Il Panorama Genetico della Fertilità: Dal Test di Compatibilità al Cariotipo e alle Delezioni del Cromosoma Y

La pianificazione di una gravidanza è un percorso che porta con sé gioie e aspettative, ma anche profonde riflessioni e talvolta la necessità di prendere decisioni informate per salvaguardare la salute del nascituro. Nel campo della riproduzione assistita e della genetica medica, la comprensione delle cause di infertilità e la prevenzione della trasmissione di malattie ereditarie rivestono un ruolo fondamentale. Attraverso l'analisi di test genetici specifici come lo screening di compatibilità genetica, l'analisi del cariotipo e la ricerca di microdelezioni sul cromosoma Y, è possibile ottenere un quadro dettagliato del rischio e delle opzioni disponibili per le coppie. Questi strumenti diagnostici permettono di navigare con maggiore consapevolezza le sfide legate alla fertilità e di perseguire una genitorialità sicura e informata.

Comprendere le Malattie Genetiche Recessive e la Loro Trasmissione

Le malattie genetiche recessive sono patologie che si manifestano unicamente quando un individuo eredita due copie alterate dello stesso gene, una da ciascun genitore. In altre parole, affinché una malattia recessiva si sviluppi, è indispensabile che entrambi i genitori siano portatori della medesima mutazione genetica. Le persone che sono portatrici di una mutazione recessiva non manifestano sintomi né subiscono effetti sulla propria salute. Questo accade perché possiedono solamente una copia alterata del gene, mentre l'altra copia, essendo funzionale, ne compensa efficacemente l'effetto.

Nonostante l'assenza di sintomi, i portatori sani possono trasmettere la mutazione ai loro figli. Se entrambi i genitori condividono la stessa alterazione genetica, esiste una probabilità del 25% che il figlio erediti entrambe le copie alterate del gene, sviluppando così la malattia. Tali mutazioni possono rimanere inosservate per molte generazioni senza essere rilevate, proprio perché i portatori non mostrano alcun segno della malattia. Soltanto quando due persone che condividono la stessa alterazione genetica concepiscono dei figli, la patologia può palesarsi nella loro prole.

La trasmissione recessiva segue precise probabilità:

• Se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nello stesso gene:
  • 25% di probabilità che il figlio erediti la malattia.
  • 50% di possibilità che la prole sia portatrice sana, come i genitori.
  • 25% di possibilità che il figlio non erediti alcuna mutazione e sia completamente sano.

Dato che ognuno di noi può essere portatore di una mutazione recessiva senza esserne consapevole, il test di compatibilità genetica si configura come uno strumento fondamentale per prevenire la trasmissione di queste malattie. Questo approccio proattivo è essenziale per valutare il rischio genetico di ogni coppia e offrire soluzioni per una gravidanza sicura.

Il Test di Compatibilità Genetica (Screening dei Portatori): Uno Strumento Essenziale per la Pianificazione Familiare

Il test di compatibilità genetica è un esame che consente di identificare se una coppia presenta un rischio elevato di trasmettere malattie genetiche ai propri figli. Tutti noi ereditiamo i geni dai nostri genitori e, occasionalmente, possiamo essere portatori di "mutazioni" in alcuni di essi senza che ciò influenzi la nostra salute. Alcune malattie si sviluppano esclusivamente se un individuo eredita la stessa "mutazione" genetica da entrambi i genitori. Se solo uno dei genitori è portatore, il bambino non erediterà la malattia genetica, ma potrebbe a sua volta trasmettere la mutazione in futuro.

Questo test avanzato è in grado di analizzare più di 2.000 geni che sono associati a malattie genetiche ereditarie. Secondo la dottoressa Alejandra García-Villalba, "se una coppia scopre di avere una mutazione nello stesso gene, può esplorare altre opzioni per garantire che il bambino nasca sano, come la fecondazione in vitro con diagnosi genetica preimpianto (PGD o PGT-A), l'ovodonazione o la donazione del seme". Lo screening dei portatori è consigliato a tutte le coppie che desiderano avere figli e vogliono conoscere il rischio di trasmettere alla prole malattie ereditarie recessive.

Ci sono situazioni specifiche in cui l'importanza del test di compatibilità genetica è ancora maggiore:

• Prima di iniziare un trattamento di riproduzione assistita, specialmente se uno dei partner ha una storia familiare di malattie genetiche o è già consapevole di essere portatore di una mutazione.
• Prima di optare per la donazione di gameti (ovuli o seme), poiché permette una selezione più precisa del donatore per evitare la condivisione di mutazioni con il ricevente.
• Nelle coppie legate da vincoli di sangue, dove la frequenza di alcune malattie genetiche può essere più elevata.

La procedura per il test di incompatibilità genetica nelle coppie è semplice e indolore. Viene eseguito prelevando un campione di sangue o di saliva dai futuri genitori. Attraverso l'impiego di tecniche di sequenziamento massivo (NGS), i geni vengono analizzati per identificare eventuali mutazioni associate a malattie ereditarie. I risultati sono generalmente disponibili entro circa quattro settimane e forniscono informazioni cruciali per prendere decisioni informate in materia di riproduzione.

Malattie Causate da Incompatibilità Genetica e Loro Impatto sulla Salute

Sono state identificate circa 7.000 malattie genetiche ereditarie, le quali possono essere classificate principalmente come autosomiche dominanti e autosomiche recessive. Di queste, circa 2.000 sono ereditarie recessive, e il test di compatibilità genetica permette di analizzare le 600 più frequenti. È importante ribadire che le malattie autosomiche recessive si manifestano unicamente quando una persona eredita due copie alterate del gene causale, una da ciascun genitore. Le malattie X-linked, invece, seguono un modello ereditario differente, dato che la loro trasmissione è legata al cromosoma sessuale X.

Alcuni esempi ben noti di malattie autosomiche recessive includono:

• Fibrosi cistica: una patologia che colpisce prevalentemente il sistema respiratorio e digerente, caratterizzata da secrezioni molto più dense e viscose del normale.
• Talassemia: una condizione che provoca alterazioni nella produzione di emoglobina, componente fondamentale dei globuli rossi.
• Fenilchetonuria: una malattia metabolica rara causata dall'assenza dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PHA), necessario per metabolizzare un aminoacido.

La seguente tabella elenca alcune delle malattie recessive individuate dallo studio dei portatori, insieme ai geni associati:

Attualmente, non esiste una cura risolutiva definitiva per la maggior parte delle malattie genetiche. Tuttavia, è possibile prevenirne la trasmissione alle generazioni future attraverso il test di compatibilità genetica, conosciuto anche come screening dei portatori o matching genetico. Questo esame consente di identificare le mutazioni nei geni dei futuri genitori e, di conseguenza, di ridurre in modo significativo il rischio che i loro figli ereditino malattie ereditarie.

Opzioni Terapeutiche in Riproduzione Assistita Post-Screening di Compatibilità

Nel caso in cui una coppia presenti incompatibilità genetiche, esistono diverse alternative efficaci per ridurre il rischio di trasmettere una malattia ereditaria ai futuri figli. L'incompatibilità genetica si riferisce a situazioni in cui entrambi i partner sono portatori della stessa mutazione recessiva in un gene. Questo implica che, sebbene i genitori non manifestino la malattia, esiste un rischio del 25% che il figlio erediti entrambe le copie affette del gene e, di conseguenza, sviluppi la patologia genetica.

Per affrontare uno scenario del genere, dopo aver eseguito il test di compatibilità genetica e aver rilevato una mutazione condivisa, l'opzione più raccomandata è generalmente la Fecondazione in Vitro (FIVET) combinata con la diagnosi genetica preimpianto (DGP o PGT-A). Questo processo altamente specializzato consente di analizzare gli embrioni in laboratorio prima del loro trasferimento nell'utero materno. Grazie a questa analisi, è possibile selezionare gli embrioni che non presentano la mutazione genetica in comune, garantendo così una gestazione senza la malattia ereditaria. Durante la PGT-A, gli embrioni vengono esaminati per determinare quali:

• Non hanno ereditato la malattia, e possono quindi essere trasferiti con sicurezza.
• Sono portatori sani, proprio come i loro genitori, e possono essere considerati per il trasferimento.
• Hanno ereditato entrambe le copie affette del gene, il che significa che svilupperebbero la malattia e, pertanto, non potrebbero essere utilizzati per il trasferimento embrionale.

Un'altra alternativa, soprattutto nei casi in cui la mutazione comporta un rischio particolarmente elevato per la salute del futuro bambino o se la PGT-A non è applicabile o desiderata, è ricorrere alla donazione di gameti (ovuli o seme). In questo caso, si seleziona un donatore che non sia portatore della stessa mutazione del ricevente, minimizzando così il rischio che il bambino erediti la malattia. Questo approccio garantisce la nascita di un bambino sano, escludendo la trasmissione del difetto genetico in questione.

Il Cariotipo: Analisi della Struttura Cromosomica e Implicazioni per la Fertilità

Il cariotipo umano rappresenta l'insieme completo dei cromosomi di un individuo. Ogni essere umano possiede 46 cromosomi, organizzati in 23 coppie: 22 coppie di autosomi e una coppia di cromosomi sessuali (XX nelle donne e XY negli uomini). Nel contesto specifico della fertilità, questo studio viene eseguito per analizzare se esistono anomalie cromosomiche che potrebbero influire sulla capacità di concepire o sulla salute del futuro bambino. Lo scopo primario del cariotipo di fertilità è rilevare queste possibili anomalie cromosomiche che possono essere responsabili di infertilità o di problemi durante la gravidanza. Questo esame è particolarmente utile in situazioni come gli aborti ricorrenti o quando una coppia ha incontrato difficoltà significative nel raggiungere una gravidanza naturale per un periodo prolungato. Inoltre, questa analisi può anche prevedere rischi genetici che potrebbero essere trasmessi alla prole.

Il cariotipo è in grado di rilevare un'ampia gamma di anomalie genetiche e alterazioni cromosomiche, tra cui:

• Sindrome di Down (trisomia 21): presenza di una copia extra del cromosoma 21.
• Sindrome di Turner (45, X): caratterizzata dall'assenza parziale o totale di un cromosoma X nelle femmine.
• Sindrome di Klinefelter (47, XXY): presenza di un cromosoma X in più nei maschi.
• Traslocazioni cromosomiche: si verificano quando una parte di un cromosoma si unisce a un altro. Possono essere bilanciate (senza perdita o guadagno netto di materiale genetico) o sbilanciate (con perdita o guadagno di materiale genetico). Una traslocazione bilanciata, pur non causando problemi nella persona portatrice, può comportare un rischio aumentato di aborto o di problemi nella prole.
• Delezioni o duplicazioni cromosomiche: si riferiscono rispettivamente alla mancanza o all'eccesso di materiale genetico in una porzione di un cromosoma.

Tutte queste alterazioni possono avere un impatto significativo sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale o aumentare il rischio di malformazioni o malattie genetiche nel bambino.

La procedura del cariotipo è relativamente semplice. Richiede un campione di sangue, che viene poi inviato a un laboratorio per l'analisi dei cromosomi al microscopio. In specifici casi, come nei test prenatali, il campione può essere prelevato anche dal liquido amniotico o dai villi coriali.

Il cariotipo assume una particolare importanza nei trattamenti di fecondazione in vitro (FIV). Prima di avviare il trattamento, sia l'uomo che la donna possono eseguire questo test per rilevare eventuali anomalie cromosomiche che potrebbero influenzare l'esito del ciclo. Qualora venga rilevata un'anomalia, gli specialisti medici possono adeguare il trattamento per incrementare le probabilità di successo, includendo tecniche come la diagnosi genetica preimpianto (PGT-A o PGT-Sr), che permette di selezionare embrioni cromosomicamente normali. Le implicazioni dei risultati dipendono dal tipo specifico di anomalia: alcune potrebbero non avere alcun impatto, mentre altre potrebbero essere la causa diretta dell'infertilità, degli aborti ricorrenti o accrescere il rischio di concepire un figlio con una malattia genetica.

