Nel percorso verso la genitorialità, numerose coppie affrontano sfide legate alla fertilità. Spesso, queste problematiche sono connesse a disfunzioni dell'ovulazione, un processo fondamentale per il concepimento. L'induzione dell'ovulazione rappresenta una soluzione terapeutica cruciale, avvalendosi di diversi approcci farmacologici. Tra questi, la gonadotropina corionica umana (hCG) emerge come un elemento di primaria importanza, svolgendo un ruolo decisivo nella tempistica e nell'efficacia del processo ovulatorio. Questo articolo esplorerà le diverse fasi e i farmaci impiegati nell'induzione dell'ovulazione, con un focus specifico sull'azione e sull'impiego dell'hCG.
Comprendere il Ciclo Ovarico e le Disfunzioni Ovulatorie
Il ciclo mestruale ha come fine la maturazione di un ovocita e la preparazione di un endometrio adatto all’impianto dell’embrione. Questo processo richiede la produzione ciclica di ormoni da parte dell'asse ipotalamo-ipofisario che agiscono sull'ovaio. Tuttavia, vari fattori possono interferire con tale periodicità, dando luogo ad estensioni di parecchie settimane della durata del ciclo ovarico, una condizione nota come oligomenorrea, o a una sospensione del ciclo mestruale, definita amenorrea. Molti casi di oligomenorrea o amenorrea sono dovuti a una condizione di iperandrogenismo, nella quale l’impedimento della funzione ovarica è causato da un eccesso di ormoni maschili.
Quando si presentano problemi ovulatori, o quando è necessario sottoporsi a tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), è possibile indurre l’ovulazione di più ovociti farmacologicamente. In questi contesti, l'induzione dell'ovulazione è fondamentale per favorire la risposta ovarica, incrementando le possibilità di gravidanza.
I Primi Passi nell'Induzione dell'Ovulazione: Clomifene e Letrozolo
In caso di ciclo mestruale irregolare o di comprovata assenza di ovulazione, l'approccio iniziale spesso prevede l'utilizzo di preparati che stimolano l’ovulazione. Tra questi, il clomifene citrato è ampiamente utilizzato, e in alternativa, il letrozolo (FEMARA) può essere impiegato.
Il clomifene è una sostanza che si lega con gli estrogeni recettori a livello cerebrale. Questo legame serve a far passare al cervello il falso messaggio di mancanza di estrogeni, simulando una condizione di ipoestrogenismo. Tale effetto anti-estrogeno artificiale fa credere al corpo che i livelli di estrogeni siano bassi. Questo, a sua volta, stimola la produzione di più ormone follicolo-stimolante (FSH). La sua molecola ha un’azione antiestrogenica che si manifesta nel legame con i recettori per gli estrogeni localizzati nell’ipotalamo. Tale legame non determina alcuna azione ormonale, ma impedisce che gli estrogeni - prodotti dai follicoli in crescita - si leghino agli stessi recettori e inibiscano la produzione dell’ormone “gonadotrophin releasing hormone” (GnRH) da parte dell’ipofisi. Questa azione del clomifene è fondamentale per la sua funzione a supporto dell’ovaio: la crescita follicolare è sotto il controllo degli ormoni “follicolo stimolante” (FSH) e luteinizzante (LH) rilasciati dall’adenoipofisi secondariamente all’azione stimolante del GnRH. Pertanto, in presenza di clomifene non viene esercitato il controllo negativo da parte degli estrogeni prodotti dai follicoli in fase di crescita sul rilascio di FSH e LH.
Di solito, il clomifene citrato si somministra dal 3° al 7° giorno del ciclo in dosi da 100 mg al giorno. La dose può essere aumentata sino a 150 mg se la risposta delle ovaie non è soddisfacente. Nel trattamento di induzione dell’ovulazione, il clomifene è solitamente somministrato a partire dal terzo giorno di un ciclo mestruale spontaneo o indotto con progesterone, per un periodo complessivo di somministrazione di 5-7 giorni. Il farmaco è sicuro e facile da usare, e per questo largamente impiegato. Sono considerati ovuli maturi quelli le cui dimensioni sono superiori a 18 mm di diametro lordo.
