La funzione tiroidea riveste un ruolo fondamentale per la salute generale dell'organismo, con implicazioni particolarmente significative per la vita riproduttiva femminile e l'esito della gravidanza. Le malattie della tiroide, infatti, sono molto frequenti e interessano circa 6 milioni di italiani, nella maggior parte dei casi donne in età fertile, con una prevalenza fino a 10 volte superiore rispetto agli uomini. Un ipotiroidismo non diagnosticato o non adeguatamente controllato può comportare seri rischi per la fertilità, il concepimento e, una volta instaurata la gravidanza, può aumentare la probabilità di complicanze, tra cui l'aborto spontaneo. Comprendere l'interazione tra la ghiandola tiroidea e il sistema riproduttivo, nonché identificare e gestire i fattori di rischio associati, è cruciale per migliorare gli esiti materni e fetali.
L'Interazione Cruciale tra Ghiandola Tiroidea e Asse Gonadale nella Riproduzione
La ghiandola tiroidea e l’asse gonadale interagiscono continuamente prima e durante la gravidanza. Questo dialogo ormonale è essenziale per il mantenimento di un equilibrio fisiologico propedeutico alla riproduzione. L’ipotiroidismo, ovvero la ridotta produzione di ormoni tiroidei da parte della tiroide, può influenzare negativamente la funzione ovarica. Nello specifico, l'ipotiroidismo abbassa i livelli di SHBG (sex-hormone-binding globulin), una proteina che lega gli ormoni sessuali nel sangue, e stimola la secrezione di prolattina, un ormone che, a livelli elevati, può interferire con l'ovulazione.
Nelle donne in età riproduttiva che desiderano una gravidanza, l’ipotiroidismo viene contrastato con somministrazioni di Tiroxina. Questa terapia non solo è atta ad aumentare la fertilità, ma anche ad evitare la necessità di intervenire con tecniche di fecondazione in vitro nel futuro. È fondamentale che tutte le donne con una patologia della tiroide o con fattori di rischio noti, ad esempio malattie tiroidee in famiglia, effettuino esami di controllo e pianifichino la gravidanza per raggiungere un buon compenso ormonale, favorendo così il concepimento e riducendo i rischi per la gravidanza.
Tuttavia, il quadro si complica nelle donne con problemi di fertilità che si sottopongono a tecniche di procreazione assistita (PMA). In questi casi, il protocollo di preparazione alla fecondazione assistita prevede una iperstimolazione controllata dell’ovaio. Questa procedura ha come conseguenza l’aumento della concentrazione di estrogeno circolante, il quale può danneggiare seriamente le funzioni tiroidee. Nelle donne che non hanno patologie autoimmunitarie legate alla tiroide, i cambiamenti legati a queste iperstimolazioni sono transitori. Al contrario, nelle donne con tiroidite autoimmune, la stimolazione con estrogeni può portare ad una disfunzione della tiroide che si protrae per tutto il periodo della gravidanza. Questo è un aspetto di particolare rilevanza, considerando che il rischio di essere affette da una patologia tiroidea aumenta con l’età, e tra le pazienti che si sottopongono a PMA le malattie della tiroide sono particolarmente frequenti.
Diversi studi mostrano che la tiroidite autoimmune è significativamente più elevata nelle donne sterili rispetto alle donne fertili, e la presenza di questa patologia aumenta in quelle donne in cui l’infertilità è causata da endometriosi o disfunzione ovarica. Sebbene la tiroidite autoimmune normalmente non interferisca con il processo di impianto dell’embrione, essa può causare un aumento del rischio di aborto spontaneo precoce. È quindi essenziale che la funzione tiroidea sia attentamente monitorata e gestita nelle donne che si avvicinano alla gravidanza, specialmente in presenza di autoimmunità.
Ipotiroidismo in Gravidanza: Cause, Diagnosi e Importanza del Trattamento
La tiroide è una ghiandola posta alla base del collo, davanti alla trachea, con la funzione di produrre ormoni importanti per il corretto funzionamento dell’organismo femminile. Durante la gravidanza, gli ormoni tiroidei contribuiscono alla regolazione del ciclo mestruale e, in particolare, allo sviluppo psicofisico del feto, impattando poi sulla salute futura del bambino. L’alterazione della funzionalità della tiroide può ridurre la fertilità o, a concepimento avvenuto, mettere a rischio la gravidanza stessa. Durante la gravidanza, le patologie della tiroide non diagnosticate prima del concepimento possono aumentare il rischio di aborto spontaneo e impedire il normale sviluppo del feto.