L'interpretazione dei risultati di un'analisi del cariotipo nell'ambito della fertilità implica l'attenta valutazione del numero e della struttura dei cromosomi di una persona. Un cariotipo normale presenta 46 cromosomi organizzati in 23 coppie (22 autosomi e 1 coppia di cromosomi sessuali: XX nelle donne e XY negli uomini). Risultati normali indicano l'assenza di anomalie visibili nel numero o nella struttura dei cromosomi, suggerendo che non ci sono alterazioni genetiche evidenti che potrebbero causare infertilità o aumentare il rischio di complicazioni durante la gravidanza. Un cariotipo anormale, invece, può indicare la presenza di aneuploidia, ovvero un numero anormale di cromosomi, oppure alterazioni strutturali. Queste ultime si verificano quando c'è un cambiamento nella forma o nella struttura dei cromosomi, come le traslocazioni, dove una parte di un cromosoma viene trasferita a un altro, o le inversioni, dove un segmento del cromosoma è invertito. Le traslocazioni bilanciate, anche se non alterano direttamente gli individui che ne sono portatori perché non comportano una variazione netta del materiale genetico, rappresentano comunque un problema di fertilità. Questa riorganizzazione cromosomica può infatti sfociare nella produzione di ovuli o spermatozoi con una carica genetica sbilanciata. Le anomalie cromosomiche numeriche, come l'aumento o la perdita di un cromosoma, possono avere gravi conseguenze sulla fertilità e sullo sviluppo del feto.

Delezioni del Cromosoma Y: Una Causa Specifica di Infertilità Maschile

La sterilità maschile può essere causata da delezioni del cromosoma Y, caratterizzate da un grave deficit della spermatogenesi, ovvero il processo di produzione degli spermatozoi. Queste delezioni sono una causa genetica frequente di sterilità maschile, con una prevalenza stimata di circa 1 su 2.500. La modalità di trasmissione è legata al cromosoma Y, con penetranza incompleta, ma, poiché le delezioni si associano spesso a infertilità, di solito originano de novo. Si stima che circa il 10-18% degli uomini con severa oligospermia (ridotto numero di spermatozoi) o azoospermia (assenza di spermatozoi) presentino una piccola delezione, o microdelezione, all'interno di una delle regioni AZF (Fattore Azospermia) del cromosoma Y, che è il cromosoma sessuale maschile. Queste regioni sono cruciali per una spermatogenesi normale; l'assenza di uno o più di questi geni provoca quindi infertilità.

Le microdelezioni si concentrano nella porzione eucromatica del braccio lungo del cromosoma Y, nel locus AZF. Negli ultimi anni, sono stati identificati numerosi geni, che hanno permesso di distinguere varie sottoregioni all'interno del locus AZF. I principali candidati sono il gene DFFRY (associato alla regione AZFa), la famiglia genica RBM (associata alla regione AZFb) e DAZ (associata alla regione AZFc). La recente identificazione di mutazioni nel gene DFFRY sembra confermare il coinvolgimento di questi geni nella spermatogenesi, un sospetto già emerso dalla loro struttura, omologia con geni di altre specie e la stretta limitazione della loro espressione ai testicoli.

In questa regione, la struttura del cromosoma Y è particolarmente ricca di sequenze palindrome ripetute. La ricombinazione tra due sequenze fiancheggianti, accomunate da un elevato grado di omologia, può determinare diversi tipi di delezione:

1. Delezioni AZFa: le più rare, causate dalla ricombinazione tra le sequenze HERV15yq1 e HERV15yq2.
2. Delezioni AZFb: o delezioni P5/prossimali-P1.
3. Delezioni AZFb+c: all'interno delle quali si distinguono due sottotipi: P5/distali-P1 e P4/distali-P1.
4. Delezioni AZFc: le più frequenti, causate dalla ricombinazione tra le palindromi b2 e b4. Queste si associano tipicamente ad azoospermia o oligospermia, generalmente di grado severo.

