Quando giunge il momento dell’embryo-transfer sei assillata da un dubbio: quanti embrioni trasferire? Meglio uno o meglio due? Da un lato, con una coppia di gemellini faresti bingo, dall’altra, forse, sottoporresti il tuo corpo a un rischio tanto inutile quanto evitabile. Si sa, infatti, che nella specie umana, la gravidanza singola rappresenta la regola, mentre quella gemellare è una vera e propria eccezione, che spesso si accompagna a rischi per la madre e per i nascituri. La decisione di quanti embrioni trasferire, per ottenere una gravidanza, deve essere personalizzata e basata su una valutazione specifica delle condizioni individuali, analizzando numerosi fattori tra cui, quello principale, è costituito dall’età. Lo scopo per il quale vi rivolgete al nostro centro, e per il quale noi lavoriamo tutti i giorni, è darvi una gravidanza. Ma, in realtà, il nostro obiettivo è quello di darvi una gravidanza a termine con un bambino sano.
Il dilemma tra trasferimento singolo e multiplo
La scelta ottimale è, quindi, quella del “single embryo transfer elettivo“. Questa scelta, però, si “scontra” con il giusto desiderio della coppia di avere una gravidanza “subito” (o meglio “più velocemente possibile”). Bisogna però fare molta attenzione: trasferire tre embrioni, invece, non solo non aumenta la percentuale di nati vivi, per quanto incrementa le complicanze perinatali. Questa scelta rischiosa ed obsoleta andrebbe, perciò, sempre evitata. Al contrario, diversi studi hanno messo a confronto che effettuando il trasferimento di un singolo embrione (SET) rispetto a due embrioni (DET), si osserva una riduzione della percentuale di gestazione multipla, inoltre si mantengono le percentuali di gravidanza e natalità quando viene trasferito un singolo embrione. In primo luogo, dobbiamo capire che il transfer di un solo embrione non riduce significativamente la probabilità di concepimento.
È utile anche conoscere la differenza tra “ciclo” e “transfer embrionario”. Se si trasferiscono due embrioni allo stesso tempo, è probabile che la probabilità per transfer sia maggiore che per il transfer di un solo embrione, tuttavia, il paziente che decide di trasferire un solo embrione, può tenerne altri congelati. Poi, al termine del ciclo e dopo aver trasferito gli embrioni necessari per ottenere un concepimento, la probabilità finale sarà uguale o maggiore. Chiariamo subito che le possibilità di gravidanza dipendono dalla qualità degli embrioni, principalmente. E che questa dipende in buon parte dall’età della madre. Cioè se io ho tre embrioni e tra questi solo due hanno la possibilità di attecchire, che io faccia tre transfer singoli o un transfer unico di tre embrioni, io avrò sempre 2 gravidanze. Nel caso del transfer unico di tre embrioni, avrò una gemellare. Nell’altro caso avrò due gravidanze singole su tre transfer. Alla “fine del gioco” quindi le possibilità di gravidanza sono le stesse.
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L'evoluzione biologica: dallo zigote alla blastocisti
Se stai seguendo un percorso di fecondazione assistita probabilmente ti hanno parlato delle blastocisti e di come nel tuo caso siano migliori da impiantare. Ma cosa significa? Che differenza c’è con gli altri embrioni? E quanti di questi raggiungono tale stadio avanzato? Questo termine medico indica embrioni ad uno stadio di sviluppo di 5-6 giorni. Morfologicamente sono diversi dagli altri: sono caratterizzati da 150-200 cellule diverse, misurano 300 micron e sono costituiti da una zona cellulare addensata, IICM, (da cui si svilupperà il feto) e da una periferica che darà origine alla placenta.
Il concepimento, ovvero l’incontro tra ovocita e spermatozoo, dà luogo ad una cellula, lo zigote. Nell’arco di 48 ore questa si suddivide in 2-4 cellule e dopo 72 ore in 6-8 cellule. In tale fase (2°-3° giorno) l’embrione formato si può già trasferire nell’utero. Il 4° giorno è caratterizzato dalla morula: le cellule sono ancora più numerose e compatte e al 5°-6° arrivano allo stadio di blastocisti, che in natura è il momento fisiologico dell’impianto in utero. In laboratorio, per una fecondazione in vitro, è possibile osservare tutti questi passaggi e valutare gli embrioni migliori per il transfer. Tuttavia, non tutti raggiungono questo stadio; solo il 35-40% raggiungono questo sviluppo. La loro evoluzione dipende da numerosi fattori come la qualità dei gameti sia maschili che femminili. E questo accade sia in natura che in una fecondazione in vitro.