La gravidanza induce importanti cambiamenti nei livelli di ormoni, incluso il TSH (ormone tireostimolante), l’ormone che si occupa della stimolazione della tiroide e i cui livelli spesso diminuiscono in gravidanza. Tuttavia, là dove il TSH superi i 2.5 mIU/L, si ha a che fare con il cosiddetto ipotiroidismo subclinico. Questo è un dato cruciale poiché, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Mayo Clinic e pubblicato dal team del Dr. Maraka, se non trattato, l’ipotiroidismo subclinico aumenterebbe il rischio di aborto spontaneo. Lo studio, basato sull'analisi di 18 ricerche precedenti che avevano coinvolto più di 5.400 donne in gravidanza affette dalla patologia, ha evidenziato che le donne sottoposte a trattamento avevano avuto il 38% di aborti spontanei in meno, seppure con gravidanze spesso finite prima del termine e casi di diabete gestazionale.
Le forme di ipotiroidismo subclinico e manifesto sono associate con l’aumento del rischio di patologie correlate alla gravidanza, in cui la terapia con Tiroxina sembra dare benefici. Nonostante ciò, le linee guida europee ed americane delle principali società endocrinologiche sono concordi nel raccomandare il dosaggio degli ormoni tiroidei in tutte le donne che desiderano una gravidanza o che si trovano già in stato di gravidanza, in particolare nelle donne considerate a rischio.
L’ipotiroidismo subclinico è una condizione "subclinica", cioè non rilevabile dall’esame clinico del soggetto, e per questo può passare inosservata e non essere diagnosticata tempestivamente. L’individuazione di un ipotiroidismo subclinico può essere effettuata solo con la determinazione degli ormoni tiroidei. Sull’efficacia dello screening universale ci sono molti dubbi, e la maggior parte degli Autori propone uno screening “mirato”, ovvero la determinazione del TSH (e solo TSH) solo in donne che presentino una familiarità per malattie della tiroide o precedenti malattie autoimmuni. Tuttavia, uno studio recente dimostra che circa il 10% delle donne gravide “a rischio” presenta un ipotiroidismo subclinico, ma anche nelle donne considerate “non a rischio” la percentuale di donne con ipotiroidismo subclinico si avvicina al 10%, suggerendo una diffusione più ampia di quanto si pensi.
Le cause di ipotiroidismo in gravidanza sono sovrapponibili a quelle della popolazione generale, includendo: ipotiroidismo primitivo (post-operatorio, post-terapia radiometabolica, post-tiroidite autoimmune, da carenza iodica, da sostanze esogene come litio o farmaci antitiroidei), secondario (ipofisario, ipotalamico) e da resistenza agli ormoni tiroidei.
La diagnosi si fonda innanzitutto su un’attenta anamnesi; è fondamentale valutare la familiarità per tireopatie o ipotiroidismo, la presenza di anticorpi anti-tiroide, il gozzo, il diabete mellito insulino-dipendente, altre patologie autoimmuni (ad esempio vitiligine, intolleranza al glutine) e l’assunzione di farmaci anti-tiroidei (tapazole, propiltiouracile, bromazolo). A queste si aggiungono le indagini di laboratorio, che comprendono il dosaggio di TSH, fT3, fT4, anticorpi anti-TPO (Tireoperossidasi) e anti-Tg (Tireoglobulina), ed infine l’ecografia tiroidea con ecocolor Doppler per valutare la morfologia e la vascolarizzazione della ghiandola.
Ormoni tiroidei e gravidanza: l'importanza del controllo
Gestione dell'Ipotiroidismo e Monitoraggio della Terapia con Levotiroxina durante la Gravidanza
L’ipotiroidismo, se adeguatamente trattato, non è un impedimento ad una gravidanza normale. Il trattamento tempestivo ed adeguato dell’ipotiroidismo azzera ogni rischio e riporta la donna ipotiroidea in trattamento alle stesse probabilità di complicanze delle gravide con funzione tiroidea normale. Il farmaco di scelta è la levotiroxina o LT4 (nomi commerciali come Eutirox o Tireosint). La sua somministrazione costituisce una fonte continua di T3 (l’ormone metabolicamente attivo) che deriva proprio dalla T4 attraverso un processo di desiodazione.
