Trombosi nel Lattante e nel Bambino: Cause, Diagnosi e Impatto di una Patologia Sottostimata

La trombosi, un fenomeno che porta alla formazione di coaguli all'interno di vene e arterie, ostacolando o impedendo la circolazione del sangue, è una condizione spesso associata all'età adulta. Tuttavia, questa patologia, ritenuta erroneamente rara, non conosce confini di età e può colpire chiunque, inclusi neonati e bambini. Nonostante le malattie trombotiche siano eventi meno frequenti tra i bambini rispetto agli adulti, con un'incidenza stimata di 1 caso per 100.000 ogni anno nella popolazione pediatrica generale e di circa un caso ogni 200 bambini ospedalizzati, il loro numero è aumentato notevolmente negli ultimi due decenni. L'informazione è fondamentale, così come la capacità dei professionisti sanitari di riconoscere tempestivamente i segni di questa condizione, che può avere esiti severi se non diagnosticata e trattata in tempo. La complessità e la multifattorialità delle cause, unite alla specificità della presentazione clinica in età pediatrica, rendono la trombosi un'area di particolare interesse e sfida nella medicina neonatale e pediatrica.

La Trombosi Venosa Cerebrale nel Neonato e nel Lattante: Un Quadro Complesso

La trombosi venosa cerebrale è una lesione cerebrale che colpisce prevalentemente i neonati a termine, ma può interessare anche i cosiddetti "late-preterm" (prematuri tardivi), cioè quelli che nascono tra trentadue e trentasei settimane di gestazione. Questa condizione è considerata molto rara, con un'incidenza stimata di uno ogni 5000-15mila nati, ma in realtà è con certezza sottostimata. Spesso, la trombosi venosa cerebrale riguarda i vasi venosi più grandi, noti come seni, e viene quindi chiamata anche con il termine inglese "sinus venous thrombosis" o, più specificamente, trombosi seno-venosa.

Quando la progressione della trombosi fa sì che il sistema venoso venga ostruito, come se si chiudesse un ruscello a monte, aumenta la pressione venosa. Questo può portare a lesioni importanti, spesso bilaterali, nel parenchima cerebrale, dove la sostanza bianca "si infarcisce" a causa dell'aumento delle pressioni. In particolare, è proprio prima del compimento del termine che la sintomatologia può risultare più subdola, rendendo la diagnosi ancora più difficile. L'eziologia di queste trombosi è spesso multifattoriale, con una comorbidità predisponente identificata fino al 95% dei casi.

Il Ruolo della Trombofilia e dei Fattori Genetici

Un fattore di rischio significativo per la trombosi venosa cerebrale è la trombofilia, una condizione genetica. È facile da intuire, come affermato dagli esperti, che la trombofilia è causata da difetti genetici di vario tipo. Questi difetti comportano alterazioni di quelle sostanze che entrano nel meccanismo di mantenere l'equilibrio tra l'essere "non scoagulati" e "non troppo coagulati". Ad esempio, quando sono presenti due di questi tipi di rischi genetici, il rischio d'incorrere nella trombosi venosa cerebrale aumenta di 11-12 volte. In questo contesto, gioca un ruolo importante l'interazione tra l'ambiente e una condizione genetica predisponente. In altre parole, è una condizione rara, sottostimata, che può dare lesioni importanti bilaterali nel parenchima per quel gioco di pressioni aumentate nel sistema venoso.

Per quanto riguarda la diagnosi in età neonatale, si utilizzano due metodiche principali: l'ecografia cerebrale transfontanellare e la risonanza magnetica cerebrale. Queste tecniche sono fondamentali per identificare la presenza e l'estensione della trombosi, consentendo un intervento tempestivo che può migliorare la prognosi.

La Trombosi Pediatrica: Un Quadro Generale e le Sue Cause Multifattoriali

Le malattie da trombosi colpiscono un numero significativo di persone ogni anno in Italia, inclusi bambini, manifestandosi come infarto, ictus cerebrale, embolia polmonare, e trombosi delle vene e delle arterie. La trombosi nel bambino è un evento più frequente di quanto si pensi, specialmente in contesti ospedalieri. L'incidenza in età infantile varia tra 0,4 e 0,7 per 100.000 bambini all'anno, mentre nel periodo neonatale, più del 40% delle trombosi venose cerebrali infantili si verifica con un'incidenza di 2,6 per 100.000 bambini all'anno.

