casi a rischio molto basso, non vengono ritenuti necessari ulteriori approfondimenti. Nelle gravidanze che rientrano in una fascia di rischio cosiddetto intermedio, è utile ricorrere al test del DNA fetale (anche conosciuto come NIPT) come screening di seconda linea. Inoltre, nelle donne a maggior rischio per lo sviluppo di preeclampsia pretermine è raccomandata la somministrazione di Aspirina al dosaggio di 150 mg al giorno, che si è dimostrata efficace nel prevenire lo sviluppo della patologia in più del 60% dei casi. Una delle patologie ipertensive più frequenti in gravidanza (2-3% del totale) è la pre-eclampsia (anche nota come gestosi), che consiste nello sviluppo di ipertensione materna, associata con alterazione tipiche degli esami ematici ed urinari, a partire dalle 20 settimane di gestazione. La cura della preeclampsia prevede la somministrazione di farmaci anti-ipertensivi ed un attento monitoraggio delle condizioni cliniche materne e fetali. Tuttavia, l'unica terapia definitiva è rappresentata dall'espletamento del parto.
Il Test del DNA Fetale Libero Circolante (NIPT): Un'Innovazione Non Invasiva con Elevato Valore Predittivo
Il NIPT (Non Invasive Prenatal Testing), conosciuto anche come screening del DNA libero circolante (cfDNA), è un tipo di screening fetale non invasivo che può identificare anomalie cromosomiche fetali in gravidanze singole analizzando gli acidi nucleici fetali liberi da cellule circolanti in un campione di sangue materno. L'analisi del DNA libero fetale (cfDNA) nel plasma materno può essere eseguito già alla 10a settimana di gestazione. Utilizzando questa tecnologia, i tassi di rilevamento sono più alti rispetto a quelli ottenuti con i metodi più vecchi. Questo test può essere fatto già a partire dalle 10 settimane di gravidanza e ha sostituito lo screening non invasivo tradizionale del primo-secondo trimestre in molti centri medici. Il NIPT è un test con elevata sensibilità e specificità per definire il rischio di aneuploidie (alterazioni di numero del normale assetto cromosomico) dei cromosomi 21, 18, 13 e dei cromosomi sessuali, basato sul DNA fetale circolante.
Ecco come funziona il test del DNA fetale
Gli acidi nucleici fetali liberi circolanti, in genere frammenti di DNA, sono sparsi nella circolazione materna durante la normale distruzione delle cellule del trofoblasto placentare. La variazione della quantità di frammenti provenienti da particolari cromosomi prevede le anomalie cromosomiche fetali con maggiore accuratezza rispetto allo screening combinato tradizionale del 1° e 2° trimestre utilizzando analiti sierici e ecografia. Inoltre, le anomalie cromosomiche sessuali (X, XXX, XYY e XXY) possono essere identificate in gravidanze singole, sebbene con una precisione leggermente inferiore. Le prime prove di convalida riportavano >99% di sensibilità e specificità per l'identificazione della sindrome di Down (trisomia 21) e trisomia 18 nelle gravidanze ad alto rischio. La trisomia 13 può anche essere rilevata, anche se la sensibilità e la specificità sono piuttosto basse. Una meta-analisi di 117 studi ha rilevato che la performance del DNA libero circolante (cfDNA) per le aneuploidie comuni era: Trisomia 21: sensibilità 99%; specificità 100%; Trisomia 18: sensibilità 98%; specificità 100%; Trisomia 13: sensibilità 91%; specificità 100%. Il test è in grado di identificare circa il 99% dei feti affetti da Trisomia 21 e circa il 95% di quelli con Trisomia 18 e 13. La percentuale di falsi positivi è di circa lo 0.3%. L'Harmony Prenatal Test, ad esempio, è in grado di identificare oltre il 99% dei casi di trisomia 21, all'incirca al 98% dei casi di trisomia 18 e circa l'80% dei casi di trisomia 13, con una percentuale di falsi positivi finora quantificabile in una percentuale inferiore allo 0,1%.
