L'idrope fetale è una grave condizione medica, contraddistinta dall'accumulo di liquido nei tessuti sottocutanei e nelle cavità sierose di un feto o un neonato. Si definisce idrope la presenza di un accumulo eccessivo di liquido nel corpo del feto, che si manifesta nei tessuti o nelle cavità preformate. Per essere considerata tale, i versamenti devono interessare almeno due sierose oppure almeno una sierosa associata ad edema diffuso del sottocute. L'accumulo di liquido può avvenire nei tessuti sottocutanei - in questi frangenti i medici parlano di edema - oppure nelle cavità sierose come l'addome, il pericardio e la pleura.
L'incidenza dell'anomalia è di circa 1 caso ogni 3000 gravidanze, ma è probabile che essa sia sottostimata in quanto, spesso, gli embrioni/feti con tale anomalia esitano in aborti spontanei molto precocemente. In base alle cause scatenanti, l'idrope fetale viene distinta in due sottotipi principali: l'idrope fetale immunologica e l'idrope fetale non immunologica (NIHF). Le forme immunologiche, un tempo frequentissime, rappresentavano l'80% dei casi. Tuttavia, grazie all'introduzione della profilassi mediante somministrazione di immunoglobuline anti-D nelle donne Rh-negative dopo il parto, l'incidenza di questa forma è drasticamente diminuita, rendendo l'idrope immunologica una quota esigua dei casi odierni. Oggi, infatti, le forme non immunologiche (NIHF) rappresentano circa il 90% dei casi, mentre l'idrope immune costituisce attualmente circa il 10% dei casi di idrope. Prima delle profilassi anti-D, la percentuale di idrope immune era di oltre il 20%.
Idrope Fetale Immunologica: La Minaccia degli Anticorpi Materni
L'idrope fetale immune insorge per effetto di un'incompatibilità tra il gruppo sanguigno della madre e il gruppo sanguigno del futuro nascituro. Questa condizione è dovuta alla presenza di anticorpi circolanti formati dalla madre contro antigeni (proteine di superficie) fetali. In particolare, l’idrope immune è legata alla presenza di anticorpi anti-eritrociti fetali prodotti dalla madre che è venuta a contatto con globuli rossi fetali in quantità verosimilmente elevata. La causa primaria dell'idrope fetale in questo contesto è l'alloimmunizzazione materna. Questo processo avviene quando una madre con sangue privo di determinati antigeni viene esposta a sangue fetale che invece li possiede, spesso durante il parto, un aborto o procedure invasive.
Si stima in circa 3 microL la quantità necessaria affinché si abbia un'immunizzazione. Il parto è, in genere, il momento cruciale per il passaggio di eritrociti fetali nel torrente circolatorio materno. Gli anticorpi materni, di solito, sono del tipo anti-D o, in misura minima, anti-C, anti-E, anti-M. Tuttavia, altre cause di alloimmunizzazione clinicamente significative includono il Sistema Kell (Anti-K), che è una delle cause più comuni e gravi dopo l'anti-D, e altri antigeni del sistema Rh, come gli anticorpi contro gli antigeni c, E, C o e.
La malattia emolitica del feto e del neonato (MEN) si innesca quando il sistema immunitario della madre produce anticorpi contro i globuli rossi del feto. Questi anticorpi attraversano la placenta e attaccano le cellule del sangue fetali, portando a una anemia progressiva. L'idrope fetale da malattia emolitica di altro tipo specificato è una condizione clinica estremamente grave e potenzialmente letale che colpisce il feto o il neonato. Essa si manifesta come un accumulo anomalo di liquidi in almeno due compartimenti fetali diversi, come la cavità addominale, lo spazio pleurico, il sacco pericardico o il tessuto sottocutaneo. Sebbene l'incidenza dell'idrope da incompatibilità RhD sia drasticamente diminuita grazie alla profilassi immunoglobulina, le forme causate da "altri" anticorpi specificati rimangono una sfida clinica significativa.
Nei casi di isoimmunizzazione Rh, la prognosi si è modificata in senso positivo con l’avvento della cordocentesi e della terapia trasfusionale in utero. La percentuale globale di sopravvivenza, oggi, dei feti affetti da isoimmunizzazione Rh supera il 90%. L'idrope, però, rappresenta ancora un fattore limitante o peggiorativo per la prognosi.
Alloimmunizzazione antieritrocitaria - G. Pilu
Idrope Fetale Non Immunologica (NIHF): Un Puzzle di Cause Diverse
L'idrope non immune comprende tutte le altre cause di idrope non legate ad immunizzazione materno-fetale. La prognosi dell’idrope non immune è scadente, e risulta essere molto peggiore di quella immune, con una mortalità fetale che è direttamente connessa alla causa o alle cause che ne ha/hanno determinato la comparsa. La prevalenza della NIHF non è nota, anche perché molti casi non vengono diagnosticati prima della morte intrauterina, oppure possono andare incontro a una risoluzione spontanea prenatale. Nonostante l'ampio spettro di possibili cause, circa un terzo dei casi di NIHF è definito idiopatico in quanto non si riesce a risalire alla causa che l'ha determinata. In altre parole, si sa che circa il 30% dei casi rimane senza una causa, allo stato delle attuali conoscenze, scatenante.
Fisiopatologia: Meccanismi Sottostanti l'Accumulo di Liquidi
Lo sviluppo dell'idrope è legato a tutte quelle condizioni che provocano un'alterazione dell'equilibrio tra produzione ed efflusso di liquido dal compartimento vasale e il riassorbimento attraverso la circolazione linfatica. La sua presenza è il risultato di un aumento dei liquidi interstiziali o di un'ostruzione linfatica.
Al determinismo dell’idrope generalizzata concorrono, quindi, l’anemia, l'ipertensione portale e l’ipoprotidemia, quest'ultima sinonimo di iponchia o ipoalbuminemia. L'ipoprotidemia causa una diminuzione della pressione oncotica, la quale contribuisce all'accumulo di liquidi. In parte, anche lo scompenso cardiaco, secondario a tutti i precedenti fattori nosologici, gioca un ruolo cruciale. L'epatomegalia, per esempio, può causare ipertensione venosa portale e ombelicale con danno epatico e ridotta sintesi proteica. L'ipertensione portale può, a sua volta, dar luogo ad ascite fetale, ovvero un accumulo di liquido all'interno della cavità peritoneale. La morte del feto, in questi casi, è dovuta principalmente all'insufficienza cardiaca e all'ipossia. Grannum, correlando all'ematocrito la concentrazione delle proteine plasmatiche, ha osservato che l'idrope era costantemente presente per valori di proteine totali inferiori a 3 gr/l e per concentrazioni di albumina inferiori a 2 gr/l.
Manifestazioni Cliniche e Sintomi dell'Idrope Fetale
I sintomi e i segni dell'idrope fetale variano in relazione alla severità della stessa idrope fetale. La NIHF esordisce nel corso della gravidanza e si manifesta con versamenti pericardici e pleurici, ascite ed edema sottocutaneo nel feto. Prima della diagnosi ecografica, la madre può avvertire una riduzione dei movimenti fetali. La condizione si associa spesso a polidramnios, tachicardia fetale ed emorragia prenatale. In alcuni casi gravi, le madri possono sviluppare anasarca massivo, ipertensione e proteinuria, una condizione nota come "sindrome specchio", che riflette le condizioni edematose del feto.
In genere, l'ascite è il primo segno dell'idrope, spesso iniziando sotto forma di una piccola raccolta fluida nella cavità pelvica o nella regione sottoepatica del feto. Segni tardivi sono l'idrotorace, l'idropericardio o l'edema sottocutaneo. Un altro segno precoce dell'idrope è il polidramnios. L'epato-splenomegalia è il segno principale dell'isoimmunizzazione Rh; la formazione di focolai di eritropoiesi extramidollare provoca epatosplenomegalia. I neonati che sopravvivono possono presentare distress respiratorio, cute chiara, edema grave (per lo più localizzato all'addome) ed epato-splenomegalia.