Come per gli adulti, l'eziologia della trombosi venosa cerebrale nei neonati, nei lattanti e nei bambini è spesso multifattoriale. La tendenza a sviluppare trombosi, o trombofilia, può essere favorita da numerose condizioni. Tra queste rientrano le cosiddette "coagulopatie", ovvero patologie caratterizzate da un difetto dei fattori della coagulazione. Il difetto può essere sia di tipo quantitativo che qualitativo e avere un'origine congenita o acquisita. In epoca neonatale, diverse condizioni possono determinare un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV), una condizione rara in età pediatrica con un'incidenza stimata di 0,07 - 0,49 per 10.000 bambini, ma significativamente maggiore tra i bambini ospedalizzati (4,9 - 21,9 per 10.000 bambini).

Fattori di Rischio e Comorbidità

I fattori di rischio per la trombosi in età pediatrica sono molteplici e possono essere classificati come ereditari o acquisiti, nonché transitori o persistenti.

Fattori di Rischio Ereditari/Congeniti (Trombofilia):

• Deficit qualitativo o quantitativo di proteine anticoagulanti: Ad esempio, antitrombina III, proteina C e S. Le trombosi neonatali spontanee sono spesso associate a deficit di Proteina C.
• Mutazioni genetiche di fattori della coagulazione: Come il fattore V di Leiden, il fattore protrombinico, o l'enzima MTHFR.

Fattori di Rischio Acquisiti/Ambientali:

• Catetere arterovenoso (CVC): La presenza di un catetere venoso centrale rappresenta il singolo fattore più rilevante, essendo il fattore scatenante più comune e associato al 60-75% dei casi di trombosi sotto i 18 anni. L'inserimento di un CVC determina anomalie che rientrano nella "triade di Virchow": danno endoteliale locale (dovuto al traumatismo meccanico e a sostanze flebotossiche), alterazione del flusso sanguigno (rallentamento o turbolenza), e attivazione della cascata coagulativa.
• Malattie autoimmuni: Come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS), una causa rilevante di trombofilia acquisita con un'incidenza di circa 5 nuovi casi/100.000/anno e una prevalenza di circa 40-50 casi/100.000. L'APS è associata a episodi di trombosi venosa, arteriosa o dei piccoli vasi.
• Cardiopatie congenite: In particolare, trasposizione delle grandi arterie, atresia della tricuspide, tetralogia di Fallot.
• Infezioni: Sono tra le comorbidità più comuni associate al TEV (11% dei casi).
• Disidratazione: Un fattore che può aumentare la viscosità del sangue.
• Nutrizione parenterale: Per la presenza di destrosio e l'aumento della concentrazione di Ca++.
• Neoplasie: Rappresentano il 7.6% delle comorbidità associate.
• Prematurità: Un fattore di rischio significativo (1.5% delle comorbidità).
• Sindrome nefrosica: 0.6% delle comorbidità.
• Interventi chirurgici e fratture: Fattori transitori di rischio.
• Chemioterapie e metastasi: Fattori persistenti.

Uno studio coreano ha analizzato la presenza di comorbidità associate al TEV, rivelando che le infezioni sono le più comuni, seguite da tumori, diabete mellito, cardiopatie congenite, malattie del connettivo, prematurità e sindrome nefrosica. Inoltre, condizioni prenatali relative a malattie materno-placentari sono state riscontrate nel 70% dei casi di trombosi neonatale.

Manifestazioni Cliniche e Strategie Diagnostiche

Le manifestazioni cliniche di una trombosi in età pediatrica, in particolare quella venosa cerebrale infantile, sono spesso aspecifiche. Possono essere lievi e associarsi ai sintomi della condizione predisponente, come infezioni e disidratazione, con conseguente ritardo diagnostico. Questo ritardo è purtroppo frequente e contribuisce a una prognosi peggiore.

