Comprendere i Noduli Cerebellari Fetali: Un'Analisi Approfondita delle Formazioni Cerebellari in Età Feto-Pediatrica

Il cervelletto, o cerebello, rappresenta una struttura cruciale del sistema nervoso centrale, essendo parte integrante dell’encefalo, insieme al telencefalo, al diencefalo e al tronco encefalico. Per quanto riguarda la sua composizione, si distinguono una sostanza grigia in superficie, caratterizzata da pieghe che formano il rivestimento denominato corteccia cerebellare, e una sostanza bianca, che si trova invece in profondità rispetto alla corteccia. Questa complessa struttura è fondamentale per diverse funzioni vitali, tra cui il controllo dell'equilibrio e della coordinazione dei movimenti. Negli ultimi tempi, si sono diffuse negli ambienti della neurologia speculazioni in merito al fatto che il cervelletto sia in qualche modo coinvolto anche nella gestione di alcuni stati emotivi, come la paura e la risposta ad essa.

Nell'ambito dello sviluppo fetale e pediatrico, la presenza di "noduli cerebellari" può indicare diverse condizioni, ma il termine è spesso utilizzato in un contesto più ampio per riferirsi a masse o formazioni che si originano nel cervelletto durante le prime fasi della vita. Sebbene un nodulo possa teoricamente essere una formazione non tumorale, la letteratura medica e le informazioni dettagliate a nostra disposizione si concentrano prevalentemente sulle neoplasie, ovvero sui tumori che possono colpire questa delicata regione in via di sviluppo. Questi tumori possono avere origini diverse, spesso legate a cellule embrionali o primitive, e la loro comprensione è fondamentale per la diagnosi e il trattamento.

Il Cervelletto: Funzioni Essenziali e Posizione Anatomica

Il cervelletto è più piccolo dell'encefalo ed è situato sotto di esso e posteriormente. È responsabile dell'equilibrio e della coordinazione, controlla attività complesse come parlare e camminare e contribuisce alla formazione della memoria. L’encefalo, in generale, è composto dal cervello, dal tronco encefalico e dal cervelletto. Ciascuna metà del cervello (emisfero) è divisa in lobi. C’è, poi, una parte bassa sottotentoriale, dove si trovano cervelletto e tronco dell’encefalo. Ogni lobo, o regione cerebrale, ha funzioni diverse. Questa localizzazione strategica rende qualsiasi formazione anomala nel cervelletto di particolare interesse clinico, soprattutto durante lo sviluppo.

Origine e Classificazione dei Tumori Cerebrali in Età Feto-Pediatrica

Un'anomala raccolta o crescita di cellule nel cervello del bambino è chiamata tumore cerebrale pediatrico. Molti diversi tumori pediatrici e tumori cerebrali esistono: alcuni sono non cancerosi (benigni) e altri sono cancerosi (maligni). Il trattamento dei tumori cerebrali nei bambini è in continua evoluzione e solitamente è molto diverso dal trattamento dei tumori cerebrali negli adulti.

I tumori cerebrali possono essere classificati in due tipi principali:

• Primitivi: questi tumori hanno origine nelle cellule interne o adiacenti al cervello. Possono essere maligni o benigni. Alcuni tumori non maligni hanno origine nelle cellule dell’embrione (cellule embrionali), nella fase iniziale di sviluppo del feto e possono essere presenti alla nascita.
• Secondari: questi tumori sono metastasi. Hanno origine in un’altra parte del corpo e si diffondono al cervello. La loro natura è sempre maligna.

Nel contesto dei "noduli cerebellari fetali", l'attenzione si concentra principalmente sui tumori primitivi che si sviluppano da cellule embrionali o che colpiscono prevalentemente l'età pediatrica, spesso con insorgenza già durante la vita fetale o nei primi anni di vita. Le neoplasie cerebrali sono la forma più frequente di tumore solido in età pediatrica. Un tumore del tessuto nervoso insorge a causa di un'alterazione genetica capace di determinare la moltiplicazione incontrollata di cellule all'interno del sistema nervoso centrale.

Tumori Cerebrali di Origine Embrionale e Pediatrica Rilevanti per il Cervelletto

Diversi tipi di tumori possono interessare il cervelletto in età feto-pediatrica, spesso originando da cellule embrionali o primitive.

Medulloblastoma:Questo è il tipo più comune di tumore canceroso embrionale a crescita rapida che inizia nel cervelletto. Il medulloblastoma è un tumore cerebrale maligno, più raro negli adulti rispetto ai bambini. Rappresentano circa l’1% di tutti i tumori del sistema nervoso centrale. Il medulloblastoma è generalmente localizzato nella regione vermiana del cervelletto, sulla linea mediana. È un tumore che si sviluppa a partire da cellule primitive e poco differenziate, che di norma scompaiono dopo la nascita. Il rischio di recidiva è molto alto. Fondamentale è la valutazione della presenza di idrocefalo, cioè dell’ostruzione del flusso di liquor all’interno dei ventricoli cerebrali, con rischio per la vita.

Astrocitomi:Si tratta del tipo più comune di glioma, che rappresenta circa la metà di tutti i tumori cerebrali infantili. Sono più comuni nei bambini di età compresa tra 5 e 8 anni.

• Astrocitoma Pilocitico (grado 1): Questo tumore a crescita lenta è il tumore cerebrale più comune nei bambini. L'astrocitoma pilocitico è spesso cistico (pieno di liquido). La rimozione chirurgica è spesso l'unico trattamento necessario quando questo tumore si sviluppa nel cervelletto. Questi tumori, rari negli adulti, hanno un’ottima sopravvivenza (90% a 10 anni). Circa il 30% degli astrocitomi pilocitici si localizza nel cervelletto.
• Glioblastoma Multiforme (grado 4): Questo è il tipo più maligno di astrocitoma. Cresce rapidamente e spesso provoca pressione nel cervello. Senza alcun dubbio, il glioblastoma è il tumore cerebrale più pericoloso conosciuto al momento.

Ependimomi:Sono un altro tipo di glioma che si forma dalle cellule che producono, sostengono, nutrono e rivestono i ventricoli (aree aperte dell'interno del cervello attraverso cui scorre il liquido cerebrospinale). Si originano nel cervelletto ma possono diffondersi anche in altre aree dell'encefalo. Si sviluppano a partire da cellule primitive e poco differenziate, che di norma scompaiono dopo la nascita.

Tumori Embrionali a Rosette Multistrato (ETMR):Si tratta di tumori cancerosi rari che si verificano tipicamente nei neonati e nei bambini piccoli.

Tumori delle Cellule Germinali:Questi tumori possono essere benigni o maligni. Crescono dalle cellule germinali, che si formano dagli ovuli nelle donne e dagli spermatozoi negli uomini. Possono essere localizzati anche nel sistema nervoso centrale.

Emangioblastoma:Questo è un tumore dell’encefalo che si origina però nei vasi sanguigni. È spesso associato ad una maggiore produzione di cellule ematiche, segnatamente di globuli rossi. I tumori più comuni nella fossa cranica posteriore nell’adulto sono le metastasi del cervelletto. Gli emangioblastomi rappresentano circa il 10% di tutti i tumori primari dell’adulto della fossa cranica posteriore. Possono essere sporadici o accrescersi nel contesto della sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL - circa 1/3 dei casi).

Meccanismi di Danno e Sintomatologia

I tumori cerebrali, indipendentemente dal fatto che siano benigni o maligni, possono causare problemi gravi perché il cranio è rigido e quindi non lascia spazio per l’espansione del tumore. Inoltre, se i tumori si sviluppano in prossimità di parti del cervello che controllano funzioni vitali, possono causare problemi come debolezza, difficoltà di deambulazione, perdita di equilibrio, perdita parziale o completa della vista, difficoltà a utilizzare o capire il linguaggio, e problemi di memoria. I tumori cerebrali possono causare problemi nei seguenti modi:

• Invadendo direttamente e distruggendo il tessuto cerebrale.
• Esercitando direttamente una pressione sul tessuto circostante.
• Aumentando la pressione all’interno del cranio (pressione intracranica) perché il tumore occupa spazio e il cranio non può espandersi per ospitarlo.
• Causando un accumulo di liquido nel cervello.
• Bloccando la circolazione normale di liquido cerebrospinale attraverso gli spazi all’interno del cervello e causandone la dilatazione.
• Causando sanguinamento.

Molto spesso una condizione di idrocefalo ostruttivo può essere il primo sintomo di un tumore cerebrale. Se un tumore blocca il flusso del liquido cerebrospinale negli spazi all’interno del cervello (ventricoli), il liquido può accumularsi nei ventricoli causandone la dilatazione (una condizione detta idrocefalo). Di conseguenza, la pressione endocranica aumenta. Nei neonati e nei bambini molto piccoli, la testa diventa più grossa, una condizione detta macrocefalia.

La sintomatologia è varia e complessa. La scatola cranica è una struttura rigida contenente elementi essenziali non comprimibili: sostanza cerebrale, sangue all'interno dei vasi sanguigni e liquor. Di conseguenza, ogni mutamento del volume cerebrale produce segni e sintomi di aumentata pressione intracranica. Essi sono causati da una graduale compressione del cervello da parte del tumore in via di sviluppo. Quando questi meccanismi di compenso vengono meno, il paziente sviluppa segni e sintomi di aumentata pressione endocranica. I tre segni classici sono la cefalea, il vomito e il papilledema o edema del nervo ottico. Il mal di testa, sebbene non sempre presente, è più comune nella prima mattinata e peggiora con la tosse, uno sforzo o un movimento improvviso.

Se il tumore colpisce il cervelletto si possono presentare difficoltà a mantenere l'equilibrio e a coordinare i movimenti, forti cefalee, nausea e vomito. Il vomito, raramente in relazione all'assunzione del cibo, è solitamente dovuto all'irritazione dei centri vagali nel midollo allungato. È violento, a getto. Nei tumori cerebellari il mal di testa può essere localizzato nella regione sub-occipitale, nella parte posteriore del capo. L’edema cerebrale rappresenta la principale complicanza nel periodo peri-operatorio, in particolare nei gliomi di più alto grado. La presenza di edema, determinata dall’eccessivo accumulo di fluidi intra ed extra-cellulari, può causare un aumento della pressione endocranica. I sintomi più caratteristici sono mal di testa, disturbi motori, difficoltà nel linguaggio.

In generale, segni e sintomi dei tumori cerebrali possono includere: mal di testa di nuova insorgenza o che cambia “tipo” e frequenza; mal di testa che diventa sempre più forte e non si riesce a controllare; nausea o vomito non spiegabili da altre cause; problemi di vista (vista offuscata, visione doppia, perdita della visione laterale, eccetera); perdita graduale della sensibilità o della capacità di movimento a livello di un arto; problemi di equilibrio e difficoltà nel parlare; confusione, cambiamenti della personalità o del comportamento; crisi di tipo neurologico; problemi di udito.

Diagnosi e Valutazione delle Formazioni Cerebellari

I medici considerano la possibilità di un tumore cerebrale nelle persone con crisi convulsiva senza precedenti o con sintomi caratteristici. Sebbene spesso sia possibile individuare una disfunzione cerebrale durante l’esame obiettivo, tuttavia la diagnosi di tumore cerebrale richiede l’esecuzione di altre procedure.

Esame Anamnestico e Obiettivo:Si comincia con l’esame anamnestico, che consiste nella raccolta dei dati sulla sintomatologia e sullo storico del paziente. La fase successiva è quella della visita vera e propria, detta esame obiettivo. In questa fase il medico esamina alcuni parametri fondamentali del paziente, quali il respiro, il battito cardiaco e la pressione. L'esame neurologico indica le zone del sistema nervoso centrale coinvolte.

Tecniche di Imaging:

• Risonanza Magnetica per Immagini (RMI): La RMI è l’esame migliore per identificare i tumori cerebrali. La RMN cerebrale con mezzo di contrasto (mdc) ad alto campo è l’indagine radiologica più importante per la diagnosi dei diversi tipi di tumore al cervello. Consente la visualizzazione diretta del tumore, degli effetti compressivi sul parenchima cerebrale, della dilatazione del sistema ventricolare e del coinvolgimento dei più importanti vasi endocranici. La RMN permette la scoperta di lesioni più piccole, soprattutto nel tronco encefalico e nella regione ipofisaria, zone in cui le strutture ossee interferiscono con la TAC. Quando viene individuato un tumore cerebrale, viene eseguita una serie di procedure diagnostiche per determinare il tipo specifico. Questo esame presenta un’ottima sensibilità e specificità per la definizione del numero e della sede delle lesioni. Generalmente le metastasi cerebrali appaiono in risonanza come lesioni tondeggianti, che assumono il contrasto, circondate da edema perilesionale.
• Tomografia Computerizzata (TC): La tomografia computerizzata (TC) è un’alternativa alla RMI ed è in grado di identificare la maggior parte dei tumori cerebrali. Prima di questi esami, viene iniettata in vena una sostanza che rende più visibile il tumore (un mezzo di contrasto per la RMI o un mezzo di contrasto radiopaco per la TC). Questi esami possono mostrare le dimensioni del tumore e la posizione esatta in grande dettaglio. La TC rappresenta spesso il primo esame che viene eseguito in pazienti con una problematica neurologica in regime di urgenza presso il pronto soccorso ospedaliero. La TC, meglio se con mezzo di contrasto, può fornire dei reperti sospetti per secondarismo cerebrale, sebbene non fornisca la stessa quantità di informazioni che dà la RM.
• Angiografia Cerebrale / AngioRM: L'angiografia cerebrale fornisce la visualizzazione dei vasi sanguigni che possono essere colpiti. L’AngioRM è utile nel caso di tumori vascolari, come gli angiomi, o di tumori particolarmente vascolarizzati (emangioblastomi, emangiopericitomi, meningiomi maligni o anaplastici).

Puntura Lombare:A volte si esegue una puntura lombare (rachicentesi) per prelevare del liquido cerebrospinale (LCS) da esaminare al microscopio. Questa procedura viene eseguita quando il medico sospetta che il tumore abbia invaso le membrane di rivestimento cerebrale (meningi). Una puntura lombare può inoltre essere utile quando non è chiara la diagnosi o il tipo di tumore. Il liquido cerebrospinale può contenere cellule tumorali. Tuttavia, una puntura lombare non può essere eseguita nelle persone con un tumore di grandi dimensioni che aumenta la pressione all’interno del cranio. In queste persone, infatti, il prelievo di LCS durante una puntura lombare può provocare lo spostamento del tumore, con conseguente formazione di un’ernia cerebrale.

Biopsia:Per avere la certezza della diagnosi, è necessario procedere con l’intervento chirurgico. Quando i risultati della RMI e di altri esami non sono in grado di identificare in modo definitivo il tipo di tumore e stabilire se sia maligno o meno, viene eseguita una biopsia (il prelievo di un campione del tumore per l’esame al microscopio). La biopsia può essere eseguita durante l’intervento chirurgico di asportazione parziale o totale del tumore. Oppure, se quest’ultimo è difficile da raggiungere, può essere effettuata una biopsia stereotassica. Per questa procedura, viene fissata una griglia al cranio, che fornisce dei punti di riferimento identificabili nella RMI o nella TC. Questi punti di riferimento consentono al medico di guidare con precisione l’ago della biopsia nel tumore. L’esatta analisi istologica del tumore è indispensabile per pianificare una terapia specifica.

Altri Esami:Alcuni esami specifici possono aiutare la diagnosi. Ad esempio, è possibile analizzare anche sangue e LCS per la presenza di sostanze secrete dai tumori (chiamate marcatori tumorali) e di anomalie genetiche caratteristiche di alcuni di essi. L’identificazione di certe anomalie genetiche può aiutare a prevedere quale trattamento sarà più efficace. Un elettroencefalogramma può rilevare onde cerebrali anomale presenti nelle regioni occupate da un tumore e valutare le crisi epilettiche del lobo temporale.

Strategie Terapeutiche per i Tumori Cerebellari Pediatrici

Il trattamento dei tumori cerebrali nei bambini è in continua evoluzione e solitamente è molto diverso dal trattamento dei tumori cerebrali negli adulti. Il trattamento di un tumore cerebrale dipende dalla sede e dal tipo.

Intervento Chirurgico

La chirurgia rappresenta il trattamento più diffuso per i tumori cerebrali. In alcuni casi l‘intervento è curativo, ovvero è in grado di eliminare definitivamente la malattia. Inoltre, la neurochirurgia aiuta a ridurre la pressione che il tumore esercita all'interno del cranio e a diminuire così i sintomi. Ove possibile, viene eseguita una craniotomia (l’asportazione chirurgica di un pezzo dell’osso cranico in modo da poter intervenire sul cervello). Alcuni tumori cerebrali possono essere asportati con conseguenze minime o nulle per l’encefalo. Tuttavia, molti si sviluppano in zone in cui l’asportazione mediante un intervento chirurgico tradizionale è difficile o impossibile senza distruggere strutture essenziali. L'asportazione chirurgica del tumore è spesso il primo passo del percorso diagnostico-terapeutico.

Per la craniotomia, una parte del cuoio capelluto deve essere rasata. Quindi, viene praticata un’incisione nella cute. Si usa un trapano ad alta velocità e una sega particolare per rimuovere un frammento osseo sopra il tumore. Il tumore viene localizzato e rimosso. Nel caso di tumori benigni, la procedura consiste, in una prima fase, nell’isolamento della neoformazione. Nei tumori maligni non si ricerca un piano di clivaggio ma si procede direttamente alla rimozione della massa che infiltra il parenchima cerebrale, rimanendo nell’interfaccia tumore - parenchima sano. Quindi chiude la finestrella riposizionando al suo posto il tessuto osseo e bloccandolo con placchette metalliche o fili di sutura. Le moderne tecniche chirurgiche non prevedono più la rasatura totale dei capelli, ma solo di una striscia in corrispondenza dell’incisione.

Il neurochirurgo esegue l’intervento con l’ausilio di strumenti molto sofisticati di microchirurgia e utilizzando sempre un microscopio e sistemi di neuronavigazione che, attraverso il supporto di immagini TC e RMN, lo guidano secondo principi molto simili a quelli applicati dai navigatori delle nostre automobili. L’intervento chirurgico non è adatto a pazienti con tumore al cervello che ha coinvolto strutture fondamentali per la vita, come bulbo, ponte, mesencefalo, nuclei della base. Non è un trattamento adeguato nemmeno quando la diffusione del tumore è troppo avanzata e coinvolge più lobi cerebrali. Oggi, molti tumori al cervello in aree critiche possono essere rimossi, grazie allo sviluppo della tecnica che prende il nome di “AWAKE SURGERY” (chirurgia da sveglio).

Trattamento Coadiuvante

Il trattamento ideale per il medulloblastoma, per esempio, coinvolge l’uso della chirurgia con asportazione massimale nel rispetto delle funzioni del paziente, radioterapia e possibilmente chemioterapia adiuvante.

Radioterapia:La radioterapia per il tumore al cervello sfrutta le radiazioni ionizzanti ad alta energia. Per le lesioni cerebrali neoplastiche, è prevista un’irradiazione dall’esterno (radioterapia a fasci esterni o convenzionale) in fase di decorso post operatorio, quando non è stato possibile asportare totalmente la massa, per distruggere il tessuto tumorale residuo. La radioterapia rappresenta la migliore alternativa per pazienti che non possono affrontare interventi di neurochirurgia cerebrale, purché il tumore al cervello sia piccolo e radiosensibile. Negli ultimi trent’anni sono state sviluppate tecniche innovative in ambito radioterapico. Lo scopo è sterilizzare il letto tumorale dopo un intervento chirurgico attraverso una unica seduta di radioterapia.

Esistono anche tecniche di chirurgia dei tumori che utilizzano raggi e quindi sarebbero più correttamente ascrivibili alla radioterapia. Si tratta degli interventi detti anche di radiochirurgia, eseguiti con cyber knife o gamma knife: il tumore viene studiato e localizzato attraverso tecniche di imaging cerebrale come la risonanza magnetica. La sua posizione esatta viene determinata con l'aiuto di un casco stereotassico che consente di inviare alla parte di tessuto malato un raggio che ne provoca la distruzione, senza dover aprire la scatola cranica. Gli interventi stereotassici a scatola cranica chiusa sono effettuabili solo se il tumore è di dimensioni medio-piccole e se il numero di lesioni non è eccessivo.

Chemioterapia:Il trattamento di una neoplasia cerebrale tramite chemioterapia prevede la somministrazione di farmaci che aggrediscono le cellule di natura neoplasica in fase di replicazione. A seconda di caratteristiche, tipo e grado del tumore cerebrale, risultati dell’esame istologico e salute del paziente, lo specialista stabilisce il farmaco migliore per intervenire. Può essere somministrato per via orale o endovenosa, in forma ciclica. L’oncologo di riferimento stabilirà il protocollo terapeutico adatto in relazione al tipo istologico del tumore primitivo e allo stadio clinico-radiologico del paziente.

Farmaci Aggiuntivi:Il trattamento delle metastasi cerebrali prevede inizialmente la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi per trattare l’edema perilesionale e andare a ridurre i segni e i sintomi neurologici associati. Eventualmente è possibile iniziare una terapia anti-epilettica in presenza di un quadro clinico caratterizzato da tali episodi. Per diminuire il contenuto idrico cerebrale sono indicati gli agenti osmotici (mannitolo e glicerolo) che portano ad una riduzione della pressione endocranica. Per prevenire e trattare le convulsioni si somministrano farmaci antiepilettici (fenitoina).

Recupero Post-Operatorio e Prognosi

Il periodo di degenza in ospedale dipende dalla complessità dell’intervento e dall’eventuale trattamento postoperatorio. Nelle prime dodici ore dopo l’intervento il paziente sarà tenuto sotto rigorosa sorveglianza e monitorato, in taluni casi, in un’unità di terapia intensiva. In questo periodo potrebbe anche essere collegato a un ventilatore. È possibile che, oltre al bendaggio, alla ferita sia applicato un tubicino di drenaggio, che ha la funzione di convogliare all’esterno, in una sacca di raccolta, il sangue che può continuare a defluire dai vasi prossimi all’area dell’intervento. Il drenaggio normalmente è rimosso dopo uno o due giorni. In taluni casi, il volto e gli occhi potrebbero apparire gonfi e violacei, come se fossero interessati da un ematoma. Il paziente è incoraggiato ad alzarsi e a camminare quanto prima possibile dopo l’intervento. Nei primi giorni è possibile che accusi dolore o fastidio intorno alla ferita, che potrebbero persistere per qualche settimana.

La prognosi è estremamente varia e dipende da molti fattori. Tra i principali c’è la natura del tumore. Oltre a questo anche lo stadio del tumore incide parecchio. I tumori cerebrali sono divisi in due stadi, con i tumori cerebrali primari che sono più facilmente curabili e tra cui rientrano anche i tumori benigni. Nel caso di tumori cerebrali secondari invece siamo in presenza di metastasi che hanno colpito o altri organi o altre parti interne alla scatola cranica. Il risultato dipende dal tipo e dalla sede del tumore. La prognosi dipende dall'aggressività biologica del tessuto tumorale e dall'estensione della malattia al momento della diagnosi.

Fattori di Rischio e Condizioni Genetiche Associate

L’unico legame accertato con fattori di rischio è quello con le radiazioni ad alto dosaggio, riconosciute come cancerogene per gli esseri umani. Raramente alcuni tipi di neoplasie del sistema nervoso ricorrono nell'ambito di una stessa famiglia. In questi casi è probabile che vi sia una componente genetica ereditaria, anche se non è ancora chiaro quali siano i geni interessati né come le alterazioni si trasmettano e siano poi in grado di causare la malattia. Il tumore al cervello non è ereditario di per sé. In alcuni casi, però, può verificarsi che in una famiglia sia presente una malattia ereditaria associata alla formazione di tumori endocranici.

Alcune malattie genetiche sono associate a un maggior sviluppo di tumori del sistema nervoso. Tra queste:

• Neurofibromatosi di tipo 1 e di tipo 2: I gliomi del nervo ottico sono spesso osservati nei bambini affetti da neurofibromatosi, una malattia genetica che colpisce la pelle e il sistema nervoso.
• Sclerosi Tuberosa
• Sindrome di Li Fraumeni
• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL): La sindrome VHL è una malattia genetica autosomica dominante dovuta a mutazioni del gene VHL che si manifesta con emangioblastomi retinici e del sistema nervoso centrale (cervelletto, emisferi cerebrali, tronco dell’encefalo, midollo spinale) associati a feocromocitomi, carcinomi renali, tumori del sacco endolinfatico, cisti pancreatiche. Il gene VHL è un gene soppressore dei tumori sul cromosoma 3. Sembra che questo gene sia coinvolto anche nella patogenesi degli emangioblastomi sporadici.

In generale, la comparsa dei sintomi allerta il paziente, i familiari e il medico di base.

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