Le Cause della NIHF: Una Panoramica Dettagliata
L'eziologia della NIHF è multifattoriale in quanto legata a una vasta gamma di patologie. Cliccando sulla sezione "Diagnosi on-line" di questo sito, scegliendo l'opzione "Parti dai segni per conoscere le possibili patologie", poi "SELEZIONA, SINDROMI", e digitando "idrope", è possibile visualizzare l'elenco delle varie condizioni patologiche associate alla NIHF. Le categorie principali includono:
Cardiopatie e Problemi Cardiovascolari
Le patologie cardiovascolari sono quelle più frequentemente implicate nello sviluppo delle NIHF. L'ecocardiografia fetale deve sempre essere effettuata per identificarle. Le cardiopatie congenite sono presenti nel 40% dei casi di idrope da causa cardiologica, mentre in un altro 40%, la causa dell'idrope è un'aritmia. Nell'ulteriore 20% dei casi, le condizioni più comunemente causa di idrope erano i tumori cardiaci o lo scompenso dovuto alla presenza di grossi shunt artero-venosi, come il teratoma sacrococcigeo, l'aneurisma della vena di Galeno o grandi angiomi.
Le malformazioni cardiache più comuni riscontrate includono il canale atrioventricolare (30%), il cuore sinistro ipoplasico (25%), il cuore destro ipoplasico (15%), la chiusura primitiva del forame ovale (15%), l'anomalia di Ebstein (10%) e la tetralogia di Fallot (6%). Il meccanismo patogenetico responsabile dell'idrope nel cuore sinistro ipoplasico è il seguente: si verifica un'ostruzione della valvola o dell'arco aortico che determina un aumento della pressione a livello ventricolare ed atriale sinistro.
Altra causa cardiaca che può indurre idrope è l'aritmia, sotto forma di tachicardia o di bradicardia. La tachicardia è tre volte più frequente della bradicardia e può essere indotta dalla presenza di rabdomiomi e dalla sindrome di Wolff-Parkinson-White. La bradicardia, invece, può essere legata a malformazione cardiaca oppure alla presenza di anticorpi anti-Ro SSA. Se la causa dell'idrope risiede nella presenza di aritmia non associata ad anomalia cardiaca, è possibile regolarizzare il ritmo cardiaco fetale, determinando la scomparsa dell'idrope.
Anemie e Malattie Ematologiche
Le malattie ematologiche costituiscono il 6-10% di tutte le cause di idrope non immune. La causa più frequente è rappresentata dall’alfa-talassemia e dal deficit di G6PDH. L'alfa-talassemia, in particolare, è la più importante causa di anemia emolitica non immune. Il meccanismo patogenetico responsabile dell'anemia in questi casi è complesso: la porzione globinica dell'emoglobina è normalmente costituita da due paia di catene polipeptidiche. Nell'adulto la forma predominante è l'emoglobina A, consistente in due catene alfa e due catene beta; nel feto la forma predominante è l'emoglobina F, formata da due catene alfa e due catene gamma. Se la sintesi delle catene globiniche è alterata in difetto, viene prodotta emoglobina anomala e tale malattia è chiamata talassemia. Le due più importanti emoglobinopatie sono l'alfa e la beta-talassemia. Nell'alfa-talassemia, nella forma omozigote, non vengono prodotte catene alfa. Le catene gamma hanno alta affinità per l'ossigeno e non rilasciano lo stesso a livello tessutale. Ne deriva un'ipossia tessutale, che dà luogo a scompenso cardiaco e ad idrope.
Importante è l'utilizzo della flussimetria dell'arteria cerebrale media nella valutazione di una anemia fetale. Infatti, in caso di stato anemico fetale, la diminuzione della viscosità ematica si accompagna ad un aumento del picco sistolico nell'arteria cerebrale media. È altrettanto importante la ricerca di patologie materne che possono essere responsabili di idrope fetale, come l'elettroforesi dell'emoglobina per l'alfa-talassemia, le sindromi da deficit di G6PD e piruvato chinasi. Dovrà essere esclusa la condizione di portatore sano di alfa talassemia, di G6PDH o di deficit di piruvato chinasi. La diagnosi di anemia si fonda sul rilievo dell'emocromo fetale ottenuto mediante cordocentesi. Il rilievo di un ematocrito inferiore al 15% si associa alla presenza di idrope, e il polidramnios compare per valori di ematocrito inferiori al 20%.