Le conseguenze di queste delezioni possono variare, portando a condizioni come la SCOS (Sindrome delle sole cellule del Sertoli), caratterizzata dall'assenza di cellule della linea germinale, o un arresto più o meno generalizzato della maturazione delle cellule della linea spermatogenica.

La diagnosi si basa sul riscontro di azoospermia o di oligospermia in maschi che sono altrimenti in buona salute, dopo aver escluso altre cause note di infertilità. La diagnosi molecolare viene effettuata attraverso l'amplificazione mediante PCR di sequenze tipo STS (sequence-tagged sites) specifiche per le regioni AZFa, b e c. Non tutte le delezioni del cromosoma Y causano necessariamente infertilità: alcune delezioni (specialmente quelle parziali) potrebbero non comportare difetti della spermatogenesi. Inoltre, alcuni uomini con grave oligospermia possono riuscire a concepire figli senza ricorrere a terapie per l'infertilità. Infine, quando sono presenti spermatozoi maturi nello sperma o nei testicoli, il problema dell'infertilità può essere superato con tecniche di fecondazione assistita avanzate, come la TESE (estrazione di sperma dai testicoli) seguita dall'ICSI (l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi).

A un ragazzo di 28 anni che, dopo due aborti all'8a-9a settimana e uno spermiogramma non ottimale, ha ricevuto un risultato del cariotipo che ha mostrato una delezione della zona eterocromatica del braccio lungo del cromosoma Y (delYq12), è fondamentale consigliare la ricerca delle microdelezioni del cromosoma Y. Questo è un esame specifico per l'infertilità maschile che permette di approfondire la natura della delezione e le sue implicazioni sulla spermatogenesi e sulla capacità di avere figli. L'analisi del cromosoma Y dovrebbe, perciò, essere proposta di routine agli uomini con oligospermia o azoospermia gravi. L'esame di "analisi del cariotipo su sangue" consente di analizzare il corredo cromosomico di un individuo a partire da un semplice prelievo di sangue. Il test per la ricerca delle Microdelezioni del Cromosoma Y permette di valutare se eventi di delezione hanno eliminato sequenze normalmente presenti sul cromosoma Y e coinvolte nella regolazione della spermatogenesi nell'uomo. Tale test consiste nell’amplificazione mediante PCR di 24 regioni monomorfiche del cromosoma Y, conosciute come STS (Sequence Tagged Sites), distribuite lungo i loci AZFa, AZFb ed AZFc, ed è in grado di identificare quei soggetti in cui è presente una microdelezione di uno o più geni implicati nella spermatogenesi e quindi responsabile della infertilità maschile.

Tranne rare eccezioni, le microdelezioni del cromosoma Y non sono state riportate nella popolazione fertile di controllo. Questo test è oggi inserito, insieme all'indagine citogenetica, alla ricerca delle mutazioni del gene CFTR e, più recentemente, al polimorfismo 5T dell'introne 8 del gene CFTR e all'espansione della tripletta nucleotidica del recettore androgenico (AR), nell'iter diagnostico per la ricerca delle cause genetiche dell'infertilità maschile, nonché all'interno del protocollo di preparazione alla fecondazione assistita. Questo è cruciale in quanto l'alterazione genetica potrebbe essere trasmessa alla prole maschile nel caso in cui si proceda a una fecondazione di tipo omologo.

Sindrome di Klinefelter e Sindrome dell'X Fragile: Altre Anomalie Cromosomiche e Genetiche Rilevanti per la Fertilità

Oltre alle delezioni del cromosoma Y, esistono altre anomalie cromosomiche e genetiche che hanno un impatto significativo sulla fertilità maschile e femminile, nonché sulla salute dei futuri figli.

