Controindicazioni e Considerazioni Critiche nelle Terapie per la Fertilità e la Salute Riproduttiva

La ricerca della fertilità e la gestione della salute riproduttiva sono ambiti complessi e delicati della medicina, che richiedono un approccio personalizzato e un'attenta valutazione dei potenziali rischi e controindicazioni associati ai vari trattamenti. Comprendere appieno le implicazioni di ogni procedura e terapia è fondamentale per pazienti e professionisti. Molteplici fattori, dallo stile di vita a condizioni mediche specifiche, possono influenzare la fertilità e la scelta delle strategie terapeutiche, rendendo indispensabile un'analisi approfondita di tutte le variabili in gioco.

Impatto dello Stile di Vita sulla Fertilità e le Controindicazioni Ambientali

Lo stile di vita gioca un ruolo fondamentale nella salute riproduttiva, sia maschile che femminile, e può influenzare significativamente le probabilità di concepimento, sia naturale che assistito. Un esempio emblematico è il fumo di sigaretta, un nemico della fertilità femminile e un ostacolo al concepimento “naturale”. Questa è un’informazione consolidata e nota a tutti.

Recenti analisi rafforzano ulteriormente questa consapevolezza. Uno studio ha preso in esame 28 ricerche cliniche pubblicate in lingua inglese. L’analisi dei dati evidenzia con chiarezza quanto il fumo di sigaretta incida negativamente sul successo delle tecniche di fecondazione assistita e sul conseguente conseguimento della gravidanza. Questo studio, condotto da Zhang RP et al. e pubblicato su J Gynecol Obstet Hum Reprod nel 2018, sottolinea come, anche quando una coppia decide di affidarsi alla medicina della riproduzione e alla PMA (procreazione medicalmente assistita), il fumo possa vanificare gli sforzi. Pertanto, l'astensione dal fumo può essere considerata una raccomandazione primaria e, in un certo senso, una "controindicazione" all'efficacia delle terapie di supporto alla fertilità. La cessazione del fumo è un passo cruciale per migliorare le possibilità di successo riproduttivo e rappresenta una delle prime modifiche dello stile di vita consigliate in qualsiasi percorso di gestione della fertilità.

Preservazione della Fertilità: Opportunità, Tecniche e Preoccupazioni

Preservare la fertilità sia femminile sia maschile oggi è possibile, grazie a procedure innovative. Sembra semplice, ma in realtà si tratta di procedure delicate, gestite da professionisti estremamente qualificati nell’ambito della medicina della riproduzione. La preservazione della fertilità è una procedura medica innovativa. È disponibile grazie alle recenti acquisizioni ed ai miglioramenti di competenze nel campo delle tecniche di crioconservazione di materiale biologico. Grazie a questa tecnologia, attualmente è possibile crioconservare i gameti (ovociti e spermatozoi) ed il tessuto gonadico. La scienza e la medicina possono aiutare le persone a preservare la loro fertilità in diverse situazioni.

Con il termine oncofertility, si intendono le procedure terapeutiche di preservazione della fertilità in donne che sono affette da patologie oncologiche. Gli ovociti sono molto sensibili all’azione di alcuni chemioterapici e possono subirne, in relazione al tipo, alla dose e al tempo di utilizzo, una riduzione o perdita irreversibile. Nei casi più gravi, infatti, quando l’entità del danno è a carico di tutte le cellule dell’ovaio, si può instaurare una condizione di “insufficienza prematura della funzione dell’ovaio”. Questo rende la preservazione della fertilità una necessità impellente per le pazienti oncologiche, prima di iniziare trattamenti chemioterapici o radioterapici potenzialmente dannosi per la funzione ovarica.

Quando si parla di “social freezing”, invece, si fa riferimento ad una tecnica di “prevenzione dell’infertilità età-correlata”, permettendo alle donne di posticipare la gravidanza per motivi personali o professionali, congelando i propri ovociti in giovane età per utilizzarli in futuro. Questa pratica, sebbene ampiamente adottata, richiede una comprensione approfondita del processo e dei suoi limiti.

