Il Successo dell'ICSI a 43 Anni: Una Prospettiva Reale tra Statistiche e Considerazioni Cliniche

Rimanere incinta non è semplice come sembra, poiché la specie umana ha una bassa efficienza del sistema riproduttivo: la probabilità di rimanere incinta al primo tentativo per una giovane coppia presumibilmente fertile, dopo un mese di rapporti sessuali mirati e non protetti, non supera infatti il 20%. Le procedure di fecondazione assistita hanno l’obiettivo di superare le difficoltà di concepimento e, più in generale, di creare le condizioni per iniziare e portare a termine la gravidanza con la nascita di un bambino sano. In questo contesto, l'Iniezione Intracitoplasmatica di Spermatozoi (ICSI) si afferma come una delle tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) più diffuse e con tassi di successo interessanti, ma le sue probabilità sono fortemente influenzate da numerosi fattori, primo fra tutti l'età della donna.

La Bassa Efficienza Riproduttiva Umana e il Ruolo della PMA

La fertilità umana, intrinsecamente, presenta delle sfide significative. La bassa efficienza del sistema riproduttivo rende spesso necessario l'intervento della medicina per le coppie che affrontano difficoltà di concepimento. Le tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita ricreano artificialmente le condizioni ideali per l’incontro dei gameti e la formazione dell’embrione, aspirando a superare le barriere naturali. In centri specializzati vengono messe a disposizione dei pazienti le migliori competenze cliniche e le più avanzate tecnologie di laboratorio al fine di massimizzare il tasso di successo della fecondazione assistita.

Nella fecondazione in vitro, ad esempio, l’embrione che si sviluppa viene mantenuto in condizioni controllate per un breve periodo (2-5 giorni) e, dopo attenta valutazione, viene trasferito in utero per favorirne l’impianto e la crescita. Questo approccio può portare ad ottenere tassi di gravidanza anche superiori a quelli naturalmente ottenibili: la FIVET (Fecondazione In Vitro con Trasferimento di Embrioni), a parità di condizioni nella specie umana, ha una percentuale di successo al primo tentativo del 38,2%, che aumenta fino a quasi l’80% al terzo tentativo. Tuttavia, ci sono alcuni fattori che influenzano negativamente il tasso di successo della PMA. I principali sono la qualità e la quantità dei gameti (maschili e femminili) prodotti, la recettività endometriale e uterina, strettamente correlata alla fisiopatologia della donna, e, in maniera preponderante, l'età della donna.

L’età della donna è infatti uno dei fattori più rilevanti nell’influenzare il tasso di gravidanza nei trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Dopo i 35 anni, la fertilità femminile subisce un calo significativo e fisiologico, legato alla progressiva riduzione sia del numero sia della qualità degli ovociti disponibili. Questo declino incide direttamente sulle percentuali di successo della fecondazione assistita, rendendo più complesso ottenere una gravidanza, anche con tecniche avanzate come la FIVET o l’ICSI. Per questo motivo, alcune cliniche propongono tecniche come Time Freeze®, la crioconservazione degli ovociti che consente di preservare la fertilità nel momento di massima efficienza riproduttiva.

L’infertilità non è solo un problema femminile. L’infertilità maschile è un problema assai più comune di quanto si pensi ed è spesso sottovalutato, poiché di frequente erroneamente confuso con la “potenza sessuale” ovvero la capacità di avere rapporti. Solo dopo l’analisi del liquido seminale (spermiogramma) l’uomo scopre eventualmente di avere una compromissione della qualità degli spermatozoi: riduzione del numero (Oligozoospermia), riduzione della motilità (Astenozoospermia), morfologia alterata (Teratozoospermia). Talvolta ci si trova di fronte a una situazione di drastica riduzione del numero degli spermatozoi prodotti (Criptozoospermia) o addirittura di totale assenza di produzione spermatica (Azoospermia). Lo stile di vita (alcool, fumo, stress), l’inquinamento ambientale e l’esposizione a fattori di rischio lavorativi hanno sicuramente un peso determinante sulla qualità degli spermatozoi. Secondo il Registro Nazionale della Procreazione Medicalmente Assistita in Italia, il 16,2% delle coppie che si sottopongono a tecniche di PMA soffre di infertilità inspiegata (o idiopatica).