Per stabilire la posologia di Tiroxina adeguata in gravidanza è sufficiente determinare il TSH il cui valore deve mantenersi inferiore a 2,5 uU/ml nel primo trimestre e inferiore a 3 uU/ml in seguito. La dose giornaliera di levotiroxina va assunta a digiuno, circa 20 minuti prima della colazione, e varia in relazione alla singola paziente. Non esistono reazioni allergiche o fenomeni di idiosincrasia; gli effetti collaterali sono dovuti al sovradosaggio dell’ormone, che può provocare un quadro di tireotossicosi. In pazienti alla prima diagnosi e in assenza di controindicazioni cardiache, è consigliabile raggiungere lo stato di eutiroidismo nel più breve tempo possibile per evitare le complicazioni sul decorso della gestazione.
Per le donne già in terapia prima della gravidanza, la richiesta di tiroxina aumenta significativamente durante la gestazione, stimata in un incremento del 30-50% già nelle prime 4-8 settimane. Perciò si raccomanda un controllo degli ormoni tiroidei già al primo mese di amenorrea. Una donna che sa di essere affetta da ipotiroidismo dovrebbe effettuare il controllo degli ormoni tiroidei prima del tentativo di concepimento, in modo da incrementare la dose di farmaco prima ancora che la gravidanza si instauri. L’incremento della dose di LT4 necessario a mantenere l’eutiroidismo è di solito maggiore nelle pazienti con ipotiroidismo post-terapia chirurgica o post-terapia radiometabolica rispetto a quelle con tiroidite autoimmune.
Se ancora si discute se sia necessario o opportuno trattare con Tiroxina donne con il TSH superiore a 2,5 uU/ml ma inferiore a 10 uU/ml (se è superiore a 10 uU/ml non si discute), è opportuno fare una distinzione: se il TSH è superiore a 2,5 uU/ml ma inferiore a 4 uU/ml non sembra necessario un trattamento, a meno che non siano presenti anticorpi anti-tiroide (anti-Tireoglobulina -TG o anti-Perossidasi -TPO).
I ricercatori della Mayo Clinic hanno anche cercato eventuali effetti collaterali dovuti al trattamento ormonale. L’assunzione di levotiroxina in gravidanza provocherebbe un aumento del rischio di preeclampsia e di diabete gestazionale. Tuttavia, per avere un quadro più chiaro della situazione, saranno necessari ulteriori studi. Per il momento i medici consigliano di trattare l’ipotiroidismo subclinico a partire dai 2.5 mIU/L di TSH nel sangue.
Da ricordare, infine, che l’ipotiroidismo subclinico in gravidanza comporta un aumentato rischio di ipotiroidismo clinico dopo la gravidanza. In particolare, a 5 anni dalla gravidanza, il 25% di queste donne presenta un valore di TSH elevato o verso i limiti alti, ma tra le donne che presentano in gravidanza anche gli anticorpi anti-tiroide positivi, ben l'85% presenta un ipotiroidismo clinico. L’ipotiroidismo non controindica l’allattamento, e la dose terapeutica è maggiore di quella pre-gravidanza, ma comunque minore rispetto a quella in gravidanza.
Ipertiroidismo in Gravidanza: Un Breve Accenno
Sebbene il focus principale sia l'ipotiroidismo, è importante considerare anche l'ipertiroidismo, che rappresenta l'eccessiva produzione di ormoni tiroidei. L’ipertiroidismo non controllato può portare ad effetti sia sulla madre che sul feto, che vanno da una maggiore probabilità di aborto, a problemi cardiovascolari per la madre, all’aumento del rischio di morte perinatale.
Esiste una condizione nota come ipertiroidismo gestazionale, che colpisce l’1-3% delle gravidanze. Questa è una sorta di "falso" ipertiroidismo che si verifica nella prima metà della gravidanza, con maggiore frequenza nelle gravidanze gemellari. È dovuto all’effetto degli elevati livelli di un ormone, prodotto fisiologicamente dalla placenta, che stimola la tiroide sana e si associa a nausea e vomito persistenti. Nel caso in cui l’ipertiroidismo sia ancora presente al momento del concepimento o nel caso in cui venga diagnosticato durante la gravidanza, le attuali linee guida raccomandano l’utilizzo di specifici farmaci anti-tiroidei al dosaggio più basso possibile per minimizzare i rischi.