È fondamentale ribadire che il NIPT è un test di valutazione del rischio, pertanto non è un test diagnostico e quindi non è sostitutivo dei test diagnostici invasivi (es. amniocentesi, villocentesi). Risultati anormali dello screening del DNA libero circolante (cfDNA) devono essere confermati con il cariotipo diagnostico utilizzando campioni fetali ottenuti attraverso tecniche invasive. Tuttavia, i risultati negativi dello screening del cfDNA hanno ridotto l'uso di test invasivi di routine. Il DNA libero circolante (cfDNA) comporta la raccolta di cellule fetali, ma è considerato un test di screening, non un test diagnostico fetale definitivo. La strategia di screening che permette di avere il massimo di informazioni cliniche sulla salute fetale e materna prevede, in prima battuta, l'esecuzione del test combinato in tutte le donne in gravidanza a 11-13 settimane di gestazione. Nei casi con rischio molto alto, così come in quelli con translucenza nucale elevata e/o con anomalie ecografiche significative, non viene consigliata l'esecuzione del test del DNA fetale, bensì l'esecuzione di una villocentesi o un'amniocentesi, sempre che la gestante desideri ricevere più informazioni possibili su eventuali patologie cromosomiche e genetiche fetali, alcune delle quali non sono indagabili con i test di screening attualmente a disposizione. Il test del DNA fetale viene consigliato nei casi che rientrano nella fascia di rischio intermedio dopo il test combinato, in modo da poter riassegnare la gravidanza ad una classe di rischio molto basso o molto alto per Trisomia 21, 18 e 13.
Storicamente, lo screening del DNA libero circolante era raccomandato solo per le donne con fattori di rischio preesistenti per trisomia fetale. Tuttavia, oggi è comunemente usato sia in pazienti a rischio medio che ad alto rischio. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda di offrire lo screening del DNA libero fetale (libero da cellule) a tutte le donne in gravidanza. L'American College of Medical Genetics and Genomics ha pubblicato una linea guida basata su prove per lo screening del DNA libero da cellule come metodo preferito per tutte le gravidanze singole e gemellari. In Italia, ad esempio, la Regione Toscana offre la possibilità di eseguire un ulteriore test di determinazione del rischio (non diagnostico), che consiste in un prelievo di sangue materno per la ricerca del DNA fetale circolante (NIPT), nei casi in cui il rischio si colloca tra 1/301 e 1/1000 dopo aver effettuato il test combinato. Il test NIPT viene offerto con pagamento di una quota di partecipazione alla spesa (e non della tariffa intera) alle gestanti, destinatarie del libretto/protocollo della Regione Toscana. Beneficiano della quota di partecipazione alla spesa anche le gestanti che per rischio compreso tra 1/2 e 1/300 possono accedere gratuitamente alla diagnosi prenatale invasiva, ma che, per libera scelta, decidono di effettuare il test NIPT. Questi test non sono diagnostici ma possono contribuire a ridurre il ricorso inappropriato alla diagnosi prenatale invasiva.
Un altro grande vantaggio di Harmony Prenatal Test consiste nel fatto che questo test può essere effettuato in un'epoca di gravidanza relativamente precoce: il prelievo per il test può essere già effettuato dalla 10ª-11ª settimana. Il risultato può essere successivamente completato con enorme vantaggio non appena dal laboratorio analisi giunge il risultato dell'analisi genetica effettuata: si procede all'effettuazione di un'indagine ecografica molto dettagliata nella quale l'embrione è già molto formato e può essere anche sottoposto ad un'indagine ecografica molto dettagliata (molto più dettagliata delle ecografie che usualmente vengono svolte nel primo trimestre; infatti dalle 12 settimane di epoca gestazionale compiute, o dalle 13, a seconda anche delle caratteristiche della paziente che lo porta in grembo, un operatore esperto e paziente può svolgere un'ecografia finalizzata all'analisi biometrica e morfologica di tutti i dettagli del corpo fetale esaminabili a quell'epoca gestazionale), cosicché, già verso la fine del terzo mese di gravidanza, oggigiorno, risultato assolutamente impensabile anche in un recente passato, la donna gestante può decidere di effettuare un'analisi fetale combinata raffinatissima allo scopo di determinare con grande precisione sia il rischio di trisomia del proprio "bambino", sia la correttezza dello sviluppo dei principali distretti del corpo fetale. Il test consiste in un esame del sangue materno effettuabile dall'11ª settimana di epoca gestazionale, dal quale verrà estratto ed analizzato il DNA fetale libero circolante; il giorno del prelievo viene pure effettuata un'ecografia che ha lo scopo di misurare la lunghezza totale dell'embrione oltre, ovviamente, alla presenza del battito cardiaco. Successivamente, i risultati del test si renderanno disponibili all'incirca entro due settimane lavorative dalla data del prelievo ed il referto specificherà in modo chiaro e sicuramente ben comprensibile il rischio specifico per ognuna delle trisomie esaminate. La gestante che sceglie questo percorso di screening prenatale è consapevole che qualora il test suggerisse di effettuare successivamente l'amniocentesi, vuol dire che è molto probabile che il feto sia realmente affetto da una delle sindromi oggetto dell'indagine. Anche il contrario è molto vero: se il test indica un "basso rischio" per le trisomie esaminate, allora è estremamente probabile che il feto non ne sia affetto.