L'impiego del clomifene è particolarmente utile per le donne che non possono ovulare spontaneamente, come nei casi di mestruazioni irregolari o infrequenti. In tali situazioni, l’obiettivo è stimolare il rilascio di un singolo ovulo al mese. Questo può facilmente avvenire con la prescrizione di pillole di fertilità. Le sue caratteristiche, di inibire la produzione di estrogeni, sono utilizzate anche nell'infertilità per l'induzione dell'ovulazione.
L'Avanzamento Terapeutico: Le Gonadotropine e la Stimolazione Ovarica Controllata
Qualora l'induzione dell'ovulazione con il clomifene citrato non abbia successo, si ricorre all’utilizzo di gonadotropine, come l'FSH (ormone follicolo-stimolante) e l'LH (ormone luteinizzante). Questi ormoni sono impiegati per la stimolazione ovarica controllata, mirata all'ovulazione multipla, specialmente nelle procedure di procreazione assistita.
Le gonadotropine (FSH ed LH) hanno rappresentato una rivoluzione nelle possibilità terapeutiche sia nell’induzione dell'ovulazione nelle pazienti anovulatorie, sia come terapia per la stimolazione della multiovulazione nelle procedure di procreazione assistita. La somministrazione comincia di solito dal 2°-3° giorno del ciclo, generalmente con dosi di 75-150 UI al giorno, proseguendo sino alla formazione di follicoli maturi. Sono considerati follicoli maturi quelli le cui dimensioni sono superiori a 18 mm di diametro lordo.
I dosaggi giornalieri variano da 75-100 UI in pazienti giovani con eccellente riserva ovarica, sottopeso e con tratto policistico, a un massimo di 450 UI/die. Questo limite non viene in genere superato, anche in pazienti con riserva ovarica compromessa, perché ritenuto inefficace.L’FSH, in particolare, ha la funzione di promuovere la crescita follicolare in modo che i follicoli di piccole dimensioni (1-2 mm) possano ulteriormente crescere e raggiungere una dimensione che consenta di ovulare un ovocita maturo.
Nel caso di infertilità inspiegata, o quando il partner ha un lieve problema di qualità dello sperma, l’obiettivo d’induzione dell’ovulazione è stimolare la produzione da 2 a 4 follicoli di grandi dimensioni, in modo che più ovociti siano liberati. Questo è facile da realizzare con iniezione di gonadotropine ed è un approccio utilizzato sia nell'inseminazione intrauterina (IUI) che nella fecondazione in vitro (FIVET). Tuttavia, nell’induzione dell’ovulazione semplice seguita da rapporti mirati, l’uso dell’FSH deve essere effettuato con cautela e in maniera blanda. Infatti, in tal caso lo scopo dell’intervento farmacologico è la crescita e l'ovulazione di uno, massimo due, follicoli, in modo da scongiurare il rischio di gravidanze trigemine o di ordine superiore in caso di concepimento. Le gonadotropine follicolostimolanti si suddividono in menopausali (ottenute cioè da ormoni estratti dall’urina di donne in menopausa) o ricombinanti. Tra i vantaggi resi possibili dalle nuove molecole ricombinanti, ci sono una maggiore omogeneità dei farmaci, una maggior efficacia clinica e la possibilità di ricorrere a dosi inferiori di farmaco per gravidanza ottenuta, considerando anche un basilare principio di precauzione che ha orientato in modo sempre più deciso verso questa categoria di molecole.
La Regolazione Fine della Stimolazione: Analoghi e Antagonisti del GnRH
Durante la stimolazione ovarica controllata, una sfida importante è prevenire il rilascio precoce dei follicoli e la conseguente perdita di ovuli. A causa della stimolazione ormonale, infatti, si potrebbero verificare picchi ormonali spontanei che comprometterebbero l'esito del ciclo. Per contrastare questo fenomeno, si somministrano gli antagonisti del GnRH (gonadotropin-releasing hormone). Questi vengono generalmente somministrati dal 6° giorno dalla stimolazione, con l'obiettivo di inibire la secrezione degli ormoni dell’ipofisi del cervello (FSH, LH) e consentire la crescita graduale dei follicoli sino alla loro maturazione finale senza il rischio di luteinizzazione precoce e perdita dei follicoli.