Il Ruolo Critico degli Ormoni Tiroidei nello Sviluppo Fetale
Gli ormoni tiroidei materni svolgono un'importanza fondamentale sullo sviluppo neurologico e intellettivo del prodotto del concepimento. Durante il primo trimestre di gravidanza, infatti, è la madre, con i propri ormoni tiroidei, a fornire al feto tutto l’ormone di cui ha bisogno. Il feto non è in grado di produrre autonomamente ormoni tiroidei in quantità sufficienti fino a stadi più avanzati della gestazione, rendendo l'apporto materno indispensabile per la corretta formazione e maturazione del sistema nervoso centrale. Una carenza di questi ormoni durante questo periodo critico può avere ripercussioni permanenti sullo sviluppo cognitivo e motorio del bambino. Questo sottolinea ulteriormente l'importanza di un controllo eutiroidismo rigoroso fin dalle primissime fasi della gravidanza.
Autoimmunità Tiroidea e Risultati della Gravidanza: Recenti Evidenze
Le patologie autoimmuni della tiroide sono di frequente riscontro nelle donne in età fertile e in gravidanza. Sebbene la presenza di una disfunzione tiroidea (ipotiroidismo/ipertiroidismo) sia notoriamente associata a complicanze materne e fetali, il ruolo degli anticorpi anti-tiroide sull’andamento della gravidanza è tuttora controverso.
Uno studio condotto dal gruppo di ricerca coordinato dal professore Massimo Tonacchera, con la dottoressa Francesca Orsolini e il dottor Emilio Fiore, ha fornito importanti chiarimenti. Lo studio pisano su una vasta coorte di gravide arruolate mostra come, controllando adeguatamente l’ipotiroidismo o l’ipertiroidismo nelle gestanti, né la presenza degli anticorpi anti-tiroide né il livello degli stessi (titolo anticorpale) si associ a un incremento del numero di aborti, parti pretermine o altre complicanze materne, fetali e neonatali (poliabortività, basso peso alla nascita, diabete gestazionale, distacco prematuro di placenta, gestosi, placenta previa, ipoglicemia neonatale transitoria, distress respiratorio neonatale).
Al contrario, come sottolineato dal dottor Emilio Fiore, livelli più elevati di TSH nel primo e nel terzo trimestre di gravidanza, e pertanto un controllo quasi ottimale della funzione tiroidea materna, sembrano essere correlati a un maggior rischio di aborto e di parto pretermine. Questo dato è fondamentale poiché conferma che l’eventualità di queste complicanze è da riferire maggiormente allo scarso controllo della funzione tiroidea piuttosto che all’autoimmunità di per sé. La dottoressa Lucia Montanelli conclude che questo studio sottolinea l’importanza di una corretta programmazione e gestione della gravidanza nelle donne con tireopatia autoimmune per assicurare sin dalle primissime fasi di gestazione un adeguato apporto di ormoni tiroidei al feto, indispensabili per il normale sviluppo fetale.
Fattori di Rischio Aggiuntivi per l'Aborto Ripetuto e la Gravidanza a Rischio
Al di là delle disfunzioni tiroidee, una serie di altri fattori può contribuire al rischio di aborto spontaneo, specialmente in caso di aborti ripetuti. È doveroso che in caso di aborto ripetuto, già dal secondo aborto, venga intrapreso uno studio approfondito della gestante per escludere tutti i fattori di rischio e le cause secondarie conosciute di aborto. Questo approccio olistico è cruciale per una gestione completa e personalizzata.
Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi (APS)
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una condizione complessa in cui il sistema immunitario produce autoanticorpi che attaccano i fosfolipidi o le proteine leganti i fosfolipidi. Questi anticorpi antifosfolipidici (anticardiolipina IgG e IgM, anti-beta2-glicoproteina I, lupus anticoagulant), interagendo con varie proteine della coagulazione, piastrine o con le cellule endoteliali, possono contribuire alla patogenesi della malattia, principalmente attraverso la promozione di stati pro-trombotici.