Screening del Secondo Trimestre: Opzioni e Approfondimenti
Lo screening del secondo trimestre può comprendere il DNA libero circolante (cfDNA) o l'approccio per lo screening con marker sierici multipli. Può essere effettuato anche con un'ecografia mirata. Tradizionalmente, lo screening mediante analiti, che utilizza il dosaggio combinato di vari marker sierici materni, va effettuato a 15-20 settimane di gestazione. Ognuno di questi approcci è considerato corretto, e lo screening può essere effettuato durante il 1° trimestre, il 2° trimestre o entrambi i trimestri (quest'ultimo è chiamato screening sequenziale o integrato).
Lo screening sierico dei marker comprende il test quadruplo (mirato principalmente alla trisomia 21), in cui i livelli materni di beta-hCG, estriolo non coniugato, alfa-fetoproteina, e, a volte, inibina A possono essere misurati. Questo test può essere utilizzato in alternativa o in aggiunta allo screening del primo trimestre per anomalie cromosomiche. Con il tri test (ossia, "triplo test", dosaggio di alfa-fetoproteina, hCG ed estriolo non coniugato) la sensibilità per la sindrome di Down è all'incirca del 67-73%, con una probabilità di falsi positivi di circa il 6%. Il quad test (o "quadri test") consiste nel triplo test più il dosaggio dell'inibina A. Il quad test aumenta la sensibilità fino a circa l'80%, con un 7% di falsi positivi. Il quad test può anche stimare il rischio di trisomia 18, la cui presenza è suggerita da bassi livelli di tutti e 4 i marker sierici. La sensibilità per la trisomia 18 è di circa il 100%; la percentuale di falsi positivi è all'incirca del 9%. Lo screening del secondo trimestre mediante marker multipli viene utilizzato per migliorare l'attendibilità della stima del rischio di sindrome di Down, di trisomia 18 e di alcune più rare sindromi monogeniche (p. es., sindrome di Smith-Lemli-Opitz). I test su siero materno sono ampiamente disponibili, ma la loro capacità di identificare la sindrome di Down non è così elevata come quella che caratterizza lo screening del 1° trimestre o con l'analisi del DNA libero circolante (cfDNA). L'interruzione della gravidanza è, inoltre, più rischiosa nel 2° trimestre che non nel 1° trimestre.
Se lo screening sierico materno suggerisce una sindrome di Down, si esegue un'ecografia per confermare l'età gestazionale e il rischio viene ricalcolato se l'età gestazionale viene corretta. Se il campione di sangue utilizzato per il test di screening era stato prelevato troppo precocemente in base all'età gestazionale precedentemente presunta, deve essere prelevato un secondo campione in un'epoca adeguata della gestazione. L'analisi di DNA libero circolante (cfDNA) non dipende dall'età gestazionale e quindi non è soggetta a errori di datazione. Inoltre, l'amniocentesi viene proposta se lo screening sierico indica che il rischio di trisomia 21 supera una soglia prespecificata (di solito 1 su 270, che è circa lo stesso rischio quando l'età materna è > 35).
Misurare i livelli materni di alfa-fetoproteina durante il 2° trimestre per accertare la presenza di difetti del tubo neurale indipendentemente da altri test programmati e dalla tempistica di questi test. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) fornisce raccomandazioni per lo screening per anomalie cromosomiche fetali e un grafico per mostrare i tempi dei test prenatali per le anomalie cromosomiche. Un livello elevato di alfa-fetoproteina sierica può essere indicativo della presenza di una malformazione fetale, come la spina bifida aperta. Sebbene lo screening possa essere eseguito dalla 15a alla 20a settimana, i risultati sono più accurati quando il campione ematico su cui viene effettuato il dosaggio viene prelevato tra la 16a e la 18a settimana di gestazione. L'individuazione di un valore soglia, in base al quale decidere se siano necessari o meno ulteriori esami, implica che venga soppesato il rischio della mancata diagnosi di certe anomalie rispetto al rischio di complicanze secondarie all'esecuzione di esami non necessari. Di solito viene utilizzato un valore soglia compreso tra il 95o e il 98o percentile o tra 2,0 e 2,5 volte il valore della mediana della gravidanza normale (multipli della mediana). Questo valore ha una sensibilità di circa l'80% in caso di spina bifida aperta e del 95% in caso di anencefalia. I tassi di falsi positivi sono tra il 2-5%. La spina bifida chiusa in genere non è visibile.
Elevati livelli materni di alfa-fetoproteina sierica suggeriscono una spina bifida aperta, un'anencefalia o difetti della parete addominale. Elevazioni inspiegate nei livelli materni di alfa-fetoproteina sierica possono associarsi a un rischio aumentato di complicanze tardive della gravidanza, come il parto di un feto nato morto o il ritardo di accrescimento intrauterino. I valori normali variano con l'età gestazionale. Possono essere necessarie delle correzioni in funzione del peso materno, della presenza di diabete mellito, dell'etnia e di altri fattori.
L'amniocentesi si rende infine necessaria nell'1-2% delle donne sottoposte a screening. Valori soglia dei livelli materni di alfa-fetoproteina sierica più bassi aumentano la sensibilità ma riducono la specificità, con conseguente esecuzione di un numero maggiore di amniocentesi. Le donne che sono state sottoposte a screening per i disturbi cromosomici fetali mediante il DNA libero fetale devono sottoporsi a screening sierico con il test di alfa-fetoproteina sierica da solo, non con screening di marker multipli. Qualora risultino indicati ulteriori esami, le indagini ecografiche rappresentano il passo successivo. Se un'ecografia mirata non fornisce alcun chiarimento, viene eseguita un'ecografia mirata di secondo livello, associata o meno all'amniocentesi.
Il Ruolo Insostituibile dell'Ecografia Ostetrica
L'ecografia ostetrica è lo strumento più efficace per valutare l'anatomia del feto ed escludere o diagnosticare malformazioni gravi degli organi fetali, alcune visibili già a partire dal primo trimestre di gravidanza. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda di misurare i livelli materni di alfa-fetoproteina durante il 2° trimestre per accertare la presenza di difetti del tubo neurale indipendentemente da altri test programmati e dalla tempistica di questi test. L'ecografia può confermare l'età gestazionale (che può essere sottostimata), evidenziare una gravidanza multipla, una morte fetale o la presenza di malformazioni congenite. In alcune donne l'ecografia non è in grado di identificare alcuna causa alla base dell'aumento dei livelli di alfa-fetoproteina. Alcuni specialisti ritengono che, se un'ecografia ad alta risoluzione eseguita da operatore esperto risulta nella norma, non sono necessarie ulteriori indagini. Tuttavia, poiché i difetti del tubo neurale possono talvolta non essere evidenziati con questa metodica, molti esperti consigliano, come ulteriore esame, un'amniocentesi, indipendentemente dai risultati dell'ecografia.
L'emergere di tecniche basate sul DNA fetale da cellule libere efficaci per lo screening per la trisomia 21 e altre aneuploidie ha notevolmente ampliato la gamma dei test prenatali disponibili nel corso degli ultimi anni. Il test prenatale non-invasivo (NIPD) è stato rapidamente incorporato nelle valutazioni prenatali, cambiando così l'approccio tradizionale agli screening e alle diagnosi prenatali. Tuttavia, anche se le tecniche NIPD sono altamente efficienti, il loro ruolo e le prestazioni devono essere considerati insieme e combinati con altre modalità di screening. Il ruolo dell'ecografia prenatale, in particolare, ha bisogno di essere rivalutato nel momento in cui le NIPT stanno diventando più ampiamente disponibili.