Gli analoghi del GnRH, d'altro canto, possono essere utilizzati in formulazioni “deposito” (nelle pazienti in cui è attesa una normale risposta ovarica) o “giornaliere”. Questi vengono in genere impiegati nelle procedure che prevedono la soppressione dell’ipofisi prima di iniziare la stimolazione. Questa soppressione ipofisaria permette un controllo più preciso del ciclo ovarico. Gli antagonisti del GnRH possono essere proposti alla paziente che presenta una previsione di risposta ridotta o, al contrario, eccessiva alla terapia di somministrazione. Vengono associati a un estroprogestinico per la sincronizzazione del ciclo e generalmente rendono più breve il periodo di induzione della multiovulazione.
Il Ruolo Cruciale dell'hCG nell'Induzione dell'Ovulazione
Indipendentemente dall’uso di clomifene, FSH o altri farmaci per sostenere lo sviluppo follicolare, l’ovulazione del singolo o dei due follicoli sviluppatisi fino allo stadio preovulatorio viene indotta con l’ormone "human chorionic gonadotropin" (hCG). La gonadotropina corionica umana (hCG) è un ormone prodotto durante la gravidanza ed è impiegata in medicina riproduttiva per indurre l’ovulazione al momento opportuno e per supportare la fase luteale.
Questa molecola riproduce l’azione di elevate concentrazioni di LH (ormone luteinizzante) che in un ciclo ovarico naturale inducono la rottura del follicolo preovulatorio e il rilascio di un ovocita maturo che sarà poi convogliato nella tuba dalle fimbrie per essere fecondato. Nel momento in cui, in base ai parametri monitorati, i follicoli raggiungono la dimensione ottimale (in genere tra i 17 e i 20 mm), si procede con il cosiddetto “trigger”, ovvero la somministrazione di hCG per simulare il picco naturale dell’LH. Questo consente la maturazione finale degli ovociti, che saranno poi prelevati con un pick-up ovocitario. L’uso di hCG in luogo dello sfruttamento degli elevati livelli di LH che spontaneamente porterebbero comunque all’ovulazione a metà ciclo ha il fondamentale significato di temporizzare con sufficiente precisione l’ovulazione per coordinarla temporalmente con il momento del rapporto mirato.
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Le gonadotropine corioniche umane (o HCG) servono per indurre l’ovulazione mimando l’azione dell’LH che induce lo scoppio del follicolo e quindi l’ovulazione. Stimolano anche il corpo luteo a secernere progesterone per preparare il rivestimento dell’utero per l’impianto dell’uovo fecondato. Si ovula generalmente a 30-36 ore dall’iniezione delle gonadotropine corioniche umane. Si consiglia comunque di avere un rapporto anche la sera stessa dell’iniezione. Ci vogliono più di 38 ore per essere verificata l’ovulazione dopo l’iniezione di HCG (pregnyl).
Monitoraggio e Ottimizzazione della Terapia
La risposta alla stimolazione e il controllo della terapia sono fondamentali per la buona riuscita del ciclo di terapia. Il monitoraggio ecografico e ormonale ha lo scopo di definire la risposta e ridurre per quanto possibile la quantità di gonadotropine somministrate e il rischio di iperstimolazione ovarica. La somministrazione di tali medicinali, in dosi e modalità, deve essere personalizzata, in base al problema di fondo, agli obiettivi terapeutici, all’età, alla riserva ovarica e alla risposta alla stimolazione.
Durante la stimolazione ovarica, il monitoraggio deve essere continuo ed avvenire mediante ecografie transvaginali, in grado di valutare la crescita follicolare e dosaggi ematici di estradiolo (E2), LH e FSH per controllare la risposta ormonale. La crescita follicolare viene seguita tramite ecografie e dosaggio di estradiolo che è un ormone prodotto dalla teca in accrescimento all’interno di ogni follicolo. Lo specialista misurerà la dimensione dei follicoli e quando questi raggiungeranno i 16-18 mm circa, istruirà il paziente a sottoporsi all'iniezione dell'ormone hCG. Il proprio medico FIVET (o il responsabile di inseminazione) seguirà con attenzione i follicoli con ecografia.