Sintomi Frequenti a Seconda della Localizzazione:

• Trombosi Venosa Cerebrale: I sintomi più frequenti includono crisi epilettiche, alterazione dello stato di coscienza fino all'encefalopatia, deficit neurologici focali con paralisi dei nervi cranici e/o emiparesi, e segni di ipertensione endocranica quali cefalea, nausea e vomito.
• Tromboembolia delle Estremità e della Vena Cava: Si presenta con tumefazione dolente dell'arto ed edema. La presentazione clinica degli eventi trombotici a carico di un arto è caratterizzata da dolore/senso di pesantezza, spesso esacerbato dal movimento; tumefazione estesa in senso disto-prossimale; discromia violacea/cerulea o eritematosa; parestesie; accentuazione del reticolo venoso sottocutaneo in caso di trombosi CVC-correlata, disfunzione del catetere o infezione CVC-correlata.
• Embolia Polmonare: Si manifesta con dolore toracico, dispnea ed emottisi.
• Trombosi Addominale: Ha una presentazione variabile, comunemente con dolore addominale.
• Trombosi della Vena Epatica: Si presenta con nausea, vomito, ascite, splenomegalia.
• Trombosi della Vena Mesenterica: Si associa a sangue occulto nelle feci positivo nel 50% dei casi.
• Trombosi della Vena Renale: Si manifesta con dolore al fianco, febbre, aumento della pressione arteriosa, ematuria.

Strumenti Diagnostici:

La diagnosi precoce è cruciale. Non esiste un singolo esame di laboratorio diagnostico per la presenza di un trombo, ma una combinazione di approcci è necessaria.

• Esami di Laboratorio:
  • D-Dimero: La presenza di D-Dimero alto (un prodotto di degradazione della fibrina) è indicativa di trombosi venosa, sebbene non sia diagnostica da sola.
  • Screening Trombofilico: Generalmente si cerca di limitare la richiesta dello screening trombofilico alle situazioni in cui sia presente una familiarità per eventi trombotici, o in caso di trombosi in sedi atipiche (eventi cerebrali, viscerali), oppure non chiaramente provocate o sproporzionate rispetto agli apparenti fattori di rischio. È necessario ricordare che tutti i risultati degli esami del sangue dipendono da fattori biologici e tecnici, per cui può essere indispensabile ripeterli più volte.
• Diagnostica per Immagini:
  • Ecografia Cerebrale Transfontanellare: Utilizzata per la diagnosi di trombosi venosa cerebrale in età neonatale.
  • Risonanza Magnetica Cerebrale (RM): Indicata soprattutto per lo studio dei trombi a livello del cervello e del sistema nervoso centrale, e per la trombosi venosa cerebrale neonatale.
  • Diagnostica a Ultrasuoni con Color-Doppler: L'esame più utile nelle trombosi venose degli arti, mostra la non comprimibilità del vaso e l'assenza di flusso venoso.

Una volta posta la diagnosi di evento trombotico, è necessario indagare le cause che l'hanno scatenato, spesso evidenti a seguito di anamnesi ed esame obiettivo.

Il Ruolo Critico dei Cateteri Venosi Centrali (CVC)

Come accennato, la presenza di un catetere venoso centrale (CVC) è il singolo fattore più rilevante per lo sviluppo di trombosi in età pediatrica, rappresentando il 60-75% dei casi di trombosi in soggetti con meno di 18 anni. Il CVC, fondamentale per l'infusione di farmaci e la nutrizione parenterale, può paradossalmente innescare i meccanismi della trombosi attraverso diversi modi:

1. Danno Endoteliale Locale: L'inserimento del catetere e il contatto continuo con la parete del vaso possono causare un traumatismo meccanico all'endotelio, il rivestimento interno dei vasi sanguigni. Inoltre, le sostanze potenzialmente flebotossiche che vengono infuse (ad esempio, la nutrizione parenterale totale) possono contribuire a questo danno.
2. Alterazione del Flusso Sanguigno: La presenza del CVC può causare un rallentamento del flusso sanguigno a causa di una parziale ostruzione vascolare. Inoltre, l'infusione locale di farmaci può creare turbolenze, entrambe condizioni che favoriscono la stasi del sangue e, di conseguenza, la formazione di coaguli.
3. Attivazione della Cascata Coagulativa: La superficie stessa del catetere, essendo un corpo estraneo, può attivare la cascata coagulativa attraverso la via "del contatto", anche in assenza di un danno diretto significativo.