Il processo di crioconservazione ovocitaria prevede diverse fasi:

1. Stimolazione ovarica controllata: alla paziente vengono prescritti farmaci che stimolano la crescita dei follicoli ovarici, allo scopo di ottenere più ovociti possibili e di controllare il momento dell’ovulazione. In particolare, la somministrazione dei farmaci avviene giornalmente e la donna andrà incontro ad una serrata valutazione clinica, ecografica e ormonale. Questo monitoraggio è cruciale per prevenire complicanze come la sindrome da iperstimolazione ovarica, una potenziale controindicazione o rischio della procedura stessa.
2. Prelievo degli ovociti (Pick-up ovocitario): tutti i follicoli ovarici cresciuti durante la stimolazione ormonale vengono punti e aspirati con un ago per via trans-vaginale sotto controllo ecografico. All’interno del liquido prelevato dai follicoli si trovano gli ovociti, e il biologo li ricercherà al microscopio. Questa è una procedura chirurgica minimamente invasiva, ma non esente da rischi quali sanguinamento o infezioni, sebbene rari.
3. Crioconservazione ovocitaria: prima della crioconservazione, gli ovociti in adeguata fase di maturazione vengono identificati tramite decoronazione (ovvero rimozione della zona pellucida esterna). Essi verranno poi crioconservati mediante tecnica di vitrificazione con azoto liquido. Riguardo la procedura di crioconservazione, le ultime evidenze supportano l’idea che non vi siano sostanziali differenze tra la qualità degli ovociti crioconservati e quelli freschi.
4. Scongelamento ovocitario: nel caso in cui la donna decida di utilizzare i propri ovociti per ottenere una gravidanza in un secondo momento, essi verranno scongelati e fecondati in laboratorio con il seme del partner secondo la tecnica di microiniezione dello spermatozoo (ICSI).
5. Trasferimento embrionario: nel caso in cui tutti i processi precedenti abbiano portato alla creazione di almeno un embrione vitale, è possibile giungere infine al transfer dell’embrione. Tale procedura è ambulatoriale e prevede unicamente una adeguata preparazione endometriale (in ciclo spontaneo o medicato).

La probabilità di successo di un ciclo di preservazione della fertilità è essenzialmente collegata alla riserva ovarica e, quindi, alla eventuale risposta alla stimolazione ovarica controllata. Ovvero, quanto più le ovaie risponderanno alla stimolazione con la crescita di follicoli, quanti più ovociti verranno potenzialmente crioconservati. Generalmente si ritiene che il tentativo di preservazione della fertilità sia andato a buon fine se si congelano almeno 10 ovociti.

La tecnica di crioconservazione di tessuto ovarico non è più considerata sperimentale dall’American Society of Reproductive Medicine nell’ambito adulto dal 2019. Comunemente il reimpianto di tessuto ovarico può essere eseguito per promuovere la fertilità quando le pazienti sono pronte a concepire. Il reimpianto può essere ortotopico (si crea chirurgicamente una piccola tasca dove alloggiare il tessuto reimpiantato all’interno dell’ovaio) o eterotopico (più frequentemente a livello dell’avambraccio). Tuttavia, esiste una legittima preoccupazione per quanto riguarda la potenziale reintroduzione di cellule tumorali in seguito a trapianto di tessuto ovarico in pazienti oncologiche. Questa è una controindicazione critica che deve essere attentamente valutata caso per caso, con screening e tecniche avanzate per minimizzare il rischio di reintroduzione di patologie maligne.

L'Infertilità di Coppia: Diagnosi, Impatto Psicologico e Controindicazioni Idiopatiche

L’infertilità di coppia viene definita come l’assenza di concepimento dopo un anno di rapporti non protetti. Questa condizione colpisce il 15-20% delle coppie e fattori maschili sono presenti in circa la metà di questi casi. A questo punto, come è correttamente indicato nelle Linee Guida delle Società Scientifiche, ognuno dei due partner comincia un iter di studio separato che mira a identificare eventuali problematiche. Le problematiche legate all’infertilità di coppia possono essere molteplici e coinvolgere fattori femminili, maschili o una combinazione di entrambi.

Lo studio dei due partner può permettere di identificare cause correggibili ma, talvolta, né il ginecologo né l’andrologo vengono a capo di condizioni accertabili e curabili. Tale condizione viene definita come infertilità “idiopatica”. Anche dopo esecuzione di tutti gli esami necessari, in una significativa quota di maschi non si riesce a trovare la causa dell’infertilità: in questi casi si parla di infertilità maschile idiopatica. A livello puramente ormonale, questo si traduce nella presenza agli esami ematici di normali livelli di testosterone e di gonadotropine (LH e FSH), gli ormoni glicoproteici prodotti dalla ghiandola ipofisi e che regolano il funzionamento del testicolo.

L'infertilità, in particolare quella idiopatica, può avere un impatto psicologico profondo. Alla lunga, tuttavia, questo porta inevitabilmente la coppia ad un profondo disagio o frustrazione che determina una perdita della intimità a fronte di una sessualità “a comando” nei giorni fertili. In definitiva per l’uomo l’impatto psicologico della diagnosi di infertilità è legato all’identificazione millenaria tra potenza coeundi (capacità di compiere l’atto sessuale) e potenza generandi (capacità di generare) ed è paragonabile ad una malattia cronica o alla perdita di una persona cara. Per l’uomo e per la donna i rapporti sessuali sono messi in atto non più in funzione del piacere, ma dal desiderio di un obiettivo e possono generare paure e ansie. Le linee guida dell’Associazione Europea di Urologia (EAU) sottolineano l’importanza di un approccio psico-sessuale alle coppie infertili, come evidenziato anche da studi come "Sexual dysfunction and male infertility" di Lotti F. e Maggi M., e "Association Between Infertility and Sexual Dysfunction in Men and Women" di Berger MH et al.

Gestione dell'Infertilità Maschile: Terapie, Monitoraggio e Controindicazioni Specifiche

Nel contesto dell'infertilità maschile, la scienza ha fatto passi da gigante, ma anche qui, la prudenza e la conoscenza delle controindicazioni sono essenziali. È ormai chiaro che lo stile di vita, oltre al fumo, gioca un ruolo fondamentale nella salute maschile, sia generale che sessuale.

Le più recenti linee guida suggeriscono inoltre, in maschi che presentano una oligozoospermia (ridotto numero di spermatozoi) e/o una astenozoospermia (ridotta motilità degli spermatozoi) idiopatica, l’utilizzo di una terapia con FSH (ormone follicolo-stimolante). Molti studi hanno mostrato che questa terapia, utilizzata solitamente alla dose di 150U da somministrare sottocute 3 volte alla settimana per 3-4 mesi, è in grado di migliorare in modo significativo il numero e la motilità degli spermatozoi, determinando così - cosa più importante - un aumento sia del tasso di gravidanza spontanea che del tasso di gravidanza ottenuto mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA). Questo è supportato da ricerche come quelle di Santi D et al. e Simoni M et al. sul ruolo dell'FSH nella spermatogenesi.

Molta più incertezza esiste in merito all’utilizzo degli integratori a base di antiossidanti, che possono essere presi in considerazione in caso di pazienti con infertilità idiopatica ed elevato danno da stress ossidativo (che può essere stimato mediante il test di frammentazione del DNA spermatico). La loro efficacia deve essere valutata con cautela e non rappresentano una soluzione universale.

Un'altra area importante è la gestione dell'ipogonadismo maschile. La diagnosi di ipogonadismo maschile è ancora oggi un momento molto delicato, ma assolutamente fondamentale per le implicazioni terapeutiche, di follow-up e di carico emotivo sul paziente. La diagnosi biochimica si fonda sul dosaggio dei livelli di testosterone totale, che va eseguito al mattino a digiuno, tra le ore 7 e le ore 11. Inoltre, è giusto ricordare che il testosterone totale rappresenta la somma del testosterone libero e di quello legato alle proteine di trasporto (in particolare SHBG - sex hormone binding globulin - e albumina). Rispetto al totale, solo il 2-4% del testosterone circolante è presente nella forma libera. In quest’ambito, tutte le linee guida sono concordi nello sconsigliare il dosaggio diretto del Testosterone libero, in quanto i dosaggi oggi disponibili sono inaccurati. Una volta confermata la presenza di bassi livelli di testosterone (totale e/o libero), un altro passo fondamentale è capire l’origine dell’ipogonadismo. In linea generale, bassi livelli di testosterone possono essere associati ad elevati livelli di gonadotropine (LH e FSH), due ormoni prodotti da una ghiandola che si chiama ipofisi, in un quadro che richiama un danno del testicolo e che viene classificato come ipogonadismo ipergonadotropo o ipogonadismo primario.

La terapia sostitutiva con testosterone è sicura ed efficace se correttamente prescritta e monitorata, e si è dimostrata in grado di migliorare i segni/sintomi tipici della carenza ormonale, sia dal punto di vista sessuale che dal punto di vista fisico e psicologico. Tuttavia, è essenziale considerare le sue controindicazioni, che rappresentano veri e propri limiti all'applicazione di questa terapia:

• Tumore della prostata e della mammella: la presenza di una patologia neoplastica già in atto al momento della diagnosi preclude la possibilità di iniziare la terapia con testosterone. È fondamentale uno screening accurato per queste patologie prima di iniziare il trattamento.
• Elevazione dell’ematocrito: l’ematocrito è un esame del sangue che misura la percentuale del volume sanguigno occupata dai globuli rossi e può essere facilmente valutato con un prelievo del sangue (emocromo). Valori elevati di ematocrito possono aumentare il rischio di eventi trombotici, rendendo questa condizione una controindicazione relativa o che richiede un attento monitoraggio e gestione per prevenire complicanze.