Tutte le donne che utilizzano questi farmaci sono monitorate con ecografia vaginale per osservare la risposta dei follicoli nelle ovaie. Un diametro adeguato indica che l’ovocita è considerato maturo e pronto per l'ovulazione. Potrebbe essere necessario da 2 a 4 scansioni nel corso di un ciclo di trattamento. Il Ginecologo verifica in una donna il livello d’estradiolo dopo 3-4 giorni. Se non avviene adeguata risposta, la dose di FSH può essere aumentata. La paziente fa la prima ecografia dopo 4-7 giorni di stimolazione. Ciò consente al medico specialista di aggiustare le dosi farmacologiche laddove necessario, evitando sia una risposta insufficiente che un’eccessiva stimolazione ovarica, entrambe condizioni che possono compromettere il successo del trattamento. In sostanza, il dosaggio e la durata del trattamento devono essere tenuti sotto controllo con ecografie e prelievi ematici per controllare i valori. Lo scopo è quello di ottimizzare i risultati e ridurre i rischi, come la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).
Rischi e Complicazioni dell'Induzione dell'Ovulazione
Sebbene l'induzione dell'ovulazione sia una terapia efficace, comporta alcuni rischi e potenziali complicazioni. I rischi più gravi sono sostanzialmente concentrati nella sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Questo fenomeno, descritto raramente anche in donne non sottoposte alle terapie di procreazione assistita, comporta un discreto aumento volumetrico delle ovaie, con produzione di liquido all’interno dell’addome e comparsa di sintomi soggettivi a volte importanti, quali dolore, senso di peso, difficoltà alla respirazione e diminuzione della diuresi.
È possibile anche che la risposta all’induzione per la crescita follicolare multipla sia assente. In questi casi, la terapia di induzione potrebbe non indurre la crescita di un numero adeguato di follicoli o il monitoraggio condotto sui livelli ormonali potrebbe far ritenere di non poter prelevare ovociti maturi. La prevenzione e la gestione di queste complicazioni sono parte integrante del rigoroso monitoraggio clinico.
Obiettivi Diversificati dell'Induzione dell'Ovulazione
L'induzione dell'ovulazione può essere attuata con diversi obiettivi a seconda della situazione clinica della paziente. Il primo e utilizzato per le donne che non possono spontaneamente ovulare (mestruazioni irregolari, o infrequenti). In tali casi, l’obiettivo è stimolare il rilascio di un singolo ovulo al mese. Questo facilmente può avvenire con la prescrizione delle pillole di fertilità.
Nella seconda situazione, la donna ha ovulazione spontanea, ma ha infertilità inspiegabile o il suo partner ha un lieve problema di qualità dello sperma. In tal caso, l’obiettivo d’induzione dell’ovulazione è stimolare la produzione da 2 a 4 follicoli di grandi dimensioni, in modo che più ovociti saranno liberati. Questo è applicato sia nel caso di inseminazione che di FIVET ed è facile da realizzare con iniezione di gonadotropine. I farmaci necessari in questa fase del programma vengono selezionati in base alle specifiche condizioni della coppia e alle esigenze del ciclo.
È possibile, sebbene meno comune, avere un ciclo di FIVET senza alcun trattamento ormonale. Nel corso di un “ciclo naturale” è solo un ovocita raccolto per la fecondazione in laboratorio.
Le Gonadotropine nell'Infertilità Maschile
Si è soliti pensare che l’utilizzo delle gonadotropine sia utile solo nelle donne per ciò che riguarda i percorsi di PMA. Così non è. Anche gli uomini con infertilità secondaria dovuta ad ipogonadismo ipogonadotropo possono trarne beneficio. Negli uomini l'FSH stimola la spermatogenesi e l'LH la produzione di testosterone. Un equilibrio adeguato di questi ormoni è essenziale per garantire una fertilità di coppia.
L'Importanza del Dosaggio delle Gonadotropine e le Implicazioni Cliniche
Cosa sono le gonadotropine e perché sono importanti se si vuole avere un bambino? Si tratta di ormoni prodotti dall’adenoipofisi, una ghiandola situata alla base del cervello. In particolare, sono quelli riferibili al cosiddetto “asse ipotalamo-ipofisi-gonadi” deputato al rilascio degli ormoni sessuali. Come è facile intuire, svolgono un ruolo determinante nella regolazione del sistema riproduttivo umano, influenzando la maturazione dei gameti e la produzione degli ormoni correlati al concepimento e alla gravidanza. Sono essenziali quindi sia per la fertilità naturale che per i trattamenti di fecondazione assistita.
Ma quanti tipi di gonadotropine esistono e che ruolo svolgono? In ambito riproduttivo, infatti, tali ormoni svolgono ruoli ben distinti, ma comunque estremamente complementari tra loro. Nelle donne, ad esempio, l’FSH stimola la crescita dei follicoli ovarici, mentre l’LH è responsabile dell’ovulazione. La hCG, simile all’LH, è utilizzata in terapia per indurre l’ovulazione e supportare la fase luteale.