La Sindrome di Klinefelter rappresenta l'anomalia cromosomica più comune associata all'infertilità maschile. In questa condizione, l'uomo è portatore di un cromosoma X in più (cariotipo 47,XXY) rispetto al normale cariotipo maschile (46,XY). Questa patologia non solo causa una condizione di infertilità, spesso associata ad azoospermia o oligospermia grave, ma determina anche un maggior rischio di disturbi cognitivi e dell'apprendimento. Molti uomini affetti dalla Sindrome di Klinefelter non sono consapevoli della loro condizione fino a quando non affrontano difficoltà nel concepimento e vengono di conseguenza sottoposti a una valutazione specialistica per l'infertilità. La diagnosi precoce è importante per la gestione delle implicazioni cliniche e riproduttive.

La Sindrome del cromosoma X fragile (conosciuta anche come Sindrome di Martin-Bell o Sindrome da ritardo Mentale FRAXA) è la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria ed è causata da una mutazione, specificamente un'espansione patologica di triplette nucleotidiche, nel gene FMR1. Oltre al suo impatto sulla funzione cognitiva, la forma premutata di questo gene ha effetti anche sulle donne che ne sono portatrici. Si stima che circa il 20% di queste pazienti possa presentare una bassa riserva ovarica o menopausa precoce, una percentuale significativamente più alta rispetto all'1% della popolazione generale. Inoltre, la ripercussione sui discendenti potrebbe aggravarsi perché la premutazione tende ad aumentare di dimensione (ingrandirsi) quando passa da una generazione all'altra, potenziando il rischio di manifestazioni più severe della sindrome. La valutazione dell'espansione patologica di triplette nucleotidiche è fondamentale per la diagnosi e la consulenza genetica in queste famiglie.

Fibrosi Cistica (CFTR) e Infertilità Maschile: Un Collegamento Specifico

La fibrosi cistica (CF) è una malattia autosomica recessiva molto grave, caratterizzata da complicanze a livello dei polmoni e del pancreas. Si stima che un bambino ogni 2.700 nasca con questa malattia. Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, le secrezioni delle ghiandole esocrine, ovvero i liquidi biologici come il muco, il sudore, la saliva, lo sperma e i succhi gastrici, sono molto più dense e viscose del normale. A livello dei polmoni, il muco estremamente denso può causare seri problemi respiratori e infezioni ricorrenti. Anche i succhi pancreatici sono più densi del normale, provocando problemi digestivi e malassorbimento. A causa di queste alterazioni, gli individui affetti da questa patologia hanno una ridotta aspettativa di vita.

Inoltre, è frequentemente presente una fertilità ridotta, in particolare negli uomini, a causa dell'eccessiva densità del liquido spermatico e delle secrezioni vaginali nelle donne, che possono ostacolare il movimento degli spermatozoi. Alcune mutazioni nel gene della fibrosi cistica (CFTR) sono direttamente responsabili di infertilità negli uomini che ne sono portatori. Queste mutazioni causano, come unico sintomo visibile, l'assenza congenita bilaterale (CBAVD) o unilaterale (CUAVD) del vaso deferente. Il vaso deferente ha il compito cruciale di trasportare lo sperma dall'epididimo alle vescicole seminali. Un'anomalia o l'assenza del vaso deferente provoca oligospermia o, più comunemente, azoospermia ostruttiva, ovvero l'assenza di spermatozoi nell'eiaculato a causa di un blocco nel loro trasporto. È stato osservato che circa il 40% degli uomini con CUAVD e una percentuale significativa, dal 50% all'80%, di quelli con CBAVD, presenta almeno una mutazione nel gene della fibrosi cistica.

L'esame per la ricerca delle mutazioni nel gene della Fibrosi Cistica (CFTR) è un test genetico specifico per l'infertilità maschile. Il campione richiesto è un semplice prelievo di sangue in provetta contenente EDTA. Il tempo di refertazione è di circa 18 giorni. Questo test analizza l'88% delle mutazioni del gene CFTR più frequentemente osservate in Italia. Il metodo analitico include l'estrazione del DNA, la PCR (Polymerase Chain Reaction) e l'ibridazione con RDB (reverse dot blot). La consulenza genetica, fornita dallo specialista in Genetica prima dell'esecuzione dell'esame e alla consegna del referto, è fondamentale per l'interpretazione del risultato e per comprendere le implicazioni per la coppia e la prole. La fibrosi cistica è una caratteristica ricorrente tra i maschi con Fibrosi Cistica, che si associa alla patologia ostruttiva e spesso all'agenesia bilaterale congenita dei vasi deferenti (CBAVD). Questo difetto costituisce circa il 15% delle cause di sterilità maschile, e nell'80% dei casi è riconducibile a mutazioni del gene CFTR.