Anomalie Cromosomiche e Sindromiche
Le anomalie cromosomiche che più frequentemente si associano ad idrope sono soprattutto la sindrome di Turner (monosomia X o sindrome 45X0), riscontrata in circa il 76% dei casi di idrope legata a cause cromosomiche, la sindrome di Down (trisomia 21) nel 23% circa, e la sindrome di Edwards (trisomia 18) nel 4% circa. Più raramente, l'idrope può essere associata a sindromi complesse quali la sindrome di Costello, la sindrome di Meckel e la displasia tanatofora.
Infezioni Fetali
Gli agenti infettivi ritenuti causa di idrope sono principalmente il parvovirus B19, il citomegalovirus, il coxackievirus, l'herpes simplex virus, il toxoplasma gondii e il treponema pallidum. Si ritiene che siano dovuti a causa infettiva quei casi di idrope che scompaiono spontaneamente in utero. L'idrope in corso di infezione da parvovirus B19, ad esempio, è dovuta ad anemia fetale secondaria all'azione emolitica diretta del virus e alla ridotta eritropoiesi. È importante anche la ricerca di patologie materne che possono essere responsabili di idrope fetale, attraverso test sierologici per malattie infettive come citomegalovirus, parvovirus B19, sifilide, toxoplasma e HBV (epatite B). L'esame TORCHES-CLAP (Toxoplasma gondii; virus della rosolia; Citomegalovirus; Herpes simplex virus; enterovirus; sifilide; virus della varicella; malattia di Lyme; AIDS; Parvovirus B19) è uno screening rilevante in questi casi.
Anomalie Toraciche e Strutturali
Le anomalie toraciche rappresentano circa il 9% delle cause di idrope non immune. Esse includono la malattia adenomatoide del polmone, il sequestro polmonare, l’ernia diaframmatica e i tumori mediastinici. Il torace stretto, associato ad alcune displasie scheletriche, può anch'esso essere causa di idrope. Un accumulo inizialmente localizzato di liquido, come un versamento pleurico, porta ad orientarsi verso una patologia locale, ad esempio una Malformazione Adenomatoide Cistica Congenita del polmone.
Sindrome da Trasfusione Feto-Fetale (TTTS)
La sindrome da trasfusione feto-fetale o gemello-gemello è tipica della gemellarità monocoriale, anche se non è impossibile riscontrarla in quella bicoriale, ed è legata a una anomala comunicazione fra arterie e vene che si verificano a livello placentare tra i due circoli fetali. In questa condizione, un feto diventa donatore e l'altro ricevente. Il donatore è anemico, più piccolo, con ridotta quantità di liquido amniotico; il ricevente è pletorico, più grande ed ha un'aumentata quantità di liquido amniotico. In entrambi i gemelli si può verificare idrope, anche se di solito l'idrope compare nel feto ricevente. La patogenesi dell'idrope nel feto ricevente può essere legata all'aumentata massa di sangue/plasma. Nel donatore, invece, la patogenesi dell'idrope è dovuta all'anemia. La sindrome trasfuso-trasfusore viene sospettata ecograficamente quando si osserva una discrepanza nel peso fetale superiore al 20%, associata ad alterazioni della quantità di liquido amniotico e ad alterazioni flussimetriche dell'arteria ombelicale.
Altre Malformazioni e Condizioni
Numerose altre condizioni possono determinare idrope, anche se non sempre il meccanismo patogenetico è del tutto chiaro. Queste includono cromosomopatie non specificate, neoplasie intraaddominali, patologie epatiche, renali, displasie scheletriche, malattie ereditarie e metaboliche, patologie di placenta e cordone, e patologie materne come il diabete. Nelle malformazioni urinarie, si pensa che l'ipomobilità fetale legata all'anidramnios possa essere causa di idrope. La diagnosi differenziale si pone con numerose malattie associate all'idrope fetale, come l'emocromatosi neonatale, l'insufficienza cardiaca congestizia, l'epatite B, l'ipercalcemia, l'ipernatriemia, l'ipotrombinemia, l'ipotiroidismo e il diabete (nella madre).