Eseguite le valutazioni basali ed esclusa la presenza di controindicazioni, è quindi possibile iniziare la terapia sostitutiva. I dubbi e le preoccupazioni dei pazienti in merito a questo argomento sono molti, e la discussione approfondita con lo specialista è cruciale. Questo approccio è in linea con le linee guida di società scientifiche autorevoli come l'Endocrine Society e l'European Association of Urology.

Il Dolore Pelvico Femminile: Eziologia e Gestione, con Riferimento alle Terapie Ormonali

Il dolore pelvico è un sintomo comune nelle donne, con un'eziologia che può essere diversa rispetto al dolore vulvare o vaginale. La cavità pelvica contiene intestino, vescica e ureteri inferiori ed è circondata da muscoli, tessuto connettivo e ossa. Il dolore pelvico può originare da una qualsiasi di queste strutture. Può essere acuto o cronico; il dolore che persiste per > 6 mesi è considerato cronico. Il dolore cronico è spesso associato a conseguenze negative a livello cognitivo, comportamentale, sessuale ed emotivo, così come a sintomi suggestivi di disfunzioni delle vie urinarie inferiori, delle funzioni sessuali, intestinali, del pavimento pelvico, miofasciali o ginecologiche. Questo è quanto riportato nel "Chronic Pelvic Pain: American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Practice Bulletin Summary, Number 218".

L’eziologia di un dolore pelvico femminile può essere vasta. Il dolore pelvico può avere origine negli organi riproduttivi femminili (cervice, utero, ovaie, tube di Falloppio) o in altre strutture addominali (intestino, vie urinarie, muscoli del pavimento pelvico o tessuto connettivo o peritoneo).

Patologie ginecologicheAlcune malattie ginecologiche causano dolori pelvici ciclici (ossia, dolori che tendono a ripresentarsi nella stessa fase di ogni ciclo mestruale). In altri, il dolore è costante o intermittente ma non correlato con le mestruazioni. Inoltre, l'insorgenza del dolore (improvviso o graduale) e il tipo di dolore (p. es., acuto, crampiforme) possono aiutare a identificare la causa. Complessivamente, le cause ginecologiche più frequenti di dolore pelvico comprendono Dismenorrea primaria, Endometriosi, Massa annessiale (a volte con rottura o torsione), e Malattia infiammatoria pelvica. I fibromi uterini di solito non causano dolore, ma il dolore è possibile se esercitano pressione sulle strutture circostanti, contribuiscono alla dismenorrea o subiscono cambiamenti degenerativi. Altre cause di dolore pelvico femminile comprendono le aderenze pelviche, la sindrome del tessuto ovarico residuo o una malattia ginecologica maligna.

Patologie non ginecologicheI disturbi non ginecologici di qualsiasi sistema situato nella pelvi possono causare dolore pelvico: Gastrointestinali (p. es., stipsi, celiachia, malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino irritabile, colite diverticolare, ascesso perirettale alto o cancro del colon-retto), Urinari (p. es., cistite, cistite interstiziale [sindrome della vescica dolorosa], calcoli, cancro della vescica, diverticolo uretrale), Muscoloscheletrici (p. es., fibromialgia, sindromi miofasciali, sindromi da intrappolamento del nervo cutaneo anteriore), Neurologici (p. es., dolore neuropatico, emicrania addominale, epilessia addominale), Vascolari (p. es., rapida espansione o rottura dell'aneurisma aortico), e Correlati a disturbi psichiatrici (p. es., disturbi depressivi, ansia, disturbo da sintomi somatici, disturbi da uso di sostanze).

