Il virus del papilloma umano - Human Papilloma Virus (HPV) - è un agente patogeno a trasmissione sessuale che causa malattie genitali, anali e orofaringee sia nelle donne che negli uomini. Esistono oltre 130 tipi di virus HPV, e ne sono stati identificati quasi duecento genotipi virali, la maggior parte dei quali causa lesioni come le verruche a mani, piedi o al volto. Una quarantina di questi infetta le mucose, soprattutto genitali. I genotipi che colpiscono le mucose sono classificati in tipi a basso rischio oncogenico e genotipi ad alto rischio oncogenico. I tipi a basso rischio provocano lesioni benigne prive di rischio di evoluzione verso la malignità, come i condilomi anogenitali, causati nel 90% dei casi dai tipi di HPV 6 e 11. Seppure benigne, queste lesioni si associano spesso a morbilità fisica e psicologica e hanno un'elevata percentuale di fallimento terapeutico.
L'infezione virale cronica da genotipi (o "tipi") HPV ad alto rischio è la causa di oltre il 90% dei carcinomi della cervice uterina. In particolare, i genotipi HPV ad alto rischio 16 e 18 ne causano circa il 70%, mentre i genotipi 31, 33, 45, 52 e 58 provocano un ulteriore 20%. I tipi di HPV 16 e 18 sono anche la causa del 90% circa dei carcinomi anali e di una rilevante percentuale di carcinomi orofaringei, della vulva, della vagina e del pene. Ai 14 ceppi virali HPV del gruppo ad alto rischio sono dovuti almeno il 75% dei tumori del collo dell'utero e i tumori all'ano, al pene, alla cavità orale e all'orofaringe. Il contagio con HPV avviene tramite contatto fisico, con il virus che in presenza di microscopiche lacerazioni, tagli o abrasioni delle mucose e della pelle, penetra e infetta cellule sane. L'infezione genitale da HPV si trasmette attraverso i rapporti sessuali ed è una delle più frequenti malattie sessualmente trasmesse. Talvolta, per trasmettere l'infezione, è sufficiente un semplice contatto nell'area genitale, anche un rapporto sessuale non completo. La presenza di portatori sani è molto frequente nella comunità. In genere sia l'uomo che la donna non presentano manifestazioni evidenti dell'infezione, sebbene siano in grado di trasmetterla.
L'infezione da HPV, non determina alcun disturbo o sintomo particolare. La maggior parte delle infezioni guarisce infatti spontaneamente senza conseguenze. Solo una minoranza di infezioni diventa cronica, ed è proprio in questa situazione che il virus, nel volgere di pochi anni, può indurre la comparsa di lesioni pre-cancerose. Per l'infezione non esiste una cura specifica. L'infezione persistente da virus HPV oncogeni è una condizione indispensabile per poter sviluppare un tumore del collo dell'utero. In questi casi il virus penetra nelle cellule della mucosa e le altera progressivamente fino a produrre delle lesioni pre-tumorali (denominate CIN-2 e CIN-3, che indicano alterazioni di medio ed elevato grado). Tale processo richiede tempi lunghi, anche di molti anni, e le lesioni possono essere curate se diagnosticate in tempo. La probabilità che un'infezione da HPV non guarisca spontaneamente, diventando cronica, sembra dipendere dal tipo di HPV, ed è più elevata per l'HPV 16. Il virus HPV viene ritrovato nel 99.7% dei carcinomi della cervice uterina, e ciò indica proprio che senza un'infezione cronica da HPV non ci può essere tumore.
In Italia, secondo quanto riportato dal Ministero della Salute, il carcinoma della cervice uterina colpisce ogni anno circa 3.500 donne causando 1.000 decessi. Rappresenta il 9° tumore per frequenza nel genere femminile (2%) e oltre 60.000 donne hanno una pregressa diagnosi di carcinoma cervicale. Sebbene l'incidenza di questa neoplasia sia in diminuzione, rappresenta ancora un rilevante problema di sanità pubblica, soprattutto nelle aree geografiche dove lo screening è inadeguato e nella popolazione immigrata. Uno studio recente, seppur limitato all'assistenza ospedaliera, dimostra che le patologie HPV-correlate hanno un notevole impatto sul Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Si stima una spesa complessiva delle patologie HPV-correlate di circa 528 milioni di euro, di cui attribuibili a patologie dell'uomo circa 211 milioni.