Diagnosi dell'Idrope Fetale: Dagli Strumenti Ecografici alle Metodiche Invasive
L'idrope embrio-fetale deve comportare una grande attenzione da parte del Clinico Perinatologo. La raccolta dell'anamnesi della gestante dev'essere minuziosa e quanto più completa possibile per l'individuazione di patologie che possono spiegare l'idrope. Le indagini diagnostiche si dividono in non invasive e invasive.
Screening e Anamnesi Materna
La NIHF viene sospettata in presenza di una riduzione dei movimenti fetali, polidramnios e pre-eclampsia materna. Lo screening anticorpale materno, tramite il test di Coombs indiretto, viene eseguito di routine per identificare la presenza di anticorpi nel sangue materno. Se il test è positivo, si procede all'identificazione della specificità dell'anticorpo (ad esempio, anti-Kell, anti-c). Quando in una donna con fattore Rh negativo il test di Coombs indiretto è positivo, si deve eseguire la titolazione degli anticorpi anti-D. È importante anche la ricerca di patologie materne che possono essere responsabili di idrope fetale, come l'isoimmunizzazione materna (test di Coombs), l'elettroforesi dell'emoglobina (alfa-talassemia), le sindromi da deficit di G6PD e piruvato chinasi, il diabete, e i test sierologici per malattie infettive (citomegalovirus, parvovirus B19, sifilide, toxoplasma, HBV).
Si esegue il test di Coombs indiretto per verificare l'esistenza di un'isoimmunizzazione materna e il test di Kleihauer-Betke per valutare la quantità di eritrociti fetali passata nel circolo materno. Quest'ultimo è un test di eluizione acida basato sulla sensibilità relativa dell'emoglobina fetale ed adulta nei confronti di un acido forte. Negli eritrociti di origine materna, l'esposizione all'acido determina il passaggio di emoglobina attraverso la membrana cellulare, fenomeno che non si verifica negli eritrociti fetali. Per questo motivo, dopo fissaggio e colorazione, gli eritrociti materni appaiono come "ghost cells" non colorate e possono essere facilmente distinte dagli eritrociti fetali, intensamente colorati.
Ecografia Fetale
L'ecografia rappresenta la metodica migliore e lo strumento principale per la diagnosi di idrope fetale. Di solito, per una diagnosi corretta di idrope fetale è fondamentale il ricorso a un'ecografia prenatale morfologica. La diagnosi si pone con l'esame ecografico, che evidenzia l'accumulo di liquidi, tipicamente nel secondo-terzo trimestre di gravidanza. Come detto in precedenza, l'accumulo di liquido deve interessare almeno due compartimenti.
I segni ecografici caratteristici includono:
- Edema del sottocute: con uno spessore superiore a 5 mm.
- Iperplacentosi: spessore placentare superiore a 6 cm. Può essere, inoltre, indicativo della presenza della NIHF l'ispessimento della placenta (≥5 mm), associato ad un aspetto a "vetro smerigliato" all'ecografia.
- Polidramnios: eccessiva quantità di liquido amniotico.
- Ascite: accumulo di liquido nella cavità addominale.
- Effusione pericardica: accumulo di liquido nel sacco che circonda il cuore.
- Effusione pleurica: accumulo di liquido nello spazio intorno ai polmoni.
A questi si aggiungono l'epato-splenomegalia e il maggior diametro della vena ombelicale. Un primo orientamento sulle cause di idrope può essere fatto attraverso la localizzazione dell'accumulo di liquido: un accumulo generalizzato sin dal principio orienta verso una causa sistemica come l'anemia, mentre un accumulo inizialmente localizzato porta ad orientarsi verso una patologia locale (ad esempio, un versamento pleurico può suggerire una Malformazione Adenomatoide Cistica Congenita del polmone). L'ecocardiografia fetale deve sempre essere effettuata per valutare le patologie cardiovascolari, frequentemente implicate nello sviluppo delle NIHF.
L'utilizzo della flussimetria dell'arteria cerebrale media è importante nella valutazione di una anemia fetale, poiché in caso di stato anemico fetale la diminuzione della viscosità ematica si accompagna ad un aumento del picco sistolico nell'arteria cerebrale media. I segni flussimetrici sono rappresentati dall'aumentata portata nel dotto venoso di Aranzio. Taluni autori hanno riscontrato una centralizzazione del circolo in presenza di idrope da isoimmunizzazione nell'ambito del fattore Rh.