Facciamo un esempio pratico: dopo la stimolazione ovarica vengono aspirati un certo numero di follicoli e solo alcuni presentano degli ovociti maturi (ad esempio 10). Questi vengono fecondati con Fivet o Icsi. In 24 ore si formano solo 8 zigoti ed in 72 si assiste allo sviluppo di 4 embrioni. Solo uno, tutti o nessuno possono raggiungere lo stadio di blastocisti. Questa è una selezione naturale che avviene anche nell’apparato riproduttivo della donna, dove solo un ovulo viene fecondato. Se ne evince che le blastocisti sono embrioni più forti che hanno superato le varie fasi di crescita precedenti. Nonostante ciò, il successo non è garantito, ma va sottolineato che le percentuali di gravidanza sono doppie rispetto a quelle con il trasferimento di embrioni di 2-3 giorni.
Analisi dei fattori di successo e criteri di selezione
La qualità degli embrioni influisce direttamente sui tassi di successo del trasferimento. Per poter selezionare il miglior embrione i nostri embriologi prendono le decisioni seguendo una serie di criteri, quali: il numero e l’aspetto delle cellule che compongono l’embrione (morfologici), il loro ritmo di divisione cellulare (cinetici) e la composizione cromosomica (genetici). Grazie ai progressi tecnologici, gli strumenti che devono utilizzare gli embriologi per selezionare questi criteri sono migliorati significativamente, cosa che si traduce in migliori tassi di impianto e nascite sane con il transfer di un solo embrione.
Negli ultimi anni, grazie alla coltura prolungata e all’utilizzo di incubatrici time-lapse, siamo riusciti a preservare gli embrioni nel laboratorio di fecondazione in vitro (FIV) fino al 5°- 6° giorno dello sviluppo embrionale. Questo è stato un traguardo importante poiché ha consentito il trasferimento degli embrioni dal 3° giorno al 5° giorno, favorendo così un miglioramento delle percentuali di impianto. Gli embriologi monitorano gli embrioni con time-lapse. Tecniche come il time-lapse, il Test di recettività endometriale e il test genetico preimpianto (PGT) contribuiscono al continuo miglioramento al fine di selezionare l’embrione migliore e realizzare il transfer embrionario nel miglior momento.
Esiste anche una componente endometriale, che probabilmente interferisce sull’impianto in un 30% dei casi. Va quindi tenuto presente che un transfer unico di 2 embrioni su un endometrio che, per qualche ragione, potrebbe essere alterato, può essere considerata una mossa sbagliata. Potrebbe essere ragionevole trasferire un embrione su un endometrio per esempio ”a fresco” e poi trasferire il secondo embrione su endometrio preparato per scongelamento. Un endometrio recettivo fornisce un ambiente ottimale per l’impianto embrionale. Non possiamo trasferire un embrione quando vogliamo. Ogni paziente è unico e, all’interno del suo scenario, ci sono condizioni che valutiamo nelle nostre cliniche.
L'impatto dell'età materna e la ricerca scientifica
Certamente nelle donne giovani, o in quelle meno giovani che hanno effettuato la PGS è fortemente consigliabile il trasferimento in utero di un singolo embrione. Questa opzione è andata sempre più affermandosi negli ultimi anni al fine di ridurre le gravidanze gemellari, il basso peso alla nascita e i parti pre-termine. Tuttavia, l'età gioca un ruolo cruciale. Dopo i 40 anni trasferire due embrioni migliora il tasso di nati vivi senza aumentare significativamente il numero delle gravidanze gemellari, dei parti pre-termine e del basso peso alla nascita, rispetto alle donne più giovani cui è preferibile trasferire un singolo embrione.
Lo evidenzia una ricerca pubblicata sul Lancet che ha esaminato gli esiti di 124.148 cicli di procreazione assistita, di cui 33.514 coronati da gravidanza. In uno studio retrospettivo è stato stabilito il numero di embrioni da trasferire, utilizzando l’analisi multivariata dei parametri biologici e clinici in 3211 trasferimenti di embrioni freschi. Tra le diverse variabili esaminate, ne sono state identificate quattro che hanno influenzato il tasso di impianto: età della donna, il rapporto tra gli ovociti recuperati e la dose media giornaliera di FSH iniettata, il rango tentativo e la morfologia della coorte dell'embrione.