L'Iniezione Intracitoplasmatica di Spermatozoi (ICSI): Una Tecnica Cruciale

L'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) è il metodo più utilizzato per la fecondazione in vitro (FIVET) degli ovuli di una donna dopo che sono stati estratti mediante puntura follicolare. Oggi, circa il 90% dei trattamenti di FIVET utilizzano questa tecnica. L’ICSI è un tipo di fecondazione in vitro che viene impiegata principalmente nei casi di grave infertilità maschile, ma non solo. Il ricorso a questa tecnica di PMA negli ultimi anni ha destato graduale maggiore attenzione ed applicabilità, con tassi di successo per gravidanze ottenute decisamente interessanti.

Il termine è l’acronimo di Intra Cytoplasmatic Sperm Injection, ovvero Iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi. È una soluzione ottimale nei casi di infertilità maschile legata ad un ridotto numero di spermatozoi, con scarsa motilità o anomalie morfologiche. In pratica consiste nella microiniezione di un singolo gamete all’interno di un ovocita maturo per fecondarlo, superando così i limiti che non permettono un concepimento naturale. L’ICSI prevede per la coppia lo stesso iter della Fivet (o fecondazione in vitro classica): la donna viene sottoposta a stimolazione ovarica nella maggioranza dei casi e sottoposta ad un attento monitoraggio dell’ovulazione. Quando è il momento giusto, sotto sedazione vengono recuperati gli ovuli maturi, mentre il partner maschile provvederà a produrre un campione di liquido seminale. Con l’ICSI la fecondazione avviene in modo meccanico, appunto tramite l’iniezione intracitoplasmatica. Ad eseguirla è un embriologo, grazie ad un microscopio e ad un ago sottile pressocché invisibile ad occhio nudo. In ogni ovulo verrà iniettato uno spermatozoo. Se la fecondazione avviene con successo e si sviluppano embrioni di buona qualità, uno o due verranno impiantati in utero, tramite un sottile catetere, al 2°-5° giorno di sviluppo.

L'ICSI non è indicata per tutte le coppie. Secondo l’American Society for Reproductive Medicine (ASRM), l’ICSI ha una percentuale di successo di fertilizzazione che va dal 50 all’ 80%. Però non sempre produce embrioni, oppure questi non sviluppano a stadi successivi o non attecchiscono dopo il transfer. Tuttavia questo accade anche in natura (non sempre si ha un concepimento o una gravidanza a termine anche se si hanno rapporti non protetti al momento giusto dell’ovulazione) e quindi questo aspetto non va visto necessariamente come negativo.

Misurare il Successo: Tassi di Gravidanza e Tassi di Parto con ICSI

Ma cosa si intende per tasso di successo nell’ambito della fecondazione assistita? L’obiettivo di una procedura di Procreazione Medicalmente Assistita è quello di generare una gravidanza, ma anche di creare le condizioni per poterla portare a termine con la nascita di un bambino sano. L’ottenimento della gravidanza viene valutato tipicamente a due livelli: il test di gravidanza positivo (beta-hCG+), che si tratta del primo segnale di una gravidanza, riflesso del risultato del trattamento, e indica l’avvenuto impianto dell’embrione nell’utero, solitamente 14 giorni dopo il transfer. L'altro livello, e il più importante, è il tasso di parto, ovvero la nascita di un bambino vivo e sano. Per misurare il successo dell'ICSI si possono considerare diverse percentuali, come il tasso di gestazione o il tasso di consegna. In questo caso, la cosa più importante è ottenere la nascita di un bambino sano, poiché ci sono molte gravidanze che non arrivano a termine.

Attualmente, i risultati della tecnica ICSI sono circa il 35% delle gravidanze per trasferimento di embrioni e il tasso di parto è del 26%. Ciò significa che si ottiene un neonato vivo ogni 4 trasferimenti di embrioni. Nel 2017 in Italia, ad esempio, su 44965 cicli di ICSI avviati, che hanno portato a 40.710 prelievi e 28.305 transfer, le gravidanze iniziate sono state 7743 ed i parti 4962 (con 5719 bambini nati vivi, date le gravidanze gemellari). Un buon riferimento in percentuale è quello che riguarda le gravidanze ottenute in seguito al transfer che si aggira sul 27,4%. Va sottolineato che queste percentuali sono inferiori rispetto ai tassi di gravidanza, proprio perché purtroppo alcuni trattamenti terminano con l'aborto e il bambino non può essere avuto.