Un equilibrio adeguato di questi ormoni è essenziale per garantire una fertilità di coppia. Alterazioni nei livelli di gonadotropine possono indicare disfunzioni ormonali o patologie riproduttive, come l’ovaio policistico o l’insufficienza ovarica. I valori normali non sono univoci per tutti: variano in base al sesso, all’età e alla fase del ciclo mestruale nelle donne. Quando i livelli di gonadotropine si distanziano da tali di riferimento, possono essere indicativi di disfunzioni ormonali o patologie del sistema riproduttivo. Ad esempio, FSH e LH alti in una donna in età fertile possono suggerire insufficienza ovarica, mentre livelli elevati di LH con FSH normale o basso sono spesso indicativi della sindrome dell’ovaio policistico.
È chiaro, dunque, come il dosaggio delle gonadotropine sia importante per individuare alcune cause di infertilità di coppia. Allo stesso modo, però, tali ormoni, in formulazione farmacologica, possono essere impiegati nei trattamenti di fecondazione assistita, ad esempio per stimolare la crescita follicolare ed il rilascio degli ovociti.
Il significato clinico dei livelli sierici di hCG dopo l'induzione dell'ovulazione è stato studiato in passato con risultati contrastanti. Uno studio prospettico osservazionale condotto su cicli freschi di IVF/ICSI tra gennaio 2015 e giugno 2016 ha investigato questa correlazione. I livelli sierici di hCG sono stati ottenuti 10-12 ore dopo l'innesco dell'ovulazione con 250 mcg di r-hCG. In questo studio, complessivamente sono stati inclusi 326 cicli. Il livello medio di hCG nel siero era 91,35 IU/L. I livelli di hCG risultavano più bassi poiché l'età e il BMI erano più alti (p = 0,004, p <0,001, rispettivamente). I gruppi di studio non hanno evidenziato differenze in termini di tasso di gravidanza clinica (p = 0,14), tasso di natalità vivo (p = 0,09), tasso di fertilizzazione (p = 0,45) o tasso di ovocita di metafase II (p = 0,68). Questo suggerisce che, i livelli di hCG il giorno successivo all'attivazione dell'ovulazione con 250 mcg di r-hCG sono inversamente correlati all'età del paziente e al BMI. Tuttavia, non sono correlati con nessun parametro di esito clinico o di laboratorio. Questo dato è importante per evitare di attribuire un eccessivo valore predittivo ai livelli precoci di hCG dopo il trigger per quanto riguarda il successo finale del trattamento.
Statistiche di Successo e Approccio al Trattamento
Nel contesto delle tecniche di assistenza riproduttiva, viene sempre considerato un ciclo di trattamenti e non il singolo tentativo. Questo perché, dopo un mese di rapporti liberi, anche una coppia giovane e fertile non ha più del 20% di probabilità di concepire. Mediante le tecniche di assistenza riproduttiva, superiamo un ostacolo al concepimento senza poter modificare in modo sostanziale il potenziale di fertilità. Un eventuale insuccesso della metodica, dunque, è valutabile solo dopo almeno 4 tentativi giunti al transfer.
Sulla base dell’esperienza maturata da Humanitas Fertility Center, circa il 30% delle coppie ottiene una gravidanza alla conclusione del ciclo di trattamento. Esiste, nell’esperienza degli specialisti di Humanitas Fertility Center, un rapporto diretto tra numero di ovociti recuperati e probabilità di successo (bambini nati), anche senza considerare le gravidanze da crioconservazione, che giunge a ridurre l’effetto negativo dell’età. Qualora, dopo il primo tentativo, non si verifichi una gravidanza, verranno valutate le varie fasi della procedura e decise eventuali modificazioni della terapia e/o del tipo di procedura.
Per affrontare le problematiche legate alla fertilità e intraprendere un percorso verso la genitorialità, è fondamentale rivolgersi a centri specializzati. La clinica Raprui, da tempo leader nel settore in Italia, è garanzia di affidabilità grazie al suo gruppo medico di esperti, tecnologie avanzate e un approccio personalizzato per ogni coppia, dalla diagnosi di infertilità, fino alla nascita del bambino.
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