L'incidenza esatta dell'APS non è nota, ma la prevalenza degli anticorpi antifosfolipidi nella popolazione generale è bassa, stimata tra l'1% e il 4,5%, e aumenta con l'età. I sintomi clinici principali associati all'APS sono la trombosi (venosa o arteriosa), l'aborto ricorrente, la trombocitopenia (riduzione delle piastrine), sintomi neurologici, livedo reticularis (un particolare disegno reticolato della pelle) e l'anemia emolitica. Gli anticorpi antifosfolipidi sono presenti in circa un terzo dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES), suggerendo una stretta associazione tra le due condizioni. Elevati titoli di anticorpi anticardiolipina, anticorpi LAC (lupus anticoagulant) e, soprattutto, anti-beta2 GPI sono considerati importanti marcatori predittivi dei sintomi clinici della APS nei pazienti con SLE.
Dal punto di vista terapeutico, il trattamento della trombosi è basato su una terapia a lungo termine e intensiva con warfarina, mirata a mantenere un rapporto internazionale normalizzato (INR) superiore o uguale a 3. Per il trattamento dell'aborto ricorrente, si raccomanda una terapia a basso dosaggio di aspirina (80 mg/giorno) combinata con eparina sottocutanea, sia non frazionata che a basso peso molecolare, come suggerito dal Dott. M. Tektonidou nel maggio 2004, basandosi su lavori come quello di Harris EN et al.
Anomalie Anatomiche Uterine e Fattori di Rischio Ambientali/Comportamentali
Non meno importante è la ricerca di anomalie anatomiche uterine, le quali possono ostacolare l'impianto dell'embrione o lo sviluppo della gravidanza, portando a aborti ricorrenti. Tra queste, si annoverano l'utero setto, l'utero bicorne o unicorne, la presenza di sinechie (aderenze all'interno della cavità uterina) o, in casi più gravi, la sindrome di Asherman. Queste condizioni possono richiedere interventi chirurgici correttivi per migliorare le probabilità di una gravidanza a termine.
Parallelamente, è cruciale eliminare i fattori di rischio legati allo stile di vita e all'ambiente. Ad esempio, il fumo di sigaretta è un fattore di rischio riconosciuto, perché la nicotina inibisce la sintesi del progesterone, un ormone essenziale per il mantenimento della gravidanza, e il rilascio di PGE2. È altrettanto importante allontanarsi da eventuali esposizioni ambientali nocive per la salute e eliminare il consumo di alcoolici e di cocaina, noti per l’effetto avverso sulla fertilità e sullo sviluppo fetale. È consigliabile anche limitare l’uso di FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) e antidepressivi nel periodo preconcezionale, data la loro potenziale influenza negativa sulla gravidanza. Qualcuno ha segnalato, quale possibile effetto avverso di fattori non specificati, l'ipospadia nei neonati maschi.
Fattori di Rischio Genetici e Cardiovascolari per la Gravidanza a Rischio
Un aspetto sempre più studiato nella comprensione dei fattori di rischio per complicanze in gravidanza, inclusa la perdita fetale, riguarda la predisposizione genetica a patologie cardiovascolari, che possono avere implicazioni dirette o indirette sulla salute riproduttiva. Il test genetico per l'analisi di 50 polimorfismi genetici, localizzati su 38 geni, è finalizzato a determinare dei profili di rischio individuali per patologie cardiovascolari. Questo approccio mira al trattamento personalizzato e alla prevenzione precoce di queste malattie, le cui manifestazioni possono influenzare anche l'ambiente uterino e la circolazione placentare.
L'arteriosclerosi, una patologia generalizzata che può coinvolgere le arterie in diverse aree dell'organismo, è un esempio di condizione che può portare a infarto se localizzata a livello cardiaco, o a ictus se localizzata a livello cerebrale. L'ispessimento delle pareti dei vasi sanguigni porta a una diminuzione del flusso sanguigno. Su questi vasi, ma anche in assenza di un ispessimento significativo, meccanismi biologici la cui causa prima non è nota possono provocare la formazione di un trombo che, ostacolando completamente il flusso sanguigno, provoca un danno permanente all'organo irrorato da quel vaso: cuore o cervello. La comprensione di questi meccanismi, spesso influenzati da varianti genetiche, è cruciale.