La Prevenzione Attraverso la Vaccinazione Anti-HPV
Anche se negli ultimi vent'anni, grazie anche ai programmi di screening, la mortalità per carcinoma della cervice si è drasticamente ridotta, la vaccinazione anti-HPV può contribuire a ridurne ulteriormente l'impatto. Infatti, l'eziologia infettiva del carcinoma della cervice uterina consente di adottare una strategia preventiva non utilizzabile per nessun altro tumore, grazie a diversi vaccini che contribuiscono a prevenire le patologie HPV-correlate. I vaccini anti-HPV, somministrati prima dell'esposizione al virus, prevenendo le lesioni genitali precancerose (del collo dell'utero, della vulva e della vagina), di fatto riducono notevolmente la possibilità di sviluppo di neoplasia maligna. Il vaccino è preventivo, non ha alcuna efficacia terapeutica, e per poter essere efficace deve essere effettuato prima dell'esposizione al tipo di virus, preferibilmente prima dell'inizio dell'attività sessuale, anche se si è dimostrato efficace anche in femmine e maschi oltre l'inizio dell'attività sessuale. Il vaccino ha un'azione preventiva e non è efficace quando i virus sono già penetrati nelle cellule delle mucose. Quindi la vaccinazione è primariamente rivolta a soggetti non infetti.
Il vaccino anti papillomavirus umano è composto da particelle simili al virus (Virus-Like Particles, VLPs) altamente purificate della proteina capsidica (l'involucro del virus) associate a sostanze adiuvanti, prodotte mediante DNA ricombinante e dunque senza utilizzare il DNA del virus. I vaccini ora disponibili sono costituiti da particelle simil-virali (come gusci vuoti del virus), che non hanno alcuna capacità di riprodursi o infettare l'organismo umano, ma che presentano una conformazione esterna assolutamente simile a quella dei virus vivi. Il sistema immunitario viene così stimolato a produrre anticorpi contro le proteine presenti sulla superficie dei virus e quindi, in caso di esposizione naturale all'infezione, il virus viene bloccato prima che penetri nelle cellule delle mucose genitali.
I Vaccini Anti-HPV Disponibili e la Loro Copertura
Esistono tre diversi vaccini disponibili: bivalente, quadrivalente e 9-valente.
- Il vaccino bivalente contiene i sierotipi 16 e 18, che causano circa il 70% dei carcinomi della cervice. Questo vaccino è stato somministrato solo alle femmine.
- Il vaccino quadrivalente contiene oltre ai sierotipi 16 e 18, anche i sierotipi 6 e 11, che sono responsabili di oltre il 90% dei condilomi ano-genitali. Questo vaccino può essere somministrato a maschi e femmine.
- Il vaccino 9-valente (ad esempio, Gardasil 9) protegge contro i tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. I tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58, contenuti nel vaccino 9-valente, provocano un ulteriore 20% dei carcinomi della cervice. Il vaccino nonavalente, quindi, è in grado di prevenire lesioni cancerose e precancerose della cervice, vulva, vagina, ano e condilomi genitali causati da questi nove tipi di HPV.
In Italia, sino al 21 febbraio 2017 erano disponibili solo il vaccino bivalente e il vaccino quadrivalente. A partire da quella data è disponibile anche il vaccino 9-valente. Attualmente, l'offerta gratuita della vaccinazione, con chiamata attiva da parte delle Aziende USL, è rivolta a tutti gli adolescenti, maschi e femmine, al dodicesimo anno di vita (undici anni compiuti). Alcune Regioni hanno esteso, come prestazione extra-LEA, l'offerta vaccinale a ragazze di altre fasce di età se non vaccinate quando raccomandato. Sicilia, Puglia, Molise hanno esteso la vaccinazione HPV ai maschi nel dodicesimo anno di vita nel 2015, mentre Liguria, Friuli Venezia Giulia e Veneto nel corso del 2016. Nel nuovo Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, tutte le vaccinazioni incluse nel calendario nazionale sono state inserite nei nuovi LEA, e la Legge di Bilancio 2016 ha previsto un finanziamento di 75 milioni di euro per il concorso al rimborso alle Regioni dei vaccini compresi nel PNPV 2017-2019. Nel mese di agosto 2023 è stato pubblicato il nuovo Piano Nazionale Vaccinale 2023-25.