La Società Internazionale di Ecografia in Ostetricia e Ginecologia (ISUOG) ha compilato una dichiarazione di consenso, che verrà aggiornata regolarmente, ribadendo che a tutte le donne dovrebbe essere offerta preliminarmente una ecografia nel primo trimestre secondo le direttive internazionali ISUOG, a prescindere dalla loro intenzione di sottoporsi a NIPT. A seguito di una ecografia precoce della gravidanza che risulti normale, come definito dalle linee guida ISUOG, tre opzioni dovrebbero essere considerate per le donne che desiderano avere un'ulteriore valutazione del rischio per la trisomia 21 e, in misura minore, la trisomia 13 e 18: strategie di screening basate sul rischio individuale calcolato da età materna e misurazione della translucenza nucale e/o marcatori biochimici materni (free beta-HCG e PAPP-A) e/o altri marcatori ecografici nel primo trimestre (definito dalla convenzionale lunghezza del CRL di 45-84 mm); test invasivi sulla base del rischio di fondo (compreso, ad esempio, età materna e la storia di aneuploidie), con nessun altro calcolo del rischio individuale; o NIPT come test di screening di prima linea. Al momento, la ISUOG approva la strategia basata sul rischio individuale calcolato da età materna e misurazione della translucenza nucale e/o marcatori biochimici materni. A seguito di tale screening, alle donne può venire offerta una scelta, in base al rischio individuale calcolato, di non avere ulteriori test, di sottoporsi a NIPD, o se del caso ai test invasivi. I valori soglia che configurano il basso o l'alto rischio (o cut-off) devono essere definiti su base locale/nazionale e saranno influenzati dalle priorità di salute pubblica e delle risorse disponibili.
La maggior parte delle attuali linee guida avallano la NIPD solo per le popolazioni ad alto rischio per le quali esistono dati adeguati. L'uso di NIPD su pazienti a rischio intermedio o basso potrebbe essere approvato come opzione di largo utilizzo solo quando nuovi dati emergeranno ed i costi di NIPD diminuiranno. È importante notare che stime di rischio nel primo trimestre per le trisomie 21, 18 e 13, sulla base di misurazioni della translucenza nucale e biochimica materna non devono essere calcolati in una donna che ha già ricevuto un normale risultato NIPD per queste trisomie. NIPD potrebbe essere valutato come alternativa al test invasivo a seguito di un risultato anomalo allo screening combinato od offerto ai pazienti che non sono sufficientemente rassicurati da un risultato di "rischio intermedio". Tuttavia, l'opinione degli esperti suggerisce che attualmente NIPT non dovrebbe sostituire i test invasivi in donne considerate a rischio molto alto (maggiore di 1 a 10) dopo lo screening combinato ma con nessuna anomalia ecografica. Questo si basa sul fatto che solo il 70% delle anomalie cromosomiche in questa popolazione sono la trisomia 21, 18 o 13. Inoltre, le innovative tecniche di microarray possono fornire ulteriori informazioni clinicamente rilevanti in alcuni casi. In presenza di una anomalia strutturale fetale, le indicazioni per lo studio invasivo del cariotipo fetale e/o test microarray non devono essere modificati da un risultato normale NIPT ottenuto in precedenza. La cosiddetta 'ecografia genetica', che comprende la ricerca di soft marker di trisomia 21, non deve essere eseguita in donne con un risultato normale NIPT grazie al suo alto tasso di falsi positivi e scarso valore predittivo positivo.
Gestione dello Screening in Gravidanze Multiple
Lo screening in più gestazioni presenta delle peculiarità. Tutte le forme di screening nelle gravidanze singole sono disponibili per le pazienti con gravidanza gemellare. Tuttavia, per le gravidanze gemellari, lo screening delle prestazioni con metodi tradizionali (tripla, quadrupla) ha una sensibilità e una specificità inferiori rispetto alle gravidanze singole. Le prestazioni dello screening del DNA libero circolante (cfDNA) sembrano essere comparabili per le gravidanze singole e gemellari. Poiché la maggior parte delle gestazioni gemellari dicorioniche sono discordanti per anomalie cromosomiche, sono necessari test diagnostici per distinguere quale gemello è interessato. Tuttavia, lo screening per anomalie dei cromosomi sessuali nelle gravidanze gemellari di solito non è disponibile.