La valutazione di un dolore pelvico femminile deve essere condotta in modo solerte perché alcune cause (p. es., gravidanza ectopica, torsione annessiale) richiedono un trattamento immediato. La gravidanza deve essere esclusa in tutte le pazienti in età riproduttiva indipendentemente dall'anamnesi mestruale o sessuale. L'anamnesi della malattia attuale deve comprendere l'insorgenza, la durata, la sede, la gravità, il tipo e il carattere del dolore. È importante la relazione del dolore con il ciclo mestruale. Sono importanti i sintomi associati al sanguinamento vaginale o alle perdite, dispareunia, febbre e i sintomi di instabilità emodinamica. La rassegna dei sistemi deve ricercare sintomi di possibili cause come amenorrea, nausea mattutina, gonfiore o dolorabilità mammaria (dolore legato alla gravidanza), febbre, brividi, o perdite vaginali (infezione pelvica), dolore addominale (in particolare se provocato dai pasti), cambiamenti nelle abitudini delle feci, o sanguinamento rettale (disturbi gastrointestinali), e pollachiuria, urgenza, disuria o ematuria (disturbi urinari). L'anamnesi patologica remota deve tenere conto dell'anamnesi ostetrica e ginecologica e dell'anamnesi di calcoli urinari, diverticolite e altre condizioni o tumori gastrointestinali o genitourinari. Si deve rilevare ogni pregresso intervento chirurgico addominale o pelvico.

L'esame obiettivo inizia con la revisione dei segni vitali per la febbre o segni di instabilità emodinamica e si concentra su esami addominali e pelvici. L'addome è palpato ricercandone la dolorabilità, la presenza di masse, e di segni di irritazione peritoneale. La paziente può essere testata per il segno di Carnett. Viene eseguito un esame pelvico completo, inclusi esame con speculum, esame bimanuale ed esame rettovaginale.

Segni d'allarme che destano particolare preoccupazione includono sincope o shock emorragico, segni peritoneali, febbre o brividi, e dolore grave a esordio improvviso con nausea, vomito o diaforesi. Gli esami dipendono dal fatto che il dolore sia acuto o cronico. Tutte le pazienti con dolore pelvico acuto devono avere emocromo con formula, esame delle urine e test di gravidanza. L'ecografia transvaginale può identificare o suggerire eziologie di dolore acuto. Per le donne con dolore pelvico cronico, i test dipendono dalle patologie sospettate clinicamente. Le pazienti devono anche essere sottoposte a screening per depressione o altri disturbi mentali e per violenza domestica o traumi sessuali.

Il trattamento del dolore pelvico femminile prevede l'approccio alla patologia sottostante. Il dolore correlato al ciclo mestruale (p. es., dismenorrea, endometriosi) può essere trattato con contraccettivi ormonali. Il dolore pelvico nelle donne non in gravidanza viene trattato inizialmente con FANS orali. Per il dolore pelvico cronico neuropatico, sono raccomandati gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina e i ligandi dei canali alfa2delta del calcio. Gli oppioidi non sono raccomandati per il dolore pelvico cronico, tranne che nelle pazienti con cancro attivo o per le cure palliative di fine vita. Inoltre, la fisioterapia del pavimento pelvico, la terapia sessuale o la terapia cognitivo-comportamentale sono raccomandate per la gestione del dolore pelvico miofasciale o del dolore associato a comorbilità psichiatriche. Procedure come iniezioni dei trigger point o iniezioni di tossina botulinica possono essere utilizzate per i casi refrattari.

Elementi di geriatria: il dolore pelvico nelle donne anziane può essere aspecifico. Nelle donne anziane, le cause comuni del dolore pelvico possono essere diverse perché alcuni disturbi che causano dolore pelvico diventano più comuni con l'invecchiamento, in particolare dopo la menopausa, come cistite, stipsi e tumori del tratto riproduttivo.

Controindicazioni Specifiche nei Contracettivi Ormonali: Il Modello della Malattia del Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD)

La gestione ormonale, inclusa la contraccezione e le terapie per varie condizioni ginecologiche, richiede un'attenta valutazione delle controindicazioni, specialmente in presenza di patologie sistemiche complesse. Un esempio illuminante è quello della Malattia del Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD). L’ADPKD è la più diffusa tra le patologie renali cistiche geneticamente determinate, con l’85% dei casi attribuiti a mutazioni nel gene PKD1 sul cromosoma 16 e il 10% a mutazioni nel gene PKD2 sul cromosoma 4. Le manifestazioni renali includono cisti bilaterali che portano a un marcato incremento volumetrico renale, a un sovvertimento strutturale del parenchima e a una progressiva insufficienza renale, che colpisce circa il 50% degli individui entro i 60 anni. L’ADPKD può associarsi inoltre a ipertensione arteriosa, ematuria, prolasso della valvola mitrale, versamento pericardico, diverticolosi, cisti pancreatiche e aneurismi cerebrali. Tra le più frequenti manifestazioni extra-renali vi sono il riscontro di multiple cisti epatiche, che interessano il 10% dei pazienti con ADPKD e talora un grave coinvolgimento epatico con organomegalia (PLD). Tali cisti si sviluppano a partire dai dotti biliari intraepatici e raramente si associano ad alterazioni della funzionalità epatica (tranne nei casi di marcato effetto di compressione sulle vie biliari principali e/o di complicanze legate alle cisti stesse).