Il vaccino 9-valente fornisce una copertura più ampia per i tipi di HPV proteggendo contro un ulteriore 10% di carcinomi della cervice. Se costo e disponibilità non rappresentano un problema, è raccomandato il vaccino 9-valente. In generale, quando possibile dovrebbe essere utilizzata la stessa formulazione per completare il ciclo vaccinale; tuttavia, se la formulazione di vaccino utilizzata per la prima dose non è nota o non è disponibile o se il vaccino 9-valente è stato appena introdotto in prontuario, il ciclo vaccinale può essere completato utilizzando una differente formulazione.
Programmi e Raccomandazioni Vaccinali: Chi, Quando e Come
La campagna nazionale di vaccinazione anti-HPV è indirizzata a femmine e maschi preferibilmente intorno agli 11-12 anni di età, prima dell'inizio dell'attività sessuale. La vaccinazione a questa età consente infatti di prevenire, nella quasi totalità dei casi, l'insorgenza di un'infezione persistente dei tipi di HPV contenuti nei vaccini. Per i maschi la gratuità si intende a partire dalla coorte dei nati nel 2006. Il diritto alla gratuità della vaccinazione, anche in caso di adesione ritardata, permane fino al limite dei 18 anni non compiuti per l'inizio del ciclo vaccinale. L'Azienda USL di residenza provvede a promuovere attivamente la vaccinazione, convocando tutti gli adolescenti, maschi e femmine, nel dodicesimo anno di vita tramite l'invio al loro domicilio di una lettera di invito. L'invito a vaccinarsi sarà trasmesso anche alle ragazze sedicenni che non hanno risposto al precedente invito.
Le raccomandazioni per la somministrazione delle dosi variano in base all'età:
- Soggetti di età compresa tra 9 e 13 anni (o 9 e 14 anni inclusi): Generalmente due dosi. Una dose al mese 0 e una al mese 6. Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima di 6 mesi dalla prima dose (o prima dei 5 mesi per il 9-valente), è raccomandata la somministrazione di una terza dose, in accordo alla schedule a 3 dosi (0, 2, 6 mesi). Per il vaccino nonavalente, la seconda dose di vaccino va somministrata tra i 5 e 13 mesi dopo la prima dose.
- Soggetti di età pari o superiore a 15 anni al momento della prima somministrazione: Tre dosi (0, 2, 6 mesi). La seconda dose deve essere somministrata non prima di 1 mese dalla prima dose e la terza dose non prima di 3 mesi dalla seconda dose. Il ciclo deve essere completato entro 12 mesi dalla prima dose.
La vaccinazione di recupero è raccomandata per gli uomini di età compresa tra 13 e 21 anni che non sono stati precedentemente vaccinati o che non hanno completato il ciclo vaccinale. Nei maschi di età compresa tra 22 e 26 anni, la vaccinazione di recupero è raccomandata negli omosessuali o in soggetti immunocompromessi, inclusi quelli HIV positivi. La vaccinazione di recupero routinaria anti-HPV non è raccomandata nei soggetti di età ≥ 26 anni perché con l'età aumenta la probabilità di una precedente esposizione ai tipi di HPV presenti nei vaccini, riducendo il potenziale beneficio individuale e la costo-efficacia della vaccinazione. Tuttavia, alcuni soggetti in questo range di età (es. persone sessualmente non attive o con partner unico), hanno un rischio di pregressa esposizione al virus HPV molto bassa; di conseguenza è opportuno offrire loro la vaccinazione, se si ritiene che possano avere una futura esposizione all'HPV. Infatti, alcuni studi hanno suggerito che la vaccinazione anti-HPV è immunogenica, efficace e sicura anche nelle donne anziane. Le persone sessualmente attive dovrebbero essere vaccinate secondo le raccomandazioni età-specifiche, tenendo conto che il risultato anomalo di un Paptest, una storia di verruche genitali o di infezione da HPV non rappresentano controindicazioni alla vaccinazione anti-HPV, che, tuttavia, risulta meno efficace nei soggetti già infettati con uno o più tipi di HPV nel vaccino.
Sicurezza ed Efficacia della Vaccinazione Anti-HPV
La vaccinazione con i vaccini 9-valente, quadrivalente e bivalente determina eccellenti risposte anticorpali con tassi di sieroconversione dal 93% al 100% nelle donne e del 99-100% negli uomini, con titoli anticorpali generalmente più elevati nei giovani. Sebbene non sia stata definita una soglia minima per la protezione, è dimostrato che la sieroconversione da esposizione precedente riduce il rischio di infezione da HPV con lo stesso tipo di HPV. La protezione immunologica del vaccino supera, secondo studi recenti, i 10 anni e pertanto non è evidente attualmente alcuna necessità di una dose di richiamo. Tutti gli studi effettuati sulle ragazze vaccinate da più lunga data non indicano al momento alcun calo della protezione. I risultati ottenuti sono ottimi e superano qualsiasi aspettativa: in oltre il 99 per cento dei vaccinati, non si sono manifestate lesioni precancerose dovute ai tipi contenuti nel vaccino.
Il vaccino HPV viene utilizzato in tutto il mondo da vari anni ed è risultato molto sicuro; i dati derivati da studi clinici randomizzati mostrano infatti che gli eventi frequenti significativamente associati alla vaccinazione sono solo reazioni locali nella sede di iniezione. Queste reazioni locali (dolore, arrossamento, gonfiore e prurito) sono molto comuni (fino all'80% dei casi) ma in genere lievi/moderate e comunque transitorie, risolvendosi spontaneamente nell'arco di pochi giorni. Altri eventi avversi conseguenti la vaccinazione ma rarissimi sono febbre, nausea, vomito, diarrea o dolore addominale, dolore muscolare o articolare. Il rischio che il vaccino provochi un danno grave è estremamente modesto. Naturalmente, come ogni altro farmaco o vaccino è possibile che la vaccinazione determini un danno grave, come ad esempio una reazione allergica severa, ma questa è un'evenienza in genere molto rara.
Cos'è l'HPV, la diagnosi e il vaccino
È stato segnalato svenimento, talvolta accompagnato da tremiti o irrigidimento, soprattutto negli adolescenti. Sebbene gli episodi di svenimento non siano comuni, i soggetti vaccinati devono essere tenuti sotto osservazione per 15 minuti a seguito della somministrazione del vaccino HPV per ridurre il potenziale rischio di sincope e di lesioni correlate tipico di tutti i vaccini.
Vaccinazione Anti-HPV in Contesti Specifici
Soggetti Immunocompromessi
Considerato che questi soggetti hanno un rischio elevato di sviluppare una patologia HPV-correlata, l'ACIP raccomanda la vaccinazione anti-HPV con una schedule a tre dosi (mese 0, mese 1 o 2 e mese 6) fino ai 26 anni per tutti i pazienti immunocompromessi non vaccinati. Le condizioni che giustificano tale programma di immunizzazione includono deficienze anticorpali B-linfocitarie, difetti completi o parziali ai linfociti T, infezione da HIV con CD4 < 200 cellule/microL, neoplasie maligne, trapianti, malattie autoimmuni e terapia immunosoppressiva. Questo programma vaccinale è raccomandato anche dallo Strategic Advisory Group of Experts on Immunizations (SAGE) dell'OMS. Anche se mancano dati diretti sull'efficacia della vaccinazione anti-HPV nei pazienti immunocompromessi, studi sul vaccino quadrivalente anti-HPV in uomini adulti con HIV, donne con HIV dai 16 ai 23 anni e ragazzi e ragazze con HIV tra i 7 e i 12 anni suggeriscono che in queste popolazioni è sia immunogenico sia sicuro.
Gravidanza e Allattamento
La vaccinazione anti-HPV in gravidanza non è raccomandata a causa di limitate informazioni sulla sicurezza. I dati a disposizione sono insufficienti per poter raccomandare la vaccinazione durante la gravidanza e pertanto la vaccinazione deve essere posticipata fino al termine della gravidanza. Tuttavia, i dati relativi a donne vaccinate inconsapevoli del loro status di gravidanza sono in crescita e rassicuranti. Di conseguenza, se una donna scopre di essere incinta dopo aver iniziato il ciclo vaccinale, può essere rassicurata sul fatto che il vaccino anti-HPV non aumenta il rischio di eventi avversi sugli esiti della gravidanza. Infatti, l'aver ricevuto il vaccino HPV in gravidanza non è motivo di interruzione della stessa. Il completamento del ciclo dovrebbe essere posticipato a dopo il parto.