Nonostante i rischi di gravidanze multiple non dovrebbero essere ignorati, risulta eccessivo imporre il limite di 2 embrioni per il trasferimento, in particolare in situazioni che hanno una prognosi poco promettente. Solo nel caso in cui, per diversi motivi, non si decida di realizzare uno studio genetico preimpianto, e non si sappia, dunque, se sono geneticamente adatti, nelle pazienti di oltre 35 anni e aventi un tasso di produzione embrionale geneticamente corretta molto più basso, se è desiderio della paziente, si potranno trasferire due embrioni nell’ipotesi che uno di essi sia geneticamente scorretto e che non darebbe luogo a un concepimento.
Rischi medici delle gravidanze multiple e condizioni uterine
Una gravidanza gemellare (di due o più bambini) è sempre una gravidanza che ha più rischi di una gravidanza singola. Perché una gravidanza gemellare (e ancora di più una plurigemellare) ha un rischio aumentato di parto prematuro (l’utero non riesce ad arrivare a termine perché è sovradisteso), di parto cesareo, di ipertensione in gravidanza (gestosi), di rottura d’utero (se l’utero è stato precedentemente operato). Tutto questo per far comprendere come il nostro scopo sia la ricerca della gravidanza singola, perché la gravidanza singola è la gravidanza più fisiologica.
Anche se una gravidanza gemellare può essere emozionante, comporta comunque rischi maggiori sia per la madre che per i bambini. Parliamo di complicazioni come parto prematuro, basso peso alla nascita e disturbi di salute che possono verificarsi più spesso in questo tipo di gravidanze. Negli ultimi dieci anni, il numero di figli di madri di età superiore ai 40 anni è aumentato del 63,1%. Questo ritardo nella maternità, insieme alla diminuzione della qualità dello sperma maschile, fa sì che sempre più coppie debbano ricorrere alla medicina riproduttiva per concepire. Si crede che l’uso di queste tecniche sia la ragione dell’aumento delle gravidanze multiple (naturalmente, la proporzione di gemelli è all’incirca dell’1,4%), il che significa che sia le donne incinte, sia i neonati, sono a rischio.
Particolare attenzione va posta in casi specifici: ad esempio, per un utero unicorne che non reggerebbe una gemellare, è vivamente suggerito di trasferire un solo embrione. Il transfer di più di un embrione rappresenta anche un alto rischio di una gravidanza multipla. Gli embrioni non si influenzano positivamente e non si supportano reciprocamente. A nostro parere, con transfer di due embrioni si potrebbe creare una sorta di competizione che indebolirebbe entrambe le blastocisti. Quando parliamo di blastocisti, che sono embrioni che sono passati per il processo di selezione embrionale e che sappiamo che sono in grado di impiantarsi e di generare un bambino, consigliamo sempre il transfer di un solo embrione.
La procedura del trasferimento embrionale
Il trasferimento degli embrioni è una delle fasi finali di un trattamento di fecondazione in vitro (FIV), sia che si tratti di una FIV convenzionale, con ICSI (iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi) o con gameti donati. Il trasferimento embrionale è una procedura che consiste nell’inserire uno o più embrioni fecondati nell’utero della donna. Si tratta di una procedura semplice e indolore, che non richiede anestesia e viene eseguita utilizzando un catetere sottile, che viene inserito nell’utero attraverso la vagina.
Il trasferimento degli embrioni viene effettuato nel momento ottimale, che dipende da diversi fattori quali la qualità degli embrioni, la ricettività dell’endometrio e i risultati precedenti del trattamento. In generale, il trasferimento embrionale viene effettuato il 5-6 giorno dello sviluppo dell'embrione, ovvero quando ha già raggiunto lo stadio di blastocisti. Questo stadio rappresenta la fase dello sviluppo in cui l'embrione ha una struttura più avanzata e complessa e ha maggiori possibilità di impianto.
Anche la finestra di impianto e la ricettività endometriale devono essere prese in considerazione. Quando una coppia sperimenta ripetuti fallimenti di impianto o aborti ripetuti, è importante indagare la causa scatenante. Fattori come le malformazioni uterine, i problemi genetici o di ricettività endometriale possono influenzare il successo di una gravidanza. Man mano che le donne avanzano con l’età, la qualità degli ovuli può diminuire, rendendo difficile l'impianto e lo sviluppo di una gravidanza.
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Quadro normativo e gestione degli embrioni soprannumerari
In Spagna, la legge 14/2006, del 26 maggio, sulle tecniche di riproduzione assistita autorizza il trasferimento di un massimo di tre embrioni nel ciclo riproduttivo di ciascuna donna. Tuttavia, solitamente se ne trasferiscono uno o due. Questa tendenza, di trasferimento di un singolo embrione, è contemplata nel registro nazionale di attività 2019, raccolto dalla Società Spagnola di Fertilità (SEF). In Italia, la situazione è regolata dal "buon senso scientifico" del medico. Sta al medico decidere il numero degli embrioni da trasferire, valutando tutti gli aspetti clinici e biologici. Prima delle modifiche alla legge 40 sulla PMA, vi era un limite sugli ovociti da utilizzare (al massimo 3) e sul congelamento embrionario (per cui se per caso avessero fecondato tutti e 3 gli ovociti si sarebbero dovuti trasferire tutti e 3 gli embrioni). Oggi, sono stati notevolmente migliorati gli effetti dei trattamenti riproduttivi, di modo che quasi mai si trasferiscono più di due embrioni.
Se si ottiene più di un embrione “blastocisti” del quinto giorno di sviluppo dopo il trattamento, le opzioni sono diverse. La prima è la vitrificazione degli embrioni ad uso della stessa coppia o donna: grazie alla tecnologia attuale, possiamo trasferire un embrione per volta e congelare gli altri embrioni per usarli poi. Difatti, i trattamenti con embrioni “freschi” o congelati ottengono risultati simili. La seconda possibilità riguarda la donazione degli embrioni con finalità riproduttive: questo caso riguarda pazienti che, per determinate circostanze (donne single, malattie ereditarie, ragioni economiche…), decidono di ricorrere alla adozione di embrioni.
La politica di molti centri d'eccellenza è quella di non trasferire più di un embrione se esso è geneticamente testato. Nel caso di pazienti cui trasferiamo embrioni del giorno 3, il fatto di trasferire più di un embrione è una cosa di cui discutiamo con i pazienti stessi, perché sappiamo che trasferire due embrioni di quella qualità non significa che i due embrioni abbiano raggiunto lo stadio di blastocisti e che diano come risultato un concepimento. Pertanto, si può realizzare il transfer di due embrioni con l’idea che solo uno di essi sia giunto a blastocisti.
Strategie per bilanciare attesa e rischio
Per bilanciare quindi un minor tempo di attesa con un minor rischio di gemellarità la strategia consigliata da molti specialisti è articolata in passaggi precisi. In primo luogo, procedere inizialmente a transfer elettivi di singoli embrioni, e, se vi fosse un primo o un secondo fallimento di impianto, procedere nei successivi transfer a transfer di 2 o 3 embrioni contemporaneamente. In secondo luogo, tenere conto dell’età materna. Con età superiore a 40 anni un transfer di 2 embrioni è ragionevole in quanto le possibilità di attecchimento e di sviluppo regolare degli embrioni (cioè che non vi sia un aborto) è relativamente bassa per cui il rischio di gemellare è molto molto ridotto.
Infine, sviluppare gli embrioni a blastocisti. Uno sviluppo così avanzato dell’embrione permette una miglior selezione riducendo quindi i transfer “inutili”. Tenendo conto che vi è un rischio spontaneo di sdoppiamento delle blastocisti (gemelli identici) in alcuni centri si attua sempre elettivamente il transfer di singola blastocisti. Con il trasferimento di un solo embrione si possono avere gemellari solo in occasioni estremamente rare, cioè quelle di uno sdoppiamento spontaneo di un singolo embrione con la formazione di gemelli monozigoti, cioè identici.
Riassumendo le dinamiche temporali e di rischio: nei transfer singoli aumenta il tempo di attesa della gravidanza, ma si azzera il rischio di gemellare; nei transfer multipli si ha meno tempo di attesa ma più rischio di gemellarità. È chiaro che anche nessuno di questi embrioni potrebbe attecchire e quindi si potrebbero avere tre transfer senza gravidanza. La nostra raccomandazione è trasferire gli embrioni 1 ad 1 allo stato di blastocisti (sviluppo del giorno 5). In tal modo, minimizziamo il rischio di gravidanza multipla e le complicazioni connesse ad essa. Siamo arrivati alla conclusione che deve realizzarsi il transfer di un solo embrione di alta qualità ogniqualvolta sia possibile. In tal modo, aumentiamo le probabilità di successo del transfer, grazie alla buona qualità embrionaria, ed evitiamo il rischio di gestazione multipla.