Sebbene il coinvolgimento epatico si verifichi in una percentuale simile tra maschi e femmine, si manifesta precocemente e in modo più severo nel sesso femminile. La maggior parte delle donne sviluppa cisti epatiche entro i 60 anni, in particolare quelle con una storia di gravidanze e/o di terapia estrogeno-progestinica utilizzata a scopo contraccettivo. Uno studio prospettico condotto su donne in postmenopausa affette da ADPKD ha rivelato il ruolo cruciale degli estrogeni nella cistogenesi epatica e nell’aumento del volume epatico. I cambiamenti ormonali che si osservano durante la gravidanza, in particolare i livelli aumentati di estrogeni, possono contribuire all’ingrandimento delle cisti epatiche e alla crescita delle cisti renali, anche se in misura minore. Inoltre, l’aumento del flusso sanguigno renale durante la gravidanza potrebbe esacerbare la crescita delle cisti. È importante notare che l’effetto della gravidanza sull’ADPKD è estremamente variabile nella popolazione. Un elemento fondamentale per la gestione di tali pazienti è quindi l’implicazione di un team multidisciplinare, che comprenda un nefrologo, un ginecologo e un genetista.

Negli ultimi decenni, c’è stata una spiccata attenzione nella ricerca medica verso il benessere delle donne. È cruciale riconoscere inoltre come le donne in età fertile richiedano sempre più terapie ormonali, non solo a scopo contraccettivo, ma anche per gestire varie condizioni come sanguinamenti uterini anomali, endometriosi, adenomiosi, dolore pelvico cronico, dismenorrea, sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e sindrome premestruale. L’uso di contraccettivi ormonali in donne con malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è stato da sempre oggetto di dibattito. D’altra parte, è nota l’influenza degli estrogeni sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e, soprattutto, è noto l’impatto promotore degli estrogeni sulle cisti epatiche e sulla proliferazione cellulare.

Gli ormoni steroidei, compresi estrogeni e progesterone, svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della riproduzione mammaliana, specialmente nello sviluppo e nella funzione dell’utero. Operando principalmente attraverso il controllo della trascrizione genica all’interno dell’utero, questi ormoni esercitano i loro effetti attraverso recettori specifici, agendo come fattori di trascrizione nucleari. La loro attività regolatrice è innescata dal legame delle molecole steroidee, avviando una cascata di eventi che influenzano la trascrizione genica. L’estradiolo, l’estrone e l’estrone solfato, variando in proporzioni in base al ciclo riproduttivo, rappresentano i principali estrogeni nella donna. Gli estrogeni ricoprono ruoli cruciali nei processi cellulari, inclusa la regolazione della proliferazione cellulare. Il progesterone endogeno subisce trasformazioni metaboliche in tre metaboliti biologicamente attivi: circa il 50% viene convertito in 5α-diidroprogesterone nel corpo luteo, il 35% subisce un metabolismo epatico a 3β-diidroprogesterone e il 10% si trasforma in 20α-diidroprogesterone.

I recettori degli estrogeni (ER), specificamente ER-alfa e ER-beta negli epatociti, inducono effetti diretti e indiretti sulla proliferazione cellulare. Il legame degli estrogeni a questi recettori può influenzare direttamente la trascrizione genica correlata alla proliferazione cellulare, promuovendo la progressione cellulare attraverso la fase G1. Indirettamente, gli estrogeni stimolano inoltre la trascrizione e il rilascio di fattore di crescita epatocitario (HGF) e di fattore di crescita simile all’insulina (IGF), amplificando il meccanismo di crescita cellulare. Gli estrogeni interagiscono inoltre anche con altre vie di attivazione della proliferazione cellulare.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) regola intricate funzioni cardiovascolari e renali, esercitando un profondo impatto sulla regolazione della pressione sanguigna. Un’iperattivazione del RAAS è coinvolta in varie malattie cardiovascolari e renali, inclusa l’ipertensione. Gli estrogeni sono importanti soppressori del RAAS e, in fase menopausale, la loro fisiologica riduzione comporta un aumento del rischio cardiovascolare in genere. La modulazione del RAAS presenta variazioni nelle diverse fasi del ciclo mestruale. Mentre il ruolo specifico del RAAS nelle fasi follicolare e ovulatoria del ciclo mestruale non è stato ampiamente studiato, nella fase luteale, caratterizzata da alti livelli di estrogeni e di progesterone, l’attività del RAAS aumenta. Il progesterone compete invece con l’aldosterone per i recettori mineralcorticoidi, mentre il testosterone, meno compreso, sembra aumentare i livelli di renina e l’attività ACE.