Panoramica su Altre Cause Genetiche di Infertilità e Importanza della Consulenza

L'infertilità è definita come l'incapacità di concepire un figlio dopo 12 mesi di rapporti sessuali regolari senza l'uso di contraccettivi. Quando l'infertilità ha una componente genetica, a seconda della causa specifica, potrebbe essere trasmissibile o meno ai figli della coppia. Le anomalie cromosomiche giocano un ruolo di primaria importanza tra le cause di infertilità maschile e femminile. Queste alterazioni, se presenti nel corredo cromosomico di un individuo, possono interferire direttamente sulla differenziazione sessuale della persona e quindi sulle sue capacità riproduttive. Possono anche causare la formazione di gameti (spermatozoi o ovociti) portatori di anomalie cromosomiche e, pertanto, con difficoltà a fecondare o ad essere fecondati. In caso di successo di fecondazione, tali gameti alterati possono generare feti patologici che, ove non vengano abortiti spontaneamente, possono causare la nascita di neonati con anomalie multiple.

Le anomalie cromosomiche numeriche consistono nell'aumento o nella perdita di un cromosoma. Le traslocazioni cromosomiche, invece, sono riarrangiamenti strutturali in cui una parte di un cromosoma viene trasferita a un altro. Queste traslocazioni non alterano direttamente gli individui che ne sono affetti, perché non comportano né un aumento né una diminuzione di materiale genetico. Ciò nonostante, esse rappresentano un problema significativo per la fertilità, poiché questa riorganizzazione cromosomica sfocia nella produzione di ovuli o spermatozoi con una carica genetica sbilanciata.

Nel cromosoma Y è codificata l'informazione genetica necessaria sia per differenziare gli uomini dalle donne che per la formazione degli spermatozoi. La perdita di piccoli frammenti di questo cromosoma, come le microdelezioni menzionate, altera quindi lo spermiogramma. Si stima che il 10% degli uomini con alterazioni nel seminogramma possano aver perso una o varie di queste regioni del cromosoma Y.

Possono causare infertilità anche le mutazioni che si producono in geni legati alla spermatogenesi, andando oltre le note regioni AZF. Per poter diagnosticare questi casi, sono stati sviluppati test specifici come il test IbGen SPERM, che studia 426 geni mediante sequenziamento massivo. Questo test è consigliato in caso di azoospermia, oligozoospermia grave, astenozoospermia (ridotta motilità degli spermatozoi) e oligoteratozoospermia (ridotto numero, motilità e morfologia anomala degli spermatozoi).

Anche diverse malattie che possono causare problemi di fertilità, come l'endometriosi o il tumore alle ovaie, hanno una componente ereditaria. Nel caso dell'endometriosi, sebbene sia difficile determinare la percentuale esatta di casi con origine genetica, è noto che esiste un componente ereditario. Diversi studi recenti hanno inoltre dimostrato che le mutazioni nei geni coinvolti nell’ovogenesi (sia durante lo sviluppo del follicolo ovarico che nella divisione cellulare e nella riparazione del DNA) possono causare un’insufficienza ovarica precoce. Queste mutazioni, soprattutto quelle a ereditarietà dominante, possono essere trasmesse ai discendenti e causare lo stesso problema di fertilità alle figlie femmine.

In questo complesso scenario, la consulenza genetica è un servizio indispensabile. Essa viene fornita dallo specialista in Genetica sia prima dell’esecuzione degli esami per orientare la coppia verso i test più appropriati per il loro caso, sia alla consegna del referto per l’interpretazione del risultato e la discussione delle implicazioni cliniche e riproduttive. Se si hanno dubbi su quale sia il test di fertilità più consigliato per il proprio caso, è sempre opportuno consultare un team specialistico.

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