Il mondo scientifico ha da decenni evidenziato le correlazioni tra lo stato nutrizionale della mamma, la crescita fetale e il metabolismo del nascituro. Studi recenti hanno ulteriormente approfondito il legame tra alimentazione, gravidanza e sviluppo embrionale, analizzando i primissimi momenti di replicazione cellulare del feto. Durante il periodo di periconcezione, condizioni di iponutrizione o ipernutrizione materna possono attivare processi di adattamento molecolare e metabolico sia nell’embrione che nel corpo materno. La comunicazione tra mamma ed embrione si basa su diversi mediatori nutrizionali, il cui equilibrio è fondamentale per uno sviluppo sano. Le prime evidenze farebbero ipotizzare che la deplezione del microbiota intestinale materno sia causa della riduzione dello sviluppo della placenta, in particolare del volume e della densità dei tessuti a livello del labirinto placentare, una componente fondamentale della placenta in quanto “legame” per lo scambio di gas e sostanze nutritive tra madre e feto. Evento che produrrebbe un effetto domino nei topi gravidi, privati del microbiota, rispetto ai topi germ-free (di controllo) con minor peso e volume dei feti e alterazioni nello sviluppo dei vasi sanguigni che collegano, appunto, la placenta al feto.
L'Importanza della Nutrizione Materna e gli Adattamenti Embrionali
Gli studi dimostrano che, pur in presenza di stress nutrizionali, l’embrione può impiantarsi e portare a termine la gravidanza grazie a meccanismi adattivi. Un tema ricorrente per molte donne in gravidanza è l’aumento di peso. È importante sottolineare che, con un’alimentazione equilibrata e varia, il peso acquisito durante la gravidanza rappresenta un parametro fisiologico. Per alcune donne può essere di 11 kg, per altre di 15 kg o più, spesso a causa dell’accumulo di liquidi. Un’attenzione particolare va posta sulle donne sottopeso o obese, categorie esposte al rischio di carenze di micronutrienti. Monitorare e correggere eventuali squilibri vitaminici e minerali è cruciale, soprattutto nel periodo pre-concezionale. Il legame tra alimentazione, gravidanza e sviluppo embrionale sottolinea quanto sia importante garantire una dieta equilibrata già dal periodo preconcezionale.
Siamo ancora a livello sperimentale, tuttavia uno studio, innovativo, della University of California, a Los Angeles (US), pubblicato su Science Advances sembra suggerire che il microbiota intestinale delle madri possa influire sullo sviluppo della placenta, compromettendo in particolare la formazione dei vasi sanguigni placentari. In questo processo avrebbero un ruolo chiave anche specifici acidi grassi a catena corta prodotti dai microbi intestinali responsabili della formazione di strutture capillari. Oltre alla complicità in diverse funzioni fisiologiche e soprattutto sullo stato di salute generale, un recente studio americano, su modelli murini, sembra dimostrare una ulteriore responsabilità potenziale del microbiota intestinale: la capacità di poter impattare sulla corretta formazione della placenta nel feto.
Il Ruolo del Microbiota Intestