Per troppo tempo le donne in gravidanza e in allattamento sono rimaste ai margini della ricerca, escluse a priori dagli studi clinici o allontanate in caso di gravidanza durante una sperimentazione. Il motivo risiede in un approccio cautelativo che, paradossalmente, ha generato rischi maggiori. Tradizionalmente la ricerca di nuovi farmaci è stata condotta prevalentemente su soggetti giovani e di sesso maschile, nell’intento di non sottoporre ai rischi delle sperimentazioni i soggetti considerati più fragili: persone anziane, donne in età fertile, in gravidanza ed allattamento, bambini. Di fatto, l’esclusione dalla ricerca dei soggetti ritenuti fragili o in altro modo ‘vulnerabili’ determina per loro una mancanza di conoscenza degli effetti dei farmaci nella vita reale.
Le conseguenze di questa esclusione sono concrete: terapie inappropriate, rischi sottovalutati o sovrastimati e, soprattutto, donne private di trattamenti di cui potrebbero beneficiare. La questione non è da poco, considerato anche il fatto che molte gravidanze non sono pianificate e tante donne scoprono di essere incinta mentre stanno già prendendo farmaci per qualche disturbo, senza sapere poi se debbano interromperlo o meno. Nonostante le cautele dimostrate dal mondo della ricerca, in realtà fino al 90% delle donne assume farmaci durante la gravidanza o l’allattamento, spesso senza disporre di informazioni adeguate sulla loro efficacia e sicurezza.
Evoluzione storica del paradigma: dalla protezione all'equità
Fino al 1993 non era obbligatorio includere le donne nella ricerca clinica. Anzi, erano attivamente escluse dagli studi fino a quando il Congresso degli Stati Uniti non approvò il NIH Revitalization Act, che richiedeva la rappresentanza di donne e minoranze negli studi clinici. Negli anni Cinquanta, l'uso della talidomide fu approvato nelle donne in gravidanza per trattare la nausea mattutina, ma portò tragicamente alla nascita di migliaia di neonati con malformazioni. Come risposta, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense stabilì una politica di protezione per i soggetti della ricerca, il che portò a ritenere più sicuro non includere donne in età fertile per evitare possibili effetti sui bambini non ancora nati.
Tuttavia, dietro questa decisione non c'era solo la sicurezza. L'esclusione non era dovuta solo alla paura, ma anche alla convinzione che il corpo femminile e quello maschile fossero uguali e che i farmaci avessero lo stesso effetto in entrambi i sessi. La ritardata accettazione delle differenze biologiche ha fatto sì che la maggior parte della medicina moderna si basasse su ricerche condotte su corpi maschili. Solo alla fine degli anni '80 la comunità scientifica ha riconosciuto che le differenze tra uomini e donne spiegavano perché le malattie potessero manifestarsi in modo diverso.
Il cancro al seno e il peso dell'esclusione
La persistenza di questa esclusione è stata confermata recentemente, nel 2024, da Metcalfe e colleghi con la loro revisione della letteratura. Nella loro analisi di 1.451 studi interventistici sul cancro al seno registrati su ClinicalTrials.gov, il 69,4% escludeva le donne in gravidanza e il 54,8% quelle in allattamento, indipendentemente dalla fase, dal disegno dello studio o dal tipo di intervento. Anche le donne in gravidanza e in allattamento possono ammalarsi di cancro al seno. Secondo il National Cancer Institute, il tumore al seno associato alla gravidanza si verifica in circa 1 gravidanza su 3.000, più frequentemente nelle donne di età compresa tra 32 e 38 anni.
La scarsità e spesso la mancanza di informazioni sugli effetti dei farmaci nelle donne in gravidanza è un problema che richiede maggiori attenzioni: durante la gravidanza le donne fanno spesso uso di farmaci per il trattamento di patologie acute o croniche preesistenti, nuove e/o indotte dalla gravidanza stessa.
Dal concetto di "vulnerabilità" a quello di "complessità"
A distanza di pochi anni, nel 2021, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel documento Research for Informed Choices: Accelerating the Study of New Drugs for HIV in Pregnant and Breastfeeding Women, ha ribadito che l’inclusione delle donne in gravidanza o in allattamento nella sperimentazione farmacologica richiede il superamento della definizione di categoria ‘vulnerabile’ a favore di quella di categoria ‘complessa’. Nel 2020 il gruppo di lavoro del progetto PHASES (Pregnancy + HIV/AIDS: Seeking Equitable Study) ha formulato 12 raccomandazioni specifiche, sottolineando che le donne in gravidanza e allattamento hanno fisiologie e bisogni sanitari distintivi. La ricerca progettata per ottenere conoscenze rilevanti per i loro bisogni deve essere promossa.
La nuova rotta regolatoria europea e internazionale
L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha recentemente intrapreso passi decisivi. In particolare, il 4 giugno 2025, l'EMA ha pubblicato una nuova linea guida, attualmente in consultazione pubblica, che invita le aziende farmaceutiche a includere le donne in gravidanza e in allattamento negli studi clinici ogni volta che il farmaco è destinato anche a persone in età fertile.
La condizione della donna nel mondo
Questa guida, sviluppata nell’ambito dell’International Council for Harmonisation (ICH), ribalta l’approccio finora dominante: in linea di principio, tutte le terapie destinate a persone che possono avere figli dovrebbero considerare l’inclusione di soggetti in gravidanza e allattamento fin dalle prime fasi della ricerca. L’Ema incoraggia un dialogo precoce tra sviluppatori di farmaci e autorità regolatorie, al fine di pianificare studi che tutelino la sicurezza di partecipanti, feti e neonati. Attualmente, meno dello 0,4% degli studi presentati nell’UE include soggetti in gravidanza e solo lo 0,1% include soggetti in allattamento (dati CTIS).
Criteri etici e scientifici per una partecipazione sicura
L’equità nella ricerca clinica non implica automaticamente l’inclusione delle donne in gravidanza in ogni progetto di ricerca, poiché includere numeri esigui potrebbe non consentire di produrre evidenze affidabili. Per rendere effettiva l’equità nella ricerca e nella pratica clinica è necessario rafforzare i sistemi di farmacovigilanza attraverso la definizione di un core set condiviso di variabili di esposizione ed esito, la raccolta di dati longitudinali di qualità e l’integrazione dei diversi flussi informativi.
Inoltre, nelle fasi precoci dello sviluppo del farmaco (ad esempio la fase 2) si dovrebbero condurre studi preclinici di tossicologia riproduttiva animale. Esistono notevoli preoccupazioni riguardo all’inclusione di donne in età fertile (Women Of ChildBearing Potential, WOCBP) negli studi clinici. Tali preoccupazioni riguardano soprattutto l’esposizione accidentale dell’embrione o del feto a un composto candidato prima che siano stati raccolti dati sufficienti.
Perché la partecipazione avvenga in completa sicurezza occorre ridurre al minimo il rischio che le partecipanti rimangano incinte, raccomandando l’adozione di misure anticoncezionali durante gli studi clinici. In alcuni casi, come per alcuni farmaci di derivazione biotecnologica, può essere difficile condurre studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale in un modello animale appropriato. In genere, prima che donne in età fertile siano incluse in studi clinici vengono pubblicati dati preliminari di tossicità riproduttiva relativi a due specie animali. Se si adottano opportune precauzioni, è possibile includere fino a 150 donne in età fertile in studi in cui vengono sottoposte a un trattamento sperimentale per un periodo di tempo relativamente breve (fino a 3 mesi) prima che sia condotto lo studio definitivo sulla riproduzione.
Il percorso del partecipante: come funziona un trial
La partecipazione a uno studio clinico segue un percorso strutturato. Il primo passo è discutere il proprio interesse con il medico curante, che può aiutare a comprendere se un trial sia adatto alla propria condizione e ai propri obiettivi di salute. Ogni sperimentazione clinica ha criteri specifici. Al momento dell'arruolamento, vengono poste domande su età, storia medica, farmaci attualmente in uso e stato di salute generale per determinare l'idoneità.
Se la paziente risulta idonea, il team dello studio condivide informazioni dettagliate per una decisione informata: lo scopo del trial, il prodotto o la procedura in fase di test, i benefici e i rischi, la durata e le visite richieste. Se la persona decide di partecipare, deve firmare un Modulo di Consenso Informato. È importante ricordare che la firma è volontaria e il consenso può essere revocato in qualsiasi momento. Dopo aver fornito il consenso, la partecipante viene sottoposta a esami di screening, come esami fisici, analisi del sangue e delle urine, controllo dei parametri vitali e questionari. Questi test aiutano a garantire che il trial sia sicuro e che la paziente sia la candidata giusta.
Disuguaglianze globali e il futuro della ricerca
L’assenza di prove adeguate nelle popolazioni sottorappresentate può portare a un approccio cauto nel trattarle, con un impatto negativo sulla loro salute. Il divario globale tra Paesi ad alto reddito (HIC) e Paesi a basso e medio reddito (LMIC) porta a gravi disuguaglianze. Nel 2022, erano in corso 27.133 sperimentazioni negli 86 Paesi ad alto reddito rispetto alle 24.791 nei 131 Paesi a basso reddito. La guida dell'OMS, sviluppata in risposta alla risoluzione 75.8 dell’Assemblea Mondiale della Sanità, offre raccomandazioni alle autorità sanitarie nazionali e ai finanziatori su come facilitare al meglio le sperimentazioni cliniche per generare prove valide in ogni contesto economico.
In sintesi, il superamento del divario informativo richiede un impegno congiunto per trasformare la ricerca clinica, garantendo che le donne in gravidanza non siano più considerate "orfane terapeutiche", come definito dalla professoressa Catherine M. Sherwin, ma soggetti attivi di una scienza più inclusiva, sicura ed eticamente fondata.
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