La presentazione clinica di una trombosi CVC-correlata a livello di un arto include, oltre ai sintomi generici di trombosi venosa profonda, la disfunzione del catetere o un'infezione CVC-correlata.

Strategie Terapeutiche e Gestione della Trombosi nel Bambino

Il trattamento della trombosi in età pediatrica è complesso e richiede un approccio mirato, spesso basato su studi e linee guida che, purtroppo, sono ancora prevalentemente derivati dall'adulto, data la rarità degli eventi nei bambini. Tuttavia, i progressi nella ricerca e l'esperienza clinica stanno portando a raccomandazioni sempre più specifiche per la popolazione pediatrica.

Terapia Anticoagulante:

I farmaci anticoagulanti sono il pilastro della terapia e mirano a prevenire l'estensione del trombo e la formazione di nuovi coaguli.

1. Eparina Standard Non Frazionata (UFH):

   • Vantaggi: Larga esperienza nel suo utilizzo, emivita breve (circa 2 ore), metabolismo indipendente dalla funzionalità renale o epatica, e disponibilità di un agente che ne neutralizza rapidamente l'effetto (protamina solfato).
   • Dosaggio: Il dosaggio comunemente utilizzato in età pediatrica è di 20 U/kg/h, ma sono necessari dosaggi più elevati in lattanti e neonati.
   • Monitoraggio: La sua attività viene monitorata mediante dosaggio di attività anti-fattore Xa (target terapeutico: 0.35-0.75) e/o mediante aPTT ratio (target terapeutico: 2-3 volte rispetto al basale).
   • Utilizzo: L'UFH è un farmaco molto utile nei contesti ad elevato rischio emorragico.

2. Eparine a Basso Peso Molecolare (LMWH): (Es. enoxaparina, dalteparina)

   • Meccanismo: Si tratta di frazioni a basso peso molecolare fisso dell'UFH che agiscono potenziando l'attività dell'antitrombina III (ATIII).
   • Somministrazione: Generalmente somministrate per via sottocutanea ogni 12 ore.
   • Dosaggio: Nel caso dell'enoxaparina, si parte con 100 U/kg/dose ogni 12 ore nel bambino, aggiustando poi la dose sulla scorta dei valori di anti-Xa. Sono necessari dosaggi più elevati in lattanti e neonati.
   • Monitoraggio: L'attività delle LMWH viene monitorata mediante dosaggio di attività anti-Xa, in genere a partire da 4-6 ore dopo la seconda o terza somministrazione, cercando di mantenere un range tra 0.5 e 1.0.

3. Warfarin:

   • Meccanismo: Agisce inibendo l'enzima che attiva la vitamina K a livello epatico, determinando una riduzione della sintesi dei fattori cosiddetti K-dipendenti (fattori II, VII, IX, X).
   • Svantaggi: Molteplici interazioni con la dieta (efficacia variabile in base al quantitativo di vitamina K assunta) e con altri farmaci; metabolismo variabile in caso di eventi intercorrenti (es. infezioni).
   • Inizio Terapia: Il warfarin non può essere mai iniziato in prima battuta, ma richiede sempre la somministrazione concomitante di un altro anticoagulante (eparina) a ponte.
   • Dosaggio e Monitoraggio: Si inizia con un dosaggio di 0.2 mg/kg, mirando a raggiungere l'INR prescelto (per la gran parte delle indicazioni, il range è compreso tra 2 e 3) entro 5-7 giorni, proseguendo poi con controlli dell'INR inizialmente settimanali, e poi ogni 2-3 settimane.
   • Indicazioni: Complessivamente, il warfarin è attualmente la prima scelta nei casi in cui sia necessaria un'anticoagulazione a lungo termine: in presenza di eventi trombotici non chiaramente provocati (indicazione di proseguire la terapia per 6-12 mesi); in caso di eventi trombotici ricorrenti (soprattutto nel contesto di una trombofilia geneticamente determinata), dove può essere indicata una terapia a vita; in caso di fattori di rischio persistenti e non modificabili.