Di seguito, vengono approfonditi alcuni dei polimorfismi genetici più rilevanti, associati al metabolismo lipidico e alla salute vascolare:
Apolipoproteina A1 (APOA1)
L’apolipoproteina A1 (APOA1) costituisce il maggiore componente proteico delle lipoproteine ad alta densità (HDL), comunemente noto come "colesterolo buono". Poiché APOA1 esercita un ruolo importante nel trasporto inverso del colesterolo, il processo attraverso cui il colesterolo in eccesso viene rimosso dai tessuti e riportato al fegato per l'eliminazione, bassi livelli sierici di APOA1/HDL rappresentano un ben conosciuto fattore di rischio di patologie delle arterie coronariche (CAD). Un frequente polimorfismo del gene APOA1 localizzato nella regione promotore, -75G>A, modula l’espressione dell’apolipoproteina A1. Importanti interazioni tra questo polimorfismo, le abitudini dietetiche e i livelli di HDL sono ben conosciute, indicando che i portatori della variante allelica del polimorfismo -75G>A possono aumentare il loro livello sierico di HDL in risposta a una maggiore assunzione con la dieta di acidi grassi insaturi.
Apolipoproteina B (Apo B)
L'apolipoproteina B (Apo B) è un costituente fondamentale delle lipoproteine a bassa e molto bassa densità (LDL e VLDL), le quali sono strettamente coinvolte nel metabolismo del colesterolo e nel suo trasporto ai tessuti. Un'alterazione in questa proteina può avere conseguenze significative sul profilo lipidico. In particolare, la mutazione R3500Q nel gene che codifica per la Apo B porta a ipercolesterolemia, ovvero elevati livelli di colesterolo nel sangue, e un conseguente aumentato rischio di patologie cardiovascolari.
Apolipoproteina C3 (APOC3)
L'apolipoproteina C3 (APOC3) esercita un ruolo importante nel metabolismo dei lipidi, inibendo il metabolismo del triacil-glicerolo ad opera dell'enzima lipoproteina-lipasi. Questa inibizione comporta un conseguente incremento del livello di trigliceridi nel sangue, una condizione nota come ipertrigliceridemia. I polimorfismi C3175G e T3206G del gene APOC3 sono associati ad un rischio 4 volte superiore di ipertrigliceridemia e ad un elevato rischio di insorgenza di infarti, arteriosclerosi e patologie cardiovascolari. [Newman (2004) Eur J Hum Genet 12, 584; Xu CF et al (1994) Clin Genet.]
Apolipoproteina E (APOE)
Il gene APOE, situato sul cromosoma 19, codifica per l’apolipoproteina E (APOE), una proteina plasmatica multifunzionale coinvolta nel trasporto del colesterolo che si lega anche alla proteina amiloide. Sono presenti tre isoforme principali di ApoE: ApoE2, ApoE3 e ApoE4, che sono i prodotti di tre forme alleliche diverse (e2, e3, e4). Queste diverse isoforme sono determinate dal cambiamento dell’amminoacido in due diverse posizioni (varianti Cys112Arg e Arg158Cys). Le apolipoproteine svolgono un ruolo fondamentale nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi e colesterolo. L’APOE viene sintetizzata principalmente nel fegato ed ha la funzione di trasportatore lipidico. È noto da tempo che elevati livelli di colesterolo costituiscono uno dei maggiori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari. In particolare, non solo il livello di colesterolo totale, ma anche i livelli relativi di HDL, LDL e trigliceridi rivestono notevole importanza nella patogenesi delle malattie vascolari. L’APOE è stato uno dei primi marcatori genetici ad essere studiati come fattore di rischio per l’infarto del miocardio. Studi effettuati su un'ampia popolazione di pazienti con infarto del miocardio e relativo gruppo di controllo hanno confermato dati già presenti in letteratura, dove l’allele e4 dell’APOE (APOE4) era stato considerato un fattore di rischio genetico per le malattie cardiovascolari. I portatori dell’allele e4 presentano infatti livelli più elevati di colesterolo totale e LDL, e quindi hanno un rischio maggiore di patologie cardiovascolari. Tale fattore di rischio è presente soprattutto nelle persone anziane e quindi l’APOE può essere considerato un fattore genetico di rischio per l’infarto in età avanzata. Recenti studi clinici hanno anche dimostrato che l’allele E4 è più frequente nelle persone affette da malattia di Alzheimer rispetto a quelle sane. La presenza del genotipo APOE4, anche in eterozigosi, determinerebbe un aumento di circa 3 volte del rischio di sviluppare la malattia nelle forme ad esordio tardivo, sia familiari che sporadiche. [Weisgraber, 1981, J. Biol. Chem. 256: 9077-9083; Rall, 1982, Proc. Nat. Acad. Sci. 79: 4696-4700; Das, 1985, J. Biol. Chem. 260: 6240-6247; Paik, 1985, Proc. Nat. Acad. Sci.]