Diagnosi Prenatale Invasiva
Metodiche di diagnosi prenatale invasiva, come la villocentesi e l'amniocentesi, sono utili per la diagnosi di malattie cromosomiche e genetiche. La cordocentesi (funicolocentesi) implica il prelievo di sangue direttamente dal cordone ombelicale per misurare con precisione l'emoglobina fetale e il gruppo sanguigno. La villocentesi e l'amniocentesi trovano indicazione nello studio del cariotipo fetale, di alcune malattie genetiche, e nella ricerca di agenti infettivi mediante coltura cellulare o amplificazione del DNA. Attualmente è possibile determinare il genotipo Rh fetale mediante polymerase chain reaction (PCR) eseguita sul DNA estratto da amniociti o da biopsia placentare. Se la concentrazione della bilirubina nel liquido amniotico si trova nella seconda zona di Liley, si ripete l'amniocentesi a distanza di 2-3 settimane. Se invece si trova nella terza zona di Liley, si pratica la cordocentesi per valutare l'ematocrito fetale.
Approccio Terapeutico e Prognosi
La prognosi dell'anomalia è strettamente collegata alla causa e alla tipologia del problema. In genere, le idropi fetali immuni hanno prognosi migliore di quelle non immuni che, però, sono, come si è detto, la maggioranza. Senza trattamento, la mortalità fetale è vicina al 100%. Con un intervento tempestivo, il tasso di sopravvivenza può superare l'80-90%, a patto che l'idrope non sia associata a gravi malformazioni o a un'estrema prematurità. Molto spesso, l'idrope fetale causa la morte del bambino o poco prima della nascita o poco dopo il parto. Una condotta clinica attiva riduce la mortalità perinatale e riduce, al contempo, il numero dei casi di idrope etichettati come idiopatici perché non si è riusciti ad identificarne l'eziologia.
Il trattamento dipende dalla causa della malattia. Solo alcuni casi di idrope fetale sono suscettibili di terapia in utero. Si tratta per lo più delle forme di anemia su base emolitica e delle forme che si giovano dell'applicazione di shunt per il drenaggio in cavità amniotica di raccolte liquide localizzate del feto. Il trattamento intrauterino può prevedere il drenaggio toraco-amniotico, l'uso di farmaci antiaritmici (digossina, sotalolo, propranololo) e l'emotrasfusione, se è presente anemia. Se l'idrope o l'anemia grave vengono diagnosticate prima della maturità polmonare, la terapia d'elezione è la trasfusione intrauterina (IUT). Sotto guida ecografica, vengono iniettati globuli rossi compatibili (solitamente di gruppo 0 Rh negativo e privi dell'antigene bersaglio) nella vena del cordone ombelicale.
Se la causa dell'idrope risiede nella presenza di aritmia non associata ad anomalia cardiaca, è possibile regolarizzare il ritmo cardiaco fetale, determinando la scomparsa dell'idrope. Il riconoscimento precoce della sindrome trasfuso-trasfusore permette di tentare la terapia in utero, prima che si determini l'insorgenza di idrope. Quando mancano le possibilità di cura in fase prenatale, i medici promuovono la nascita prematura del feto, in quanto le possibilità terapeutiche per i neonati sono maggiori e più efficaci. In diversi casi, soprattutto in quelli secondari ad anomalie cromosomiche, la madre può decidere di interrompere la gravidanza. Il momento del parto viene pianificato attentamente.
Alloimmunizzazione antieritrocitaria - G. Pilu
Prevenzione dell'Idrope Fetale Immunologica
Un aspetto cruciale nella gestione dell'idrope fetale è la prevenzione, in particolare per la forma immunologica. Ormai da diversi decenni, è possibile prevenire l'idrope fetale immune per mezzo di un farmaco, denominato RhoGAM (o immunoglobulina Rho). Questo ha portato a una drastica riduzione dei casi di idrope immune, trasformando la sua incidenza da forma dominante a forma minoritaria, un notevole successo nella medicina perinatale.
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