Su questo argomento, uno studio danese coordinato da Anders Hviid ha consultato diversi registri nazionali danesi sulle donne in gravidanza tra il 2006 e il 2013. Tra le 1.665 donne che hanno fatto il vaccino quadrivalente durante la gravidanza non ci sarebbero stati rischi maggiori per il bambino rispetto alle 6.660 donne vaccinate al di fuori del periodo di gravidanza. Dai dati sono stati esclusi gli aborti entro le prime sei settimane di gravidanza, durante le quali è più facile che ci siano interruzioni spontanee. Un altro studio retrospettivo di coorte condotto utilizzando i dati del Vaccine Safety Datalink ha confermato che l'esposizione nel periodo pre-concezionale o in gravidanza al vaccino quadrivalente anti papilloma virus (HPV) non si associa a un aumento del rischio di aborto spontaneo. Lo studio ha esaminato 2.800 donne (età 12-27 anni) che avevano ricevuto il vaccino senza aver programmato la gravidanza o a gravidanza già in atto. L'esito primario, l'aborto spontaneo dopo la 6a settimana di gestazione, si è verificato con frequenza simile nel sottogruppo di riferimento con esposizione remota al vaccino (10,4%) e nei sottogruppi potenzialmente a rischio con esposizione periconcezionale (11,2%) o gestazionale (8,6%).
Questi studi offrono un contributo significativo per colmare la carenza di dati sulla sicurezza. Nonostante ciò, il Ministero della Salute italiano, in una circolare del 7 agosto 2018 sulle vaccinazioni nelle donne in età fertile e in gravidanza, raccomanda la vaccinazione anti HPV alle donne in età fertile non vaccinate entro il dodicesimo anno di vita, mentre la controindica in gravidanza, per la scarsa disponibilità di dati di sicurezza al momento della pubblicazione.
Riguardo ai tempi di attesa tra la vaccinazione e la ricerca di una gravidanza, la vaccinazione contro il papilloma virus non impone di attendere prima di concepire. Come immunologo, il Dr. Augusto Enrico Semprini afferma che non vi sono raccomandazioni sul tempo di attesa da rispettare tra completamento del ciclo vaccinale e gravidanza, e che si può concepire il giorno dopo. Tuttavia, egli suggerisce che, per evitare paure e ansie (seppur ingiustificate) qualora si scoprisse una gravidanza dopo aver iniziato il ciclo vaccinale, possa essere opportuno aspettare che siano trascorsi tre mesi. Questa attesa permette di "tacitare qualsiasi ingiustificata preoccupazione le venisse poi".
Per quanto riguarda l'allattamento, Gardasil 9 può essere somministrato a donne che allattano al seno o che intendono allattare al seno. È possibile ricevere la vaccinazione con il tetravalente nel periodo dell'allattamento, mentre quella con il bivalente solo quando i possibili vantaggi superano i possibili rischi.
Pazienti con Patologie HPV-correlate Preesistenti
Una storia clinica di verruche genitali, un risultato positivo al test HPV o un'anomalia citologica di cervice, vagina, vulva o ano indicano una precedente infezione da HPV, ma non necessariamente con i tipi di HPV inclusi nei vaccini. Pertanto, nei range di età definiti la vaccinazione è comunque raccomandata anche in presenza di una pregressa infezione da HPV.
Controindicazioni Generali e Aspetti Operativi
La vaccinazione anti-HPV può essere somministrata senza alcuna valutazione preliminare. Non deve ricevere la vaccinazione anti HPV chiunque abbia avuto una reazione allergica importante a qualsiasi componente del vaccino HPV o a una precedente dose di vaccino HPV. La vaccinazione è controindicata in caso di allergia ad una dose precedente dello stesso vaccino o ad uno dei suoi componenti. Inoltre non deve essere eseguita se si ha in corso una malattia acuta grave con febbre. Tuttavia, i pazienti con malattie lievi (quali infezioni minori del tratto respiratorio superiore o lieve rialzo febbrile) possono in genere essere vaccinati con sicurezza.
Dopo l'inoculazione del vaccino HPV, si raccomanda un periodo di 15 minuti in posizione seduta o supina per ridurre il potenziale rischio di sincope e di lesioni correlate tipico di tutti i vaccini. Se lei o il bambino avete un disturbo della coagulazione (una malattia che comporta un sanguinamento superiore alla norma), quale per esempio l'emofilia, è importante informare il medico o l'infermiere. Allo stesso modo, se avete un sistema immunitario indebolito o se avete svenuto in occasione di una precedente iniezione, è opportuno comunicarlo al personale sanitario.