Contrariamente alle aspettative, gli estrogeni ricoprono un ruolo protettivo contro la progressione della malattia nelle donne affette da ADPKD. Nell’ADPKD, i maschi presentano un rischio più elevato di progressione verso la malattia renale terminale con un’entrata in dialisi che precede mediamente di circa 7 anni quella delle donne. È anche da notare che i maschi sono più inclini a sviluppare calcoli renali e che i calcoli renali possono accelerare la progressione della malattia. Gli estrogeni infatti giocano un ruolo chiave nell’espressione dell’osteopontina, una proteina che rappresenta una difesa contro la litogenesi. Le donne che vanno incontro a una menopausa precoce (prima dei 45 anni) sviluppano un rischio più elevato di sviluppare insufficienza renale. Questo sottolinea l’intricata interazione tra regolazione ormonale e ADPKD.

Alla luce di quanto discusso finora e delle evidenze scientifiche disponibili, è possibile sviluppare un approccio terapeutico mirato che tenga conto delle esigenze cliniche specifiche delle donne affette da ADPKD, con l’obiettivo di massimizzare i benefici e di ridurre al minimo i potenziali rischi.

L’ADPKD presenta sfide uniche nella gestione delle esigenze contraccettive. In tale contesto, il dispositivo intrauterino (IUD) al rame emerge come la scelta d’elezione: essendo l’unica opzione non ormonale attualmente disponibile e non interferendo con la funzione renale, rappresenta il gold-standard per la contraccezione in questa popolazione. L’IUD al rame, approvato dalla FDA nel 1988, è un contraccettivo a lunga durata composto da un device a forma di T in polietilene avvolto in filo di rame. Sebbene i meccanismi d’azione specifici degli IUD non medicati siano ancora in parte sconosciuti, si ritiene che creino un ambiente sfavorevole per la fecondazione senza inibire l’ovulazione.

È importante notare che l’uso dell’IUD al rame potrebbe non essere efficace per alcune patologie ginecologiche comuni che richiedono trattamenti ormonali, come l’endometriosi, la dismenorrea, l’amenorrea e la sindrome dell’ovaio policistico (SOP). Nonostante la sua efficacia, l’IUD al rame può causare effetti collaterali come perdite di sangue, dispareunia, crampi e vaginite, ma la maggior parte di essi tende a migliorare nel tempo. Le complicanze legate all’inserimento dell’IUD, come il rischio di malattia infiammatoria pelvica e la perforazione uterina, sono rare, ma vanno prese in considerazione.

I dispositivi intrauterini a base di levonorgestrel (LNG-IUD) stanno emergendo come una promettente opzione terapeutica per diverse condizioni ginecologiche tra le donne affette da ADPKD. Il LNG-IUD da 52 mg, uno dei più diffusi, rilascia quotidianamente 20 mcg di LNG. Varianti come Mirena e Liletta, approvate dalla FDA, possono essere utilizzate fino a 8 anni, garantendo un trattamento a lungo termine affidabile. Un’altra opzione è il LNG-IUD contenente 19,5 mg di LNG (Kyleena), che rilascia 13 mcg al giorno e può anch’esso essere utilizzato per un massimo di 8 anni. Questi dispositivi agiscono principalmente addensando il muco cervicale e modificando il pattern dell’endometrio. Sebbene possano occasionalmente sopprimere l’ovulazione, la maggior parte delle donne continua a ovulare con il LNG-IUD, soprattutto con quello a basso dosaggio. Oltre alla contraccezione, i LNG-IUD sono efficaci nel trattamento di varie patologie ginecologiche. Per esempio, il LNG-IUD da 52 mg è considerato il trattamento standard non chirurgico per patologie endometriali come l’iperplasia endometriale e il carcinoma endometrioide di grado 1.