L'Età della Donna: Il Fattore Determinante nel Successo dell'ICSI, in Particolare a 43 Anni

D'altra parte, se si considera l'età della donna, le percentuali di successo dell'ICSI sono molto diverse. Ciò è dovuto all'esaurimento della riserva ovarica della donna e al deterioramento della qualità dei suoi ovuli nel tempo. L'età biologica è la prima variabile che interessa la PMA. Le donne sotto i 35 anni hanno tassi di successo più elevati, con una probabilità che può superare il 40% per ciclo di trattamento (con gameti della coppia). Man mano che l’età aumenta, specialmente oltre i 40 anni, i tassi di successo tendono a diminuire drasticamente.

La Società Spagnola di Fertilità (SEF) differenzia tre fasce di età per indicare le percentuali di successo di ogni trattamento di fertilità:

Percentuale di gravidanze (test positivo per trasferimento embrionale FIV-ICSI):

• Donne <35 anni: tasso di successo vicino al 45,2%.
• Donne di 35-39 anni: il tasso di successo scende al 35,6%.
• Donne ≥40 anni: tasso di gravidanza del 22,5%.

Percentuale di nascite (parto per trasferimento di embrioni):

• Donne <35 anni: 35,8% di parto.
• Donne 35-39 anni: 25,6% di parto.
• Donne ≥ 40 anni: 12,8% di parto.

Questi dati mostrano chiaramente come l'età sia il fattore prognostico peggiore per le donne e condizioni il successo di un trattamento FIV-ICSI. Per le donne di età compresa tra i 40 e i 42 anni, le percentuali possono scendere intorno al 15%, mentre per quelle sopra i 43 anni il tasso di successo è spesso inferiore al 5%.

In effetti, la probabilità che gli ovociti siano geneticamente rovinati è altissima sopra i 42 anni, e ancor più sopra i 45, anche in presenza di un quadro ormonale apparentemente buono e di cicli ovulatori. Questa realtà statistica porta alcuni specialisti a fare affermazioni molto dirette. Una dottoressa dell'Humanitas ha dichiarato che in quel centro non hanno "MAI ottenuto una gravidanza con bimbo in braccio da FIVET o ICSI su una donna di 43 anni. MAI e poi MAI." E che chiunque sostenga il contrario potrebbe "coprire un'ovodonazione." Questa affermazione, pur apparendo drastica, riflette una cruda realtà statistica. I dosaggi ormonali, come l'ormone antimulleriano (AMH) e l'FSH, a 42 o più anni contano poco. Sebbene avere un AMH più alto possa indicare una maggiore riserva e facilitare un tasso di gravidanza cumulativo più elevato nel corso di più tentativi, non garantisce un successo superiore per un singolo tentativo a questa età, perché la qualità ovocitaria è la vera variabile limitante. Anche con un AMH di 2 e un FSH di 7 a 43 anni, le probabilità di successo con ovociti propri rimangono estremamente basse, spesso nell'ordine dell'1%.

Nonostante sia vero che di donne che concepiscono sopra i 42 anni ce ne sono, sia con la PMA che senza, si tratta di casi molto rari. Anche negli USA, dove le tecniche di PMA sono molto avanzate e i protocolli molto aggressivi, le percentuali di "bimbo in braccio" per l'omologa nella fascia d'età over 43 sono ridicolmente basse, tanto che è prassi a quell'età suggerire direttamente l'ovodonazione. Questa è una realtà difficile da accettare per molte donne che desiderano una gravidanza con i propri gameti.

Si riscontrano anche esempi che sembrano contraddire queste statistiche. Ad esempio, una coppia, 47 anni lui e 44 lei, ha avuto successo con una ICSI all'Humanitas, risultando in una gravidanza gemellare felicemente a termine. Tuttavia, va notato che avevano già un altro figlio, e il fatto di non essere primipara può fare un'enorme differenza. La maternità in età avanzata non era frequentissima neanche in passato, e comunque non si trattava quasi mai di donne nullipare, il che vuol dire che la loro fertilità era già "comprovata." Inoltre, alcune tipiche patologie dell'età avanzata si verificano meno nelle donne che hanno avuto già gravidanze; l'utero, per esempio, sta spesso messo meglio nelle donne che hanno avuto figli rispetto alle nullipare.

Ciò non significa che sia impossibile, ma che le probabilità siano molto ridotte. Ogni donna deve decidere liberamente se giocarsi una carta omologa anche a 45 anni, ma certo ci dev'essere la consapevolezza di stare tentando un terno al lotto. Il sospetto che l'illusione di "miracoli" della PMA anche in età avanzata sia cresciuta negli ultimi anni, a causa di molte ovodonazioni non dichiarate in età "border" (40-45), è una prospettiva comune tra i pazienti. Molti si chiedono se i centri non preferiscano investire le energie su chi ha più possibilità, per alzare le proprie statistiche, piuttosto che affermare l'impossibilità assoluta.

Altri Fattori che Condizionano il Successo della FIV-ICSI

In generale, sono molteplici le condizioni che durante il percorso terapeutico concorrono a determinare l’esito favorevole della procedura di Procreazione Medicalmente Assistita, ossia l’ottenimento della gravidanza. Tra le più importanti ricordiamo:

• Il corretto inquadramento clinico e conseguentemente la scelta della tecnica più appropriata. Una diagnosi accurata è il primo passo per un trattamento efficace.
• La personalizzazione della stimolazione ovarica, al fine di massimizzare il recupero ovocitario e/o ottimizzare la preparazione dell’endometrio alla ricezione dell’embrione.
• La presenza di attrezzature e tecnologie all’avanguardia nel laboratorio IVF, per garantire che gli embrioni si sviluppino e siano selezionati in condizioni ottimali.
• Esperienza e competenza dello specialista che esegue la procedura.
• Qualità e maturazione degli ovuli. Il numero di ovuli recuperati dopo la stimolazione ovarica influenza il successo dell'ICSI. In media, al prelievo ovocitario vengono recuperati circa 6 ovociti, ma tale numero varia notevolmente in base all’età della donna, alla sua riserva ovarica e al protocollo di stimolazione.
• Mobilità e morfologia degli spermatozoi.
• Anomalie cromosomiche nei gameti. Questo è un fattore che diventa sempre più rilevante con l'avanzare dell'età materna.
• Problemi associati all'utero della donna, come l'endometriosi o i fibromi, che possono ostacolare l'impianto dell'embrione.
• Lo stile di vita: i pazienti che fumano hanno tassi di gravidanza peggiori rispetto ai non fumatori. Anche il sovrappeso è stato trovato essere un fattore che influenza negativamente il tasso di gestazione. Al contrario, la ricerca indica che i pazienti con una dieta mediterranea e che praticano un moderato esercizio fisico hanno risultati migliori nei cicli di FIVET.

Strategie e Considerazioni Cliniche Avanzate nella PMA

Le moderne tecnologie aiutano ad aumentare le percentuali di successo della Procreazione Medicalmente Assistita, e la scelta della tecnica e della strategia giuste è fondamentale.

Tecniche di I livello: L'Inseminazione Intrauterina (IUI)L’inseminazione intrauterina è una tecnica definita di I livello. Si applica solo in coppie selezionate per età, che non presentino infertilità maschile grave e/o infertilità tubarica. Il tasso di successo dell’inseminazione intrauterina è più basso rispetto alle tecniche di II livello (come FIVET e ICSI), poiché non si ha nessun controllo diretto sul processo di fecondazione. Tuttavia, l’inseminazione intrauterina si caratterizza per una minor invasività sia tecnologica (la fecondazione avviene in-vivo) che farmacologica (richiede solo una blanda stimolazione ovarica).

FIVET e ICSI a ConfrontoFIVET e ICSI sono tecniche con un tasso di fecondazione leggermente diverso: mediamente 65% per FIVET e 75% per ICSI. Alcuni specialisti hanno opinioni diverse sui risultati dell'ICSI e sostengono che la FIVET offra alcuni vantaggi nelle donne anziane, come l'ottenimento di embrioni con meno alterazioni cromosomiche. Nonostante ciò, i risultati dell'ICSI hanno dimostrato negli anni che i bambini nati con questa tecnica hanno un tasso di anomalie genetiche paragonabile a quello registrato nella popolazione normale.

Gestione degli Embrioni: Freschi vs. CrioconservatiAl momento non vi sono evidenze scientifiche che concludono se sia più vantaggioso trasferire in utero embrioni freschi o preventivamente crioconservati mediante vitrificazione. Statisticamente, i tassi di successo del transfer di embrioni congelati sono infatti sovrapponibili e in alcuni casi superiori. Gli elementi di maggior differenziazione nei due casi sono, da una parte, la preparazione ormonale dell’endometrio della donna, e dall’altra, i processi di laboratorio relativi al congelamento e allo scongelamento degli embrioni.Da un lato, durante una procedura di PMA, la stimolazione per il recupero degli ovociti innalza infatti i livelli di estrogeni e progesterone disturbando la recettività endometriale. Crioconservare gli embrioni e posticipare il trasferimento in un ciclo preparato “ad hoc” al fine di ottimizzare la recettività endometriale può quindi aumentare il tasso di successo della fecondazione assistita. Nelle donne ad alto rischio di iperstimolazione ovarica o con endometrio non idoneo, il trasferimento a fresco è da evitare. Per contro, un embrione scongelato potrebbe in qualche caso risentire della tecnica di vitrificazione e scongelamento e dare un risultato inferiore. Nel 2021, la percentuale di cicli FER (fecondazione con utilizzo di embrioni crioconservati) conclusi con una gravidanza è stata del 34%, mentre quella dei cicli FO (Frozen Oocyte - Trasferimento di embrione ottenuto da ovocita crioconservato) è stata del 19,23%.

L'Importanza della Probabilità Cumulativa di GravidanzaNell’approcciarsi ai trattamenti di PMA, è di fondamentale importanza comprendere che le possibilità di ottenere una gravidanza aumentano ad ogni tentativo: è il concetto di probabilità cumulativa di gravidanza. Tutti gli studi effettuati in tal senso mostrano che la probabilità di successo aumenta effettuando più tentativi, ovvero più trasferimenti embrionari. In un ciclo di fecondazione in vitro possono prodursi più embrioni di quelli necessari ad un singolo trasferimento. Questi embrioni in “sovrannumero” vengono crioconservati e sono disponibili per transfer successivi, aumentando così la probabilità cumulativa di successo della coppia.

ICSI con Diagnosi Genetica Preimpianto (DGP)Un'ulteriore strategia è l'ICSI con Diagnosi Genetica Preimpianto (DGP). Nell'ultimo Registro pubblicato dalla Società Spagnola di Fertilità (Registro SEF 2016), è stato ottenuto un tasso di gravidanza clinica per trasferimento del 48,4%. Questa percentuale di successo varia a seconda dell'indicazione della DGP e può essere dovuta all'età materna avanzata (la più frequente, il 43,5% dei cicli iniziati con la DGP), alle malattie molecolari, alle malattie citogenetiche, agli aborti spontanei ripetuti, al fallimento dell'impianto o ad altri fattori. La DGP mira a selezionare embrioni geneticamente sani prima del trasferimento, il che può migliorare le probabilità di successo e ridurre il rischio di aborti spontanei, specialmente in presenza di anomalie cromosomiche legate all'età.

Riflessioni sull'Approccio alla PMA in Età Avanzata

Le statistiche generali fornite da registri nazionali e società scientifiche, seppur preziose, non possono predire il risultato individuale. Ogni coppia è un caso unico, caratterizzato da diverse variabili, come lo stile di vita, il supporto psicologico e la qualità delle strutture mediche. Le affermazioni di alcuni specialisti, come quelle provenienti dall'Humanitas, possono apparire crudele per chi spera, ma riflettono una realtà clinica oggettiva legata all'età. Il dato per cui sopra i 40 anni le probabilità di mettere al mondo un figlio sano sono MOLTO ridotte, e sopra i 45 sono nell'ordine dell'evento eccezionale, non è smentito da alcuna statistica mondiale.

La consapevolezza è fondamentale. Una donna deve essere pienamente informata sulle reali, spesso irrisorie, probabilità di successo con i propri ovociti a 43 anni e oltre, per poter prendere una decisione libera e informata. La discussione sulla reale possibilità di successo della PMA omologa (con gameti della coppia) in età avanzata e l'ombra dell'ovodonazione non dichiarata sollevano interrogativi importanti sull'etica e la trasparenza nel campo della medicina riproduttiva. Mentre alcuni centri potrebbero preferire concentrare risorse su pazienti con maggiori possibilità di successo per ottimizzare i propri risultati, è essenziale che le donne in età avanzata siano supportate nel loro percorso, anche se questo significa accettare l'idea che, in molti casi, l'eterologa o l'adozione potrebbero rappresentare le vie più realistiche verso la genitorialità. La ricerca continua a progredire, ma i limiti biologici legati all'età materna rimangono una delle sfide più grandi della medicina riproduttiva.

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