Ormoni tiroidei e gravidanza: l'importanza del controllo
Proteina di Trasferimento degli Esteri del Colesterolo (CETP)
Il CETP è una proteina coinvolta nel metabolismo dei lipidi, mediando lo scambio di lipidi tra le lipoproteine mediante il trasferimento di esteri del colesterolo dalle HDL alle lipoproteine ricche di trigliceridi. Questo processo ha come conseguenza una riduzione dei livelli di HDL. Il polimorfismo dell’introne 1 del gene CETP, G279A, aumenta le concentrazioni del CETP e riduce i livelli di HDL a favore di LDL e VLDL, alterando l'equilibrio lipidico. Un altro polimorfismo, G1533A, localizzato nell’esone 15 del gene CETP, che determina la variazione aminoacidica Arg->Gln a livello del codone 451, è anch’esso associato ad una aumentata attività plasmatica della CETP. Ridotti livelli di HDL sono associati ad un rischio aumentato di patologie cardiovascolari. [Freeman et al.(1990), Clin Sci.;79:575-581; Kakko et al. (1998) Atherosclerosis.]
Connesina 37 (CX37)
La Connesina 37 (CX37), codificata dal gene GJA4 ed espressa nelle cellule endoteliali, costituisce un importante fattore molecolare coinvolto nello sviluppo dei vasi arteriosclerotici. Una variante aminoacidica a livello del codone 319 (Pro319Ser) di tale gene costituisce un marker prognostico per lo sviluppo di placche arteriosclerotiche e un marker di rischio genetico per l’arteriosclerosi. [Boerma (1999) J Intern Med. Aug;246(2):211-8].
Idrossi-Metil-Glutaril-Coenzima A Reduttasi (HMGCR)
L’idrossi-metil-glutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR) è un gene che codifica per l’omonima proteina, un enzima fondamentale per la sintesi del colesterolo. Come già ricordato, elevati livelli di colesterolo sono un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, poiché predispongono alla formazione delle lesioni aterosclerotiche. È interessante notare che, data la sua posizione strategica nella catena biosintetica che porta alla sintesi di colesterolo, l’HMGCR è anche il target farmacologico delle statine, una famiglia di farmaci che agisce abbassando i livelli di colesterolo inibendo l’azione enzimatica svolta dall’HMGCR. Sulla base di queste osservazioni, è stato studiato un polimorfismo nella regione promotrice del gene HMGCR in posizione -911, consistente nella sostituzione di una C (citosina) con una A (adenina). Questo polimorfismo è risultato essere associato ad un aumentato rischio di sviluppare l’infarto del miocardio, in particolare la presenza dell’A nel polimorfismo dell’HMGCR risultava associato all’infarto in età giovanile. [Licastro Neurobiol Aging.]
Lipoproteina Lipasi (LPL)
La lipoproteina lipasi (LPL) è un enzima coinvolto nel metabolismo dei trigliceridi nelle lipoproteine circolanti. L’LPL migliora l’assorbimento delle lipoproteine da parte del fegato e delle pareti dei vasi sanguigni, contribuendo alla clearance dei trigliceridi dal sangue. Il polimorfismo C1595G nel gene LPL sembra avere un ruolo benefico, in quanto è stato associato con un rischio diminuito di insorgenza di patologie cardiovascolari, ridotta pressione arteriosa e bassi livelli di trigliceridi. [Kobayashi et al., 1992 Biochem Biophys Res Commun.]
MetalloProteinasi della Matrice 3 (MMP3)
Le placche aterosclerotiche sono costituite da due componenti principali: un tessuto ricco di lipidi (componente ateromatosa) e uno sclerotico ricco di collagene. Le placche sclerotiche sono da considerarsi meno a rischio in quanto sono le più stabili; al contrario, la componente “molle” ateromatosa conferisce instabilità alla placca e la rende più friabile, e quindi più a rischio d’eventi trombotici. Recentemente, nella zona del promotore (in posizione -1171) del gene MMP3, un membro della famiglia delle MMP, è stato individuato un polimorfismo (5A>6A) che influenza l’attività enzimatica di MMP3. L’allele 5A determina una maggiore attività ed è stato associato con un rischio maggiore di infarto al miocardio, mentre l’allele 6A determina una ridotta attività dell’enzima e costituisce un marker di rischio per la stenosi arteriosa. Per questo polimorfismo, gli esperti suggeriscono che il genotipo ottimale sia una eterozigosi per gli alleli (5A/6A).
Ossido Sintetasi Endoteliale (eNOS/NOS3)
Nel sistema vascolare, l’ossido nitrico (NO) esercita un ruolo importante producendo vasodilatazione, regolando il flusso sanguigno e la pressione arteriosa, e conferendo tromboresistenza e proprietà protettive all’endotelio dei vasi sanguigni. La vasodilatazione endotelio-dipendente è mediata dal rilascio di NO prodotto dall’ossido sintetasi endoteliale (eNOS). Una ridotta sintesi di NO o una sua minore bio-disponibilità potrebbe essere la causa della ridotta vasodilatazione endotelio-dipendente che si osserva nei vasi sanguigni di soggetti con fattori di rischio cardiovascolari, quali fumatori attivi e passivi, pazienti con ipertensione o ipercolesterolemia. La mancanza di effetti NO-mediati può inoltre predisporre allo sviluppo di arteriosclerosi. Il polimorfismo -786 T>C della regione promotore del gene codificante ossido sintetasi endoteliale (NOS3) riduce la sintesi di NO endoteliale, suggerendo che i portatori di tale variazione nucleotidica sono predisposti all’insorgenza di patologie coronariche. Un raro polimorfismo VNTR localizzato a livello dell’introne 4 del gene NOS3 (Ins>Del Introne 4) rappresenta un fattore di rischio di infarto al miocardio (MI). La frequenza di questa variante si è mostrata significativamente più elevata (di circa 7 volte) in pazienti con MI senza conosciuti fattori di rischio secondari. Questa variante è stata inoltre associata con stenosi arteriosa, specialmente in associazione con il tradizionale fattore di rischio del fumo di sigaretta.
Paraoxonasi 1 (PON1)
La Paraoxonasi è una glicoproteina calcio-dipendente che circola nelle lipoproteine ad alta densità (HDL), in grado di prevenire la perossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e di contrastare pertanto il processo ateromasico. Il gene PON1, codificante tale proteina, appartiene a una famiglia multigenica insieme ad altri due geni PON-simili, denominati PON2 e PON3, tutti localizzati sul braccio lungo del cromosoma 7. Sono noti diversi polimorfismi del cluster dei geni PON, tra cui il polimorfismo Gln192Arg nel gene PON1; esso è stato associato a rischio cardiovascolare, in quanto favorisce il processo aterosclerotico. [Ranade (2005) Stroke.]
Proteina Regolatrice degli Elementi Sterolici 2 (SREBF2)
La famiglia delle SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins) ha un ruolo importante nella regolazione del metabolismo cellulare del colesterolo e degli acidi grassi. Un membro di questa famiglia, il SREBF2, esercita un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo, attivando l’assorbimento di colesterolo plasmatico mediato dal recettore dell’LDL. Un polimorfismo SNP (Single Nucleotide Polymorphism) del gene SREBF2, Gly595Ala, che causa una variazione aminoacidica Gly>Ala a livello del codone 595, è associato ad ipercolesterolemia. [Durst (2006) Atherosclerosis.]
Questi fattori genetici, influenzando la salute vascolare e il metabolismo lipidico, possono creare un ambiente meno favorevole all'impianto e allo sviluppo embrionale, aumentando indirettamente il rischio di complicanze in gravidanza, inclusi gli aborti. Una valutazione approfondita di questi e altri fattori di rischio è fondamentale per una gestione proattiva e personalizzata della gravidanza, specialmente in presenza di una storia di aborti ricorrenti.
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