Le malattie trombotiche diagnosticate e curate precocemente hanno una prognosi molto buona, sottolineando l'importanza della tempestività nell'intervento.

Prevenzione, Outcomes e la Necessità di Collaborazione Interdisciplinare

La prevenzione delle trombosi, come sottolinea la dottoressa Nosadini, inizia da uno stile di vita attivo e un'alimentazione sana, due elementi alla base di molti aspetti della nostra salute. In alcune situazioni specifiche riconosciute come associate a rischio di trombosi, ad esempio in corso di immobilizzazione per una frattura ossea, si possono mettere in atto misure preventive come calze compressive per prevenire trombosi agli arti inferiori e terapia antitrombotica preventiva a basse dosi. Naturalmente, mai come in questi casi l'informazione è fondamentale e ancora di più lo sono i corretti stili di vita, a cominciare da un'alimentazione ricca di frutta e verdura e dall'attività fisica, fondamentale nei piccoli. Un recente studio sui bambini europei fra i 2 e i 10 anni ha dimostrato che passare ogni giorno più di due ore davanti a schermi aumenta del 30% il rischio di pressione alta.

Complicanze e Recidive

Nonostante il trattamento, il tromboembolismo venoso (TEV) è una causa importante di morbilità. Una ricorrenza di tromboembolismo venoso si può presentare nel 3% dei casi in epoca neonatale e nell'8% dei casi nell'intera popolazione pediatrica. Il rischio di recidiva è aumentato in presenza di fattori di rischio e di comorbidità.Un'altra complicanza frequente della trombosi venosa delle estremità è la sindrome post-trombotica (PTS), caratterizzata da un'incidenza di circa il 26%, con una variabilità significativa. Tra i fattori di rischio per la PTS rientrano l'età avanzata, l'aumentata massa corporea, l'estensione iniziale del trombo, il numero di vasi coinvolti, la non risoluzione del trombo, la presenza di CVC e la positività del Lupus Anticoagulant (LAC).

L'Importanza della Consapevolezza e della Collaborazione

Siamo poco abituati a sentir parlare di trombosi in età pediatrica e ancor meno in neonatologia. Troppo spesso, sottolineano gli esperti, la diagnosi di trombosi nei giovani o nei bambini (stimati 8 mila casi all'anno) avviene in ritardo, perché il medico fatica a comprendere di trovarsi di fronte a un problema di questo tipo in un neonato. Ciò accade perché la separazione netta tra le diverse popolazioni di medici (adulti, pediatri, neonatologi) rende il problema ancor più ostico da affrontare.

Per questo motivo, associazioni come l'ALT (Associazione per la Lotta alla Trombosi) organizzano giornate nazionali per la lotta alla trombosi e finanziano dal 2007 il Registro Italiano delle Trombosi Infantili (R.I.T.I.). A distanza di 18 anni dalla sua creazione, il R.I.T.I. è divenuto uno dei Registri della Trombosi nei bambini più grandi al mondo e contiene informazioni molto dettagliate sugli eventi trombotici occorsi, sui fattori di rischio che li hanno determinati, sulle terapie effettuate e sull'outcome clinico. Questo registro permette a molti medici di condividere le proprie conoscenze e consente di fronteggiare meglio le emergenze. Il suo ruolo è fondamentale per fare il punto sullo stato dell'arte della storia naturale della malattia trombotica neonatale e pediatrica, sistemica e cerebrale, fornendo dati preziosi sulle recidive trombotiche nel bambino.

È cruciale che i medici dei Centri Trombosi si avvicinino culturalmente a questo problema che può coinvolgerli direttamente, e che ostetrici e neonatologi si relazionino maggiormente con chi si occupa esclusivamente di trombosi negli adulti. Questa integrazione e scambio di conoscenze sono indispensabili per migliorare la diagnosi precoce, la gestione e la prognosi dei lattanti e dei bambini affetti da trombosi.

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