I contraccettivi orali combinati (COC) agiscono sopprimendo l’ovulazione attraverso l’inibizione dell’ormone rilasciante gonadotropina (GnRH) nell’ipotalamo, che, a sua volta, inibisce l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), interrompendo l’impulso di LH a metà ciclo ovarico. Inoltre, causano l’atrofia dell’endometrio, aumentano lo spessore del muco cervicale e compromettono la mobilità tubarica, contribuendo tutti insieme all’effetto contraccettivo. Sul mercato attuale, esiste una vasta gamma di COC che differiscono per tipo e dosaggio di progesterone ed estrogeno. I COC offrono numerosi benefici non contraccettivi, tra cui il sollievo dal dolore pelvico associato all’endometriosi, il trattamento dei segni correlati alla sindrome dell’ovaio policistico (acne e irsutismo) e la riduzione della dismenorrea, della menometrorragia e, conseguentemente, dell’anemia da carenza di ferro. Tuttavia, le malattie epatiche costituiscono una controindicazione per l’uso dei COC, pertanto non possono essere somministrati alle pazienti affette da ADPKD con coinvolgimento epatico. Uno studio recente ha infatti evidenziato un aumento del volume cistico epatico nelle donne in premenopausa affette da malattia epatica policistica in associazione con l’uso dei COC, con un incremento del 15,5% del volume epatico nel corso di 10 anni di utilizzo. Altre controindicazioni per i COC includono un BMI elevato, emicrania, anamnesi di trombosi venosa profonda, ipertensione e cancro al seno.

L’anello vaginale rappresenta un’opzione ormonale combinata con un meccanismo d’azione analogo a quello della pillola estroprogestinica e in particolare la soppressione dell’ovulazione. Questi dispositivi, composti da anelli di polimero plastico, rilasciano etinilestradiolo e il progestinico di terza generazione (etonogestrel), assorbendo direttamente gli ormoni attraverso la mucosa vaginale nella circolazione sanguigna sistemica. Vengono mantenuti in posizione per 21 giorni e rimossi per 7 giorni e, durante la settimana di interruzione, si verifica un sanguinamento endometriale. Gli effetti collaterali sono simili a quelli delle pillole contraccettive orali combinate (COC), compresi cefalea, sensibilità al seno, nausea, cambiamenti del tono dell’umore e secrezione vaginale. Le controindicazioni sono parimenti simili, incluse un BMI elevato, emicrania, anamnesi di trombosi venosa profonda, ipertensione e cancro al seno. Di particolare rilievo per questa review è la caratteristica chiave degli anelli vaginali: il loro assorbimento locale, che comporta un rischio inferiore di effetti avversi sistemici legati agli estrogeni. Tale assorbimento permette di bypassare il passaggio gastrointestinale ed epatico, mantenendo livelli stabili di estrogeni nel corso della giornata. Questa peculiare caratteristica rende gli anelli vaginali l’unica opzione ormonale che potrebbe essere considerata per le donne con ADPKD con coinvolgimento epatico.

I contraccettivi a base di solo progestinico rappresentano un’alternativa più sicura rispetto ai tradizionali metodi che coinvolgono estrogeni esterni, come l’etinilestradiolo. Conosciuti come progestin-only pills (POP), sono ampiamente adottati per la loro natura non invasiva e la facilità di reversibilità come metodo contraccettivo. I POP agiscono inibendo l’ovulazione e modificando il muco cervicale. Il desogestrel 75 mg, somministrato in modo continuativo per 28 giorni, ha dimostrato risultati ottimali, con un tasso di inibizione dell’ovulazione del 99%. Questi farmaci sono considerati la scelta primaria per la contraccezione ormonale in specifiche categorie di pazienti, come le donne più anziane e le donne in fase di allattamento. A differenza delle pillole contraccettive combinate (COC), i POP possono essere utilizzati in sicurezza da donne con diagnosi di trombofilia. Studi hanno evidenziato che i tassi di inibizione dell’ovulazione sono simili tra i COC e i POP contenenti desogestrel. Inoltre, alcuni Autori considerano le pillole a base di solo progesterone come trattamento gold-standard per l’endometriosi. Considerando il profilo di sicurezza dei POP, in particolare per quanto riguarda il rischio trombotico e l’azione limitata del progesterone sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, le pazienti con ADPKD senza coinvolgimento epatico possono trarre beneficio dal loro utilizzo.

La fase premenopausale rappresenta un periodo cruciale nella vita delle donne, caratterizzato da sintomi che possono impattare notevolmente sulla qualità della vita. Tradizionalmente, la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è stata considerata il trattamento principale per la sintomatologia climaterica. Numerosi studi hanno dimostrato l’importanza di tale terapia anche per la riduzione del rischio di cancro del colon-retto, ma anche nel ridurre il rischio di osteoporosi. Attualmente, tutti i sintomi della menopausa possono essere affrontati con trattamenti personalizzati per ciascun sintomo.

tags: #fertil #gold #controindicato #controindicazioni