È importante sottolineare che nessun protocollo di screening sierico o di DNA libero circolante (cfDNA) è validato per le gravidanze di triplette o di ordine superiore. Anche l'Harmony Prenatal Test può essere effettuato sia in gravidanze singole che in gravidanze gemellari (numero massimo di due embrioni) che siano frutto sia di concepimento spontaneo sia di tecniche di fecondazione assistita, ed è applicabile con grande vantaggio anche alle gravidanze ottenute mediante inseminazione eterologa. La precisione di NIPD in gravidanze gemellari dovrebbe essere studiata ulteriormente.
Percorsi di Diagnosi Prenatale Invasiva: Certezza e Rischi
Come già evidenziato, i test invasivi sono gli unici in grado di fornire una diagnosi definitiva. L'amniocentesi e la villocentesi sono le due procedure diagnostiche principali. L'amniocentesi consiste nel prelievo di una piccola quantità di liquido amniotico, mentre la villocentesi prevede il prelievo di un campione di villi coriali dalla placenta. Entrambi gli esami permettono di eseguire un cariotipo diagnostico o un'analisi microarray, fornendo informazioni precise sull'assetto cromosomico fetale. Tuttavia, questi esami possono associarsi, in circa lo 0.2% dei casi, alla perdita della gravidanza. Questo rischio, sebbene basso, è reale e deve essere attentamente valutato dalla coppia in consultazione con gli specialisti.
I risultati anormali dello screening del DNA libero circolante (cfDNA) devono essere confermati con il cariotipo diagnostico utilizzando campioni fetali ottenuti attraverso tecniche invasive. Allo stesso modo, nei casi con rischio molto alto dopo il test combinato, così come in quelli con translucenza nucale elevata e/o con anomalie ecografiche significative, non viene consigliata l'esecuzione del test del DNA fetale, bensì l'esecuzione di una villocentesi o un'amniocentesi, sempre che la gestante desideri ricevere più informazioni possibili su eventuali patologie cromosomiche e genetiche fetali, alcune delle quali non sono indagabili con i test di screening attualmente a disposizione.
La Scelta Consapevole e il Counselling Genetico
La decisione di sottoporsi a test di screening o diagnostici in gravidanza è profondamente personale e deve essere frutto di una scelta consapevole. Il counselling pre-test è essenziale. Le varie opzioni dovrebbero essere spiegate chiaramente alle donne, discutendo i pro ed i contro di ciascuna, ed in particolare le capacità della prova prevista ed i suoi potenziali effetti negativi. È scelta del genitore di sottoporsi a tali procedure, e la loro volontà deve essere valutata e rispettata.
Spesso, chi sceglie di effettuare test come l'Harmony Prenatal Test, sono soprattutto le persone che hanno conseguito la gravidanza attraverso un percorso impegnativo o che vedono la loro gravidanza come un evento estremamente prezioso e, talora, anche difficilmente ripetibile. Pertanto, fanno cadere la loro scelta su un esame che non abbia il benché minimo rischio di causare la perdita della gravidanza. Beninteso, il rischio di perdita fetale sicuramente ed unicamente imputabile all'effettuazione di un esame invasivo come l'amniocentesi è sicuramente "basso", "ridotto", esattamente come indicato dalla letteratura internazionale che si è occupata di studiare questi eventi sfavorevoli. Tuttavia, test come Harmony Prenatal Test non presentano alcun tipo di rischio di perdita fetale, a fronte di una capacità di screening delle anomalie genetiche in oggetto davvero elevatissima.
Il servizio di diagnosi prenatale (DP) comprende un insieme di indagini strumentali e di laboratorio finalizzate a identificare eventuali patologie del feto. L'attività del Centro è organizzata in modo multidisciplinare con il coinvolgimento di ginecologi, ostetriche, genetisti, cardiologi pediatrici, psicologi e altri specialisti per garantire un approccio completo e personalizzato. Un Centro di Riferimento per la Diagnosi Prenatale è dedicato alle donne in gravidanza e alle coppie per le quali è stato identificato un rischio aumentato di patologia fetale. Tale rischio può emergere da esami di routine (ad esempio ecografie eseguibili nei diversi trimestri di gravidanza), test di screening o da una storia clinica personale o familiare. Questo raffinato percorso di screening prenatale permette alla gestante che non se la sente di sottoporsi ad un esame diagnostico invasivo come prima scelta, la possibilità di effettuare uno screening ragionato, affidabile, completo ed allo "stato dell'arte".
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