Nel contesto globale della pandemia da COVID-19, la ricerca e lo sviluppo di vaccini hanno rappresentato un pilastro fondamentale nella risposta sanitaria. Tra i vari vaccini disponibili, il ChAdOx1-S-nCoV-19, noto commercialmente come AstraZeneca, ha svolto un ruolo significativo. Tuttavia, in seguito all’immunizzazione con il vaccino AstraZeneca ChAdOx1-S-nCoV-19, sono stati riportati effetti collaterali gravi. Questo ha indotto le autorità sanitarie europee a raccomandare l'adozione di strategie vaccinali alternative, in particolare la vaccinazione eterologa, ovvero l'utilizzo di due vaccini diversi per le dosi successive. La questione se utilizzare due vaccini diversi, uno per la prima dose e un altro per la seconda, sia sicuro ed efficace, e se i vantaggi di questa scelta siano superiori ai rischi, ha animato un intenso dibattito tra esperti e il pubblico. Attualmente, l'interesse nella vaccinazione eterologa è in crescita, soprattutto dopo che il Comitato Tecnico Scientifico (CTS) ha raccomandato di non somministrare AstraZeneca negli under 60.
I Rischi Associati al Vaccino AstraZeneca e le Decisioni Regulatorie
La storia del vaccino AstraZeneca è stata caratterizzata da una serie di raccomandazioni e adeguamenti da parte delle autorità sanitarie. Come menzionato, in seguito all’immunizzazione con il vaccino AstraZeneca ChAdOx1-S-nCoV-19 sono stati riportati effetti collaterali gravi. Ciò ha portato le autorità sanitarie europee a raccomandare il vaccino a mRNA Pfizer BNT162b2 per la seconda dose nei pazienti sotto i 55 anni che avevano ricevuto la prima dose di vaccino ChAdOx1-S-nCoV-19.
L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha condotto analisi approfondite su questi eventi. Ad aprile, l’EMA, dopo un’analisi approfondita su 62 casi di trombosi cerebrale e 24 dell'addome (18 dei quali fatali), riportati al 22 marzo 2021 nel database sulla sicurezza dei farmaci dell'UE (EudraVigilance), aveva valutato un possibile legame “tra alcuni casi estremamente rari di trombosi e la somministrazione del vaccino prodotto da AstraZeneca”. Questi casi, proseguiva EMA, “dovrebbero essere elencati come effetti collaterali molto rari di Vaxzevria (ex COVID-19 Vaccine AstraZeneca)”. Nonostante ciò, l’Agenzia aveva ribadito che i benefici offerti dalla vaccinazione erano superiori ai rischi degli effetti collaterali, ricordando che il vaccino riduce il rischio di ospedalizzazione e morte a causa della COVID-19.
Analizzando nel dettaglio il quadro a livello europeo, si nota però che, al di là del parere dell’EMA, i paesi hanno preso decisioni differenti sui gruppi di persone a cui somministrare AstraZeneca. In Italia, a inizio del 2021, l’AIFA aveva autorizzato il vaccino AstraZeneca per la prevenzione della malattia COVID-19 preferenzialmente per la popolazione tra i 18 e 55 anni e senza patologie gravi. Successivamente, a metà marzo, dopo la segnalazione di rari possibili gravi reazioni avverse al vaccino, l’Agenzia italiana del farmaco ha deciso di sospendere “in via del tutto precauzionale e temporanea, in attesa dei pronunciamenti dell’EMA, il divieto di utilizzo del vaccino AstraZeneca”. Dopo la posizione dell’EMA che confermava il favorevole rapporto rischi/benefici, l’AIFA ha riavviato le somministrazioni del vaccino in Italia.
Il giorno dopo l'analisi pubblicata ad aprile dall'EMA, il Ministero della Salute ha diramato una circolare in cui si leggeva che “ribadendo che il vaccino AstraZeneca è approvato a partire dai 18 anni di età, sulla base delle attuali evidenze, tenuto conto del basso rischio di reazioni avverse di tipo tromboembolico a fronte della elevata mortalità da COVID-19 nelle fasce di età più avanzate, si rappresenta che è raccomandato un suo uso preferenziale nelle persone di età superiore ai 60 anni”. (In Italia anche il vaccino di J&J è raccomandato per un uso preferenziale per le persone con più di 60 anni).
Nonostante queste indicazioni, dopo questa raccomandazione, le Regioni hanno continuato a somministrare (con numeri diversi) il vaccino in questione agli under 60, organizzando anche degli “open days” per i più giovani. Un esempio drammatico è stato il caso del 10 giugno, quando una ragazza di 18 anni ligure muore dopo una trombosi al seno cavernoso, essendo stata vaccinata con AstraZeneca il 25 maggio nell'open day per gli over 18. I dati mostrano che tra i 20 e i 39 anni il 9% di chi è stato vaccinato con prima dose nell'ultimo mese ha ricevuto AstraZeneca, con picchi del 52% in Valle d'Aosta, 48% nel Lazio, 30% a Bolzano e 24% in Liguria.
Questa pratica di utilizzare vaccini diversi tra la prima e la seconda dose, chiamata vaccinazione eterologa, è in uso in un certo numero di paesi in UE, spiega un rapporto di giugno dell’ECDC: “Dopo casi di trombosi con sindrome da trombocitopenia a seguito della vaccinazione con AstraZeneca, alcuni paesi hanno iniziato a raccomandare una seconda dose di un vaccino mRNA”. Tra questi ci sono ad esempio Francia, Germania, Spagna. Il ricorso alla vaccinazione eterologa da parte di molti Stati europei ha suscitato un dibattito molto vivo tra esperti e non. Ci si è chiesti se utilizzare due vaccini diversi, uno per la prima dose e un altro per la seconda, sia sicuro ed efficace, se i vantaggi di questa scelta siano superiori ai rischi e se gli studi finora a disposizione siano scientificamente robusti. Inoltre, è stata posta la domanda se debba essere lasciata libertà di scelta alle persone.
Roberto Ieraci, responsabile scientifico della campagna di vaccinazione anti-Covid nel Lazio, non ha nascosto che a riguardo «ci sono pochi studi e mancano i dati sul mix di vaccini». Tuttavia, ha proseguito Ieraci, «è importante vaccinarsi». La questione ha toccato anche aspetti giuridici, come sottolineato da Nino Cartabellotta, presidente della Fondazione GIMBE. "La circolare del Ministero impone un vaccino a mRNA come seconda dose, però la determina AIFA in Gazzetta Ufficiale parla di possibilità". Cartabellotta ha spiegato che "occorre una nota congiunta di Ministero e AIFA per chiarire", considerato che “la legge 648 prevede il consenso informato che lascia al paziente la libertà di decidere” e si corre il rischio di “lasciare il medico con il cerino in mano”. Alcuni esperti hanno, inoltre, invitato alla cautela e obiettato sulle modalità attraverso le quali i diversi enti regolatori hanno autorizzato la vaccinazione eterologa, con alcuni che si sono interrogati: “Perché si sta seguendo una strada che potremmo imboccare con tranquillità, una volta terminata la sperimentazione clinica in corso, incamminandoci invece in anticipo al buio, nonostante disponiamo di tutte le dosi di vaccino necessarie a completare il percorso vaccinale come approvato dagli enti regolatori a suo tempo sulla base di clinical trial rigorosi?”. La decisione di approvare la strategia combinata con prima dose di AstraZeneca e seconda di un vaccino a mRna si basa su dati promettenti ma molto preliminari. C'è chi ha anche evidenziato che "se i dati non contano più nulla, se i trattamenti non devono provare sicurezza ed efficacia (e non per una situazione di necessità, ma per scelta)”, questo significa che “era tutto uno scherzo?”.
Efficacia della Vaccinazione Eterologa: Le Evidenze Scientifiche Emergenti
La ricerca scientifica ha rapidamente cercato di fornire risposte sull'efficacia delle diverse combinazioni vaccinali. Uno studio pubblicato in Nature ha rivelato in un’analisi osservazionale real-world tra gli operatori sanitari che la combinazione eterologa dei vaccini ChAdOx1-S-nCoV-19 (ChAd) / BNT162b2 (BNT) (come prima e seconda dose) offre una protezione migliore contro la sindrome respiratoria grave acuta da infezione di coronavirus-2 (SARS-CoV-2), rispetto alla combinazione omologa di vaccini BNT/BNT. Questo studio, basato su un sondaggio longitudinale che ha incluso 13.121 operatori sanitari, ha permesso di determinare l’immunità contro la proteina spike conferita da ciascuna combinazione di vaccini. I dati sono stati estratti dalla banca dati della medicina del lavoro dello University Hospital di Lione (Hospices Civils de Lyon, HCL) in Francia.
I risultati sono stati illuminanti: sono state rilevate 10 infezioni tra le 2.512 persone incluse nel gruppo di vaccinazione eterologa, rispetto a 81 tra i 10.609 partecipanti nel gruppo di vaccinazione omologa. Questi dati indicano una protezione superiore offerta dal regime eterologo. I risultati hanno anche indicato che entrambe le combinazioni vaccinali inducevano forti risposte anticorpali anti-spike. Tuttavia, i sieri delle persone immunizzate con la vaccinazione eterologa hanno mostrato un’attività neutralizzante più potente, indipendentemente dalla variante di SARS-CoV-2. È stato osservato che il maggior potenziale alla neutralizzazione era in linea con frequenze più alte di stimolazione delle cellule B della memoria, attivate per riconoscere il dominio di legame del recettore (RBD) per SARS-CoV-2.
Per quanto riguarda le risposte immunitarie specifiche, il vaccino ChAd dopo la prima dose ha indotto una risposta IgG più debole, ma una più forte delle cellule T rispetto al vaccino BNT. Questa complementarità suggerisce un vantaggio strategico nell'uso combinato. Di conseguenza, il regime vaccinale eterologo può risultare adatto per le persone immunocompromesse. L'analisi del modello di regressione multipla logistica ha rivelato che l’età non era associata alla probabilità di contrarre l’infezione, mentre la stessa probabilità dopo la vaccinazione dipendeva significativamente dal regime vaccinale. In particolare, è stato visto che i vaccinati con la combinazione BNT/BNT avevano probabilità due volte maggiori di essere infettati rispetto a coloro che avevano ricevuto la combinazione ChAd/BNT.
Ulteriori misurazioni hanno approfondito la comprensione della risposta anticorpale. È stata misurata la capacità dei campioni di siero di neutralizzare le particelle virali pseudotipizzate di proteina spike di SARS-CoV-2. I risultati indicavano che nessun siero ha mostrato attività neutralizzante prima dell’inoculazione o dopo la prima dose. L’attività neutralizzante è comparsa dopo la seconda dose; i sieri dei pazienti vaccinati con la sequenza ChAd/BNT hanno mostrato efficacia neutralizzante superiore a quella dei vaccinati con BNT/BNT. È stata analizzata anche la capacità dei sieri di prevenire l’infezione con cellule VeroE6 da isolati di SARS-CoV-2 di cladi diversi. Le persone vaccinate con ChAd/BNT hanno mostrato titoli sierici di anticorpi neutralizzanti da 2,3 a 3,6 volte maggiori contro le diverse varianti, rispetto al gruppo vaccinato con BNT/BNT. Questi risultati suggeriscono che il potenziale neutralizzante degli anticorpi generati dalla vaccinazione eterologa è meno influenzato dalle mutazioni della proteina spike osservate nelle varianti VOC, rispetto a quello degli anticorpi indotti dalla vaccinazione omologa.
La risposta delle cellule T dei vaccini contro peptidi del dominio di legame del recettore (RBS) è stata monitorata longitudinalmente con il dosaggio di rilascio dell’interferone (IFN) γ nel sangue intero. I risultati mostravano che la risposta delle cellule T era più elevata dopo immunizzazione con il vaccino ChAd rispetto al vaccino BNT e aumentava corrispondentemente con una dose ‘booster’ di BNT. Entrambi i regimi vaccinali potrebbero evocare un aumento progressivo della frequenza delle cellule T S-reattive CD4 e CD8 dalla fase pre-vaccinale a quella dopo il ‘booster’. Inoltre, la combinazione eterologa ha dato luogo a una risposta più potente delle cellule T CD4, sia dopo la prima dose che dopo la dose ‘booster’, e a un trend in crescita della risposta delle cellule T CD8 dopo la dose ‘booster’. Infine, l’attività degli anticorpi neutralizzanti era associata ai titoli di IgG S1 o RBD-specifici, indipendentemente dalla variante analizzata e non era associata ai livelli di IgA. Questi risultati suggeriscono che vengono prodotti anticorpi neutralizzanti migliori da un’attivazione sostenuta delle cellule B. Perciò la qualità degli anticorpi sottolinea il maggior potenziale neutralizzante della risposta anticorpale indotta dalla vaccinazione eterologa.
Un altro studio ha comparato le schedule di vaccinazione con lo stesso intervallo “prima dose-‘booster’”. I risultati indicavano che, per intervalli brevi, le risposte umorali indotte da entrambi i regimi erano paragonabili. Allo stesso tempo, un intervallo più lungo tra le due dosi potrebbe facilitare la sinergia tra i due vaccini diversi. I risultati di questo studio hanno rivelato un profilo osservazionale real-world del regime vaccinale eterologo ChAd/BNT negli operatori sanitari, confermando che questa modifica della schedula vaccinale offre una immunità protettiva più potente rispetto al regime omologo della schedula BNT/BNT “prima dose-‘booster’”.
Questi risultati suggeriscono, infine, che la combinazione eterologa ChAd/BNT potrebbe essere particolarmente adatta ai pazienti immunocompromessi. Far seguire a una prima dose di Vaxzevria, il vaccino a vettore adenovirale di AstraZeneca, una seconda dose di vaccino a mRna, genererebbe una risposta immunitaria migliore rispetto alle canoniche due dosi dello stesso vaccino. È quanto emerge dalle nuove raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sull’uso del vaccino prodotto dalla compagnia biotech inglese. Analizzando gli studi condotti fino ad oggi, infatti, la vaccinazione eterologa mostra livelli di anticorpi neutralizzanti più alti e risposte dei linfociti più elevate. L’effetto, tuttavia, è riscontrabile solo quando la prima dose è di vaccino AstraZeneca e la seconda di vaccino a mRna, e non il contrario. Secondo questi studi preliminari, quindi, la vaccinazione mista funzionerebbe meglio, ma a una condizione: l’ordine delle dosi deve essere AstraZeneca e poi vaccino a mRna e non il contrario. Uno studio recente dell’Università di Oxford su 1.070 volontari (che riguarda però il primo ciclo vaccinale) ha concluso che la combinazione di una prima dose del vaccino AstraZeneca con una seconda dose di Moderna (o di Novavax) si traduce in livelli molto più elevati di anticorpi neutralizzanti e cellule T rispetto a due dosi di AstraZeneca. In particolare, se al vaccino AstraZeneca è seguito un vaccino Moderna, sono stati indotti anticorpi e risposte delle cellule T più elevati rispetto a due dosi di AstraZeneca.
La risposta immunitaria adattativa o specifica
Meccanismi Immunologici alla Base della Risposta Eterologa
La maggiore efficacia della vaccinazione eterologa può essere spiegata dai meccanismi immunologici distinti che i diversi tipi di vaccini attivano. Come spiegato da Eric Sander, coordinatore di uno degli studi svolti in Germania sulla vaccinazione eterologa AstraZeneca/Pfizer, “i vaccini mRNA sono davvero, davvero bravi nell'indurre risposte anticorpali”, mentre “i vaccini basati sui vettori [come quello sviluppato da AstraZeneca] sono migliori nell'innescare le risposte delle cellule T”. La combinazione di due vaccini diversi potrebbe quindi fornire al sistema immunitario più modi per riconoscere e reagire a un agente patogeno, sfruttando il meglio di entrambi gli approcci.
La ricerca condotta da Sander ha rilevato che 61 operatori sanitari sottoposti a vaccinazione eterologa hanno sviluppato in 10-12 settimane cellule T - quelle che hanno il compito di eliminare le cellule infettate - in numero leggermente superiore a quelle sviluppate in 3 settimane dal gruppo di controllo che ha ricevuto due dosi di Pfizer. L’immunologa Viola ha ribadito che «non ci sono controindicazioni nel cambiare vaccino: tutti hanno come target la proteina Spike». Ha aggiunto che «quello che conta per il sistema immunitario è che viene prodotta la proteina Spike in entrambi i casi: questo è il nostro antigene, cioé la proteina che il sistema immunitario deve riconoscere e non cambia nulla se arriva con Moderna o Pfizer perché si riceve lo stesso identico antigene e si formano gli stessi anticorpi». L'esperta ha utilizzato una metafora, affermando che «è come se ci fosse una scatola diversa, che poi viene buttata via, ma all’interno lo stesso prodotto». Questo concetto è fondamentale per comprendere come diverse piattaforme vaccinali possano lavorare sinergicamente per potenziare la risposta immunitaria complessiva.
Effetti Collaterali della Vaccinazione Eterologa
Una delle preoccupazioni principali riguardo alla vaccinazione eterologa, in particolare nelle fasi iniziali, ha riguardato il profilo degli effetti collaterali. Una ricerca del Lancet sulla vaccinazione eterologa ha fornito dati significativi a riguardo. Lo studio, iniziato l'11 febbraio 2021 e completato il 26 febbraio 2021, ha coinvolto 830 persone con età media di 57 anni, di cui il 46% (212) erano donne e il 25% (117) appartenevano a minoranze etniche.
La ricerca Com-COV ha mostrato che le persone che hanno avuto Pfizer quattro settimane dopo AstraZeneca hanno avuto più effetti collaterali rispetto a quelli che hanno avuto 2 dosi di AstraZeneca. Gli effetti collaterali sono durati per uno-due giorni e includevano stanchezza, febbre e dolori muscolari. Tuttavia, è importante notare che non c'è stata nessuna reazione grave: tutte le conseguenze si sono risolte con del paracetamolo e nessuno ha avuto bisogno di cure ospedaliere. Negli studi spagnoli e tedeschi, che hanno somministrato la seconda dose del vaccino a Rna messaggero 8-12 settimane dopo la prima, gli effetti collaterali erano simili per le persone che avevano assunto AstraZeneca per la dose 1 e AstraZeneca o Pfizer per la dose 2. Questo suggerisce che l'intervallo tra le dosi potrebbe influenzare la reattogenicità.
Analizzando specifici effetti collaterali, dai risultati della ricerca condotta da Lancet, un volontario su 10 a cui sono state somministrate due dosi di AstraZeneca ha indicato di aver avuto febbre, quindi il 10%. Mentre per le persone che avevano ricevuto il mix, ovvero AstraZeneca e Pfizer, la percentuale è salita a circa il 34%. Anche la stanchezza è un altro sintomo accusato solitamente dopo l'iniezione, e per quella eterologa si è verificata con maggior frequenza rispetto alla doppia dose del vaccino vettoriale anglosvedese. L'80% dei volontari che hanno partecipato allo studio ha dichiarato di aver provato stanchezza dopo il mix Astrazeneca-Pfizer, mentre di meno per il ciclo vaccinale con AstraZeneca, ovvero il 50%. C'è poi anche un altro effetto collaterale comune a tutti i vaccini: il mal di testa, che si è verificato, anche in questo caso, di più nei volontari che si sono sottoposti alla vaccinazione eterologa, precisamente nel 60% dei casi contro il 30% di quelle che hanno ricevuto doppia dose del vaccino ora noto come Vaxzevria.
È importante sapere che avere effetti collaterali dopo il vaccino è normale, perché i farmaci «addestrano» il sistema immunitario a riconoscere e combattere il virus che causa il Covid. Per fare un paragone, la reazione del nostro corpo dopo l'iniezione del farmaco anti-coronavirus è come essere stanchi dopo un allenamento intenso: il sistema immunitario sta imparando un nuovo esercizio. Gli effetti collaterali, solitamente, possono durare da uno a tre giorni, e sono diversi per ogni persona. Alcune ne hanno di più forti, mentre altri più lievi, e ci sono poi alcuni che non hanno alcun effetto collaterale. In ogni caso, è importante sapere che queste reazioni al vaccino indicano che funziona come dovrebbe. Nonostante la vaccinazione mista abbia mostrato una maggiore reattogenicità, questa è stata ritenuta accettabile dagli esperti del SAGE. Quattro combinazioni di vaccini hanno mostrato un aumento complessivo della reattogenicità (reazioni avverse locali o sistemiche), tra cui la terza dose di Moderna (somministrata intera e non mezza dose come in Italia) dopo due di AstraZeneca o Pfizer, e la terza dose di AstraZeneca o J&J dopo Pfizer. Affaticamento e dolore sono state le reazioni più comuni, generalmente entro 7 giorni dall’iniezione. In totale si sono verificati 24 eventi avversi gravi, di cui 5 nel gruppo di controllo.
La Variabilità del COVID-19: La Minaccia della Variate Delta e la Risposta Vaccinale
Il panorama epidemiologico del COVID-19 è in continua evoluzione, con l'emergere di nuove varianti che pongono sfide significative alle strategie vaccinali. Nelle settimane passate, la variante Delta, la vaccinazione eterologa e la vaccinazione dei più giovani sono state questioni centrali nello stato della pandemia e nella campagna vaccinale in atto. Ci si è chiesto quanto sia contagiosa e pericolosa la cosiddetta variante Delta e se i vaccini riusciranno ad arginarla o se saranno necessari ulteriori richiami.
La cosiddetta variante Delta è stata rilevata per la prima volta in India nel 2020 e l’11 maggio è stata classificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come variante di preoccupazione. Secondo l’ultima indagine di prevalenza delle varianti pubblicata dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) il 18 maggio, la variante Delta era stimata intorno all’1% (in particolare nel Lazio, 3,4%; in Sardegna, 2,9%; in Lombardia, 2,5%). Recentemente, come rilevato dalla Fondazione GIMBE nel suo rapporto settimanale, la variante è stata isolata in due focolai a Milano e Brindisi, segno di una sua maggiore diffusione sul territorio nazionale. Da aprile sono stati registrati casi in Lombardia (81), Veneto (50), Puglia (28), Emilia-Romagna (15), Sardegna (12), Umbria (6) e Alto Adige (uno). In Sicilia, dieci migranti provenienti dal Bangladesh e sbarcati a Lampedusa sono risultati positivi alla mutazione Delta. Su 881 sequenze depositate sul database internazionale GISAID nelle ultime quattro settimane, il 5,9% (52) corrispondono alla variante Delta.
Secondo alcuni studi, alcune piccole modifiche nella proteina spike potrebbero aumentare la capacità della variante Delta di agganciarsi al recettore ACE2, utilizzato per entrare nelle cellule umane, e, stando a un’altra ricerca non ancora sottoposta a revisione paritaria, una particolare mutazione potrebbe migliorare la sua capacità di fondersi con le cellule umane. Oltre a queste mutazioni, riporta National Geographic, uno studio recente, non sottoposto a revisione paritaria, mostra una variazione alla proteina spike che consentirebbe alla variante Delta di sfuggire ad anticorpi neutralizzanti deboli.
Per quanto riguarda i sintomi, studi svolti nel Regno Unito e nel sud-est della Cina, dove la variante si sta diffondendo, hanno rilevato che i sintomi principali potrebbero essere leggermente diversi. I dati raccolti dallo studio Zoe Covid Symptom, i cui partecipanti tengono traccia dei loro sintomi quotidiani tramite un’app per smartphone, hanno suggerito che la tosse e la perdita dell’olfatto sono diventati due eventi più rari. Il sintomo più riportato è il mal di testa, seguito da mal di gola, naso che cola e febbre. Secondo uno studio scozzese pubblicato su Lancet il 14 giugno, la variante Delta è associata a un rischio ospedaliero quasi il doppio rispetto alla variante Alpha. Lo studio ha esaminato i dati di 19.543 casi di COVID-19 e 377 ricoveri segnalati in Scozia tra l’1 aprile e il 6 giugno. Riguardo ai decessi, non ci sono dati sufficienti per fare comparazioni sistematiche e giungere a conclusioni. Al 14 giugno, riporta Gavi Alliance, il Regno Unito aveva registrato 42 decessi tra le persone infette dalla variante Delta. Di questi, 23 erano persone non vaccinate, sette avevano ricevuto una prima dose di vaccino e dodici erano completamente vaccinati. Sempre lo studio scozzese pubblicato su Lancet suggerisce che le persone vaccinate hanno meno probabilità di essere ricoverate in ospedale pur contraendo la variante Delta rispetto ai non vaccinati.
In termini di efficacia vaccinale contro la variante Delta, quattro settimane dopo la prima dose, il vaccino AstraZeneca offre una protezione di circa il 30% contro la malattia sintomatica ed è efficace al 71% contro i ricoveri (76% nei ricoveri per variante Alpha), mentre il vaccino Pfizer offre una protezione di circa il 36% contro la malattia sintomatica ed è efficace al 94% contro i ricoveri ospedalieri (83% nei ricoveri per variante Alpha). Come evidenziato in precedenza, il potenziale neutralizzante degli anticorpi generati dalla vaccinazione eterologa è meno influenzato dalle mutazioni della proteina spike osservate nelle varianti VOC, rispetto a quello degli anticorpi indotti dalla vaccinazione omologa. Questo rafforza l'importanza di comprendere l'impatto delle diverse strategie vaccinali in un contesto di varianti virali.
Strategie di Richiamo e Nuove Combinazioni Vaccinali
Con il tempo e l'emergere di nuove varianti, l'attenzione si è spostata anche sull'importanza delle dosi di richiamo, o "booster", e sulla flessibilità nell'uso delle diverse piattaforme vaccinali. In Italia, dal 1 dicembre, tutti gli italiani over 18 possono ricevere la terza dose per il vaccino anti Covid a distanza di cinque mesi dal completamento del ciclo primario. Indipendentemente dal vaccino utilizzato per il primo ciclo vaccinale (AstraZeneca, Moderna, Pfizer, Johnson & Johnson), si utilizza come dose «booster» esclusivamente uno dei due vaccini a m-Rna (Pfizer o Moderna).
La campagna vaccinale sulle terze dosi prosegue spedita, ma in questo fine anno le scorte di Pfizer sono limitate, per questo si sta procedendo alla terza dose più spesso con Moderna che, essendo somministrato in dose dimezzata, risulta anche più disponibile. Così succederà che chi ha completato il ciclo vaccinale con Pfizer farà verosimilmente il richiamo con Moderna. E anche chi sotto i 60 anni ha fatto la prima dose con AstraZeneca e la seconda con Pfizer (dopo il problema delle trombosi emersi con il preparato a vettore virale) potrà trovarsi a fare la terza dose con un terzo vaccino, Moderna appunto. Tuttavia, chi ha dubbi e preferisce Pfizer rischia fino a un mese di attesa.
Non solo emerge che Moderna ha un’efficacia vaccinale più duratura nel tempo. In immunologia non è affatto infrequente utilizzare vaccini differenti per i richiami. È successo per quelli contro l’epatite B, il meningococco C e per l’antinfluenzale che ripetiamo ad ogni stagione, come fossero tanti richiami. I vaccini Pfizer e Moderna sono estremamente simili: entrambi sono fatti da sferette di grasso che portano la stessa sequenza di RNA messaggero all’interno della cellula; entrambi producono la stessa identica proteina Spike. L’immunologa chiarisce che «quello che conta per il sistema immunitario è che viene prodotta la proteina Spike in entrambi i casi: questo è il nostro antigene, cioé la proteina che il sistema immunitario deve riconoscere e non cambia nulla se arriva con Moderna o Pfizer perché si riceve lo stesso identico antigene e si formano gli stessi anticorpi». «È come se ci fosse una scatola diversa, che poi viene buttata via, ma all’interno lo stesso prodotto».
Tra i due vaccini a mRNA c’è solo una differenza di dosaggi che si ripercuote sull’efficacia. Non negli studi iniziali, ma nel mondo reale si è visto che Moderna protegge meglio da infezione e ricoveri e sviluppa un livello di anticorpi più alto. Mentre per Pfizer sono previsti 30 microgrammi di mRNA a dose, con Moderna i microgrammi salgono a 100 a dose. Per i booster è stato deciso di mantenere la stessa dose per Pfizer, ma dimezzare Moderna (50 microgrammi).
La risposta immunitaria adattativa o specifica
Al momento, solo uno studio appena pubblicato su Lancet si spinge a fare una valutazione sulle dosi booster. La ricerca analizza efficacia e sicurezza di sette diversi vaccini (AstraZeneca, Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson, Novavax, Valneva, Curevac) per i richiami omologhi e eterologhi. Lo studio, finanziato dalla UK Vaccine Taskforce e dal National Institute for Health Research, è stato condotto su 2.878 adulti fra i 30 e i 78 anni. Tutti i vaccini hanno provocato una forte risposta immunitaria, anche se i dati variano a seconda della combinazione. I vaccini a mRNA sembrano però indurre un maggiore aumento di anticorpi e linfociti T, se somministrati 10-12 settimane dopo la seconda dose (indipendentemente dal fatto che la persona avesse inizialmente ricevuto Pfizer o AstraZeneca). Nessuno ha presentato problemi di sicurezza, solo effetti collaterali lievi come affaticamento, mal di testa o dolore nel sito di iniezione.
Fra le varie combinazioni testate, nelle persone che avevano ricevuto due dosi di AstraZeneca si è visto un aumento di 30 volte dei livelli di anticorpi dopo un richiamo Moderna e di 25 volte dopo un richiamo Pfizer. Dopo due dosi Pfizer, che offre una protezione di base più alta di AstraZeneca, gli stessi vaccini a mRNA hanno dato risultati ancora migliori. L’esperto fa notare che i risultati dello studio si riferiscono “solo a questi vaccini come richiamo alle due vaccinazioni primarie e alla risposta immunitaria che guidano a 28 giorni” di distanza dall’iniezione. “Ulteriori lavori genereranno dati a 3 mesi e un anno dopo che le persone hanno ricevuto i loro booster, e aiuteranno a capire l’impatto sulla protezione a lungo termine e sulla memoria immunologica”. Fra i limiti dello studio viene segnalato che l’intervallo tra la seconda e la terza dose è stato più breve in alcuni partecipanti, rispetto alle prime due dosi. Diversi studi hanno dimostrato che un periodo di tempo più lungo tra la prima e la seconda dose può migliorare l’immunogenicità, comprese migliori risposte anticorpali, quando le dosi iniziali di vaccino Pfizer sono distanziate di 12 settimane anziché di 3 settimane.
Posizione delle Autorità Sanitarie Internazionali e Nazionali sulla Vaccinazione Eterologa
Le autorità sanitarie di tutto il mondo hanno progressivamente riconosciuto il potenziale della vaccinazione eterologa, sebbene con gradi diversi di cautela. Marco Cavaleri, responsabile della strategia vaccinale dell'Agenzia Europea del Farmaco (EMA), ha affermato che “abbiamo dati limitati sul mix di vaccini contro la COVID-19 ma alcuni studi preliminari mostrano che la risposta immunitaria sia soddisfacente e non emergono problemi per quanto riguarda la sicurezza”. Cavaleri ha aggiunto che “sembra che sia una strategia che potrebbe essere adottata. Ma dobbiamo ancora raccogliere tutte le informazioni. In sintesi, alla luce dei pochi dati disponibili non sono emersi elementi che destano preoccupazione”.
Lo scorso 30 luglio è stato pubblicato l’aggiornamento relativo alle linee guida elaborate dalla commissione Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) dell’OMS sull’utilizzo del vaccino a vettore adenovirale Vaxzevria, prodotto dall’azienda biotech AstraZeneca. Le raccomandazioni sono basate sui dati derivanti dagli studi clinici e dal monitoraggio dell'efficacia e della sicurezza post-introduzione del vaccino (in Italia, ad oggi, sono state somministrate 11.955.281 dosi di AstraZeneca). Ci sono novità riguardo la vaccinazione mista, adottata in seguito alle decisioni prese da diversi paesi europei, tra cui l’Italia, di sottoporre gli under 60 che avevano effettuato la prima dose della vaccinazione con AstraZeneca a una seconda dose di vaccino a mRNA (come quelli di Pfizer-BioNTech e Moderna). L’OMS considera una relazione causale tra vaccino e questo tipo di trombosi plausibile, ma non dimostrata e ancora oggetto di studio. Le nuove raccomandazioni sottolineano che “nei paesi con trasmissione di SARS-CoV-2 in corso, i benefici derivanti dalla vaccinazione superano di gran lunga i rischi”. “Comunque, i paesi dovrebbero prendere in considerazione il loro livello epidemiologico, rischi individuali e di popolazione, disponibilità di altri vaccini e opzioni alternative per la mitigazione del rischio”. Riguardo altri eventi avversi rari, la sindrome di Guillain-Barré è stata segnalata molto raramente dopo la vaccinazione con AstraZeneca, e una relazione causale non è stata né confermata né esclusa, e sono necessari ulteriori studi. Per il momento, l’OMS consiglia la vaccinazione mista, con prima dose di AstraZeneca e seconda di vaccino a mRNA, solo per quei paesi in cui non è possibile avere una sufficiente fornitura vaccinale.
Più recentemente, l'EMA (Agenzia europea per i medicinali) e l'ECDC (Agenzia europea per la prevenzione ed il controllo delle malattie) hanno pubblicato una raccomandazione congiunta dando il via libera alla vaccinazione eterologa, peraltro già ampiamente utilizzata in Europa e nel mondo. Affermano che «l’approccio del mix di vaccini può essere utilizzato sia per il primo ciclo, che per i richiami. Prove di studi sulla vaccinazione eterologa suggeriscono che la combinazione di vaccini con vettori virali e vaccini mRNA produce buoni livelli di anticorpi contro il virus Covid-19 e una risposta delle cellule T più elevata. I regimi eterologhi sono stati generalmente ben tollerati». Quanto ai richiami, si afferma che «le prove finora disponibili con diversi tipi di vaccini autorizzati indicano che un richiamo eterologo sembra buono o migliore in termini di risposte immunitarie rispetto a un richiamo omologo. Inoltre, il profilo di sicurezza delle combinazioni di richiamo eterologhe e omologhe rimane comparabile sulla base di dati disponibili». Il lavoro prende in considerazione sette diversi booster: Oxford-AstraZeneca, Pfizer/BioNTech, Novavax, Janssen (J&J), Moderna, Valneva e Curevac (CVnCov). Si rilevano “grandi variazioni nelle risposte immunitarie cellulari e anticorpali tra i vaccini”, spiegano gli autori dello studio di fase 2.
In UE, però, le strategie delle campagne vaccinali non sono tutte uguali. L’ECDC riporta che ventuno paesi raccomandano determinati vaccini in base a determinati target e/o all’età delle persone. Si tratta di decisioni prese dalle autorità sanitarie dopo le notizie di possibili rari casi di eventi avversi sviluppati in alcune persone (tendenzialmente giovani donne) dopo la somministrazione dei vaccini a vettore virale, in particolare dopo l’utilizzo del vaccino AstraZeneca. Molte Regioni, però, non hanno visto di buon occhio queste indicazioni. La Campania, con il presidente Vincenzo De Luca, è stata tra le prime ad aspettare chiarimenti. Poi l'Emilia-Romagna, e ora il Lazio, hanno deciso di consentire i richiami con lo stesso vaccino chiedendo però, a chi opta per questa strada, di firmare un documento di accettazione volontaria. Tradotto: gli under 60 che vogliono iniettarsi la seconda dose di AstraZeneca devono assumersi le responsabilità, perché il Ministero della Salute ha raccomandato di fare la seconda dose con vaccini a mRNA messaggero (ovvero Moderna e Pfizer). Tanti utenti, però, sono preoccupati sulla vaccinazione con due farmaci a «piattaforma» diversa. In questo contesto di incertezza iniziale, era stato anche affermato che "c'è una sola certezza nel caos #AstraZeneca: della vaccinazione con due vaccini non sappiamo nulla", riflettendo la cautela prima della consolidazione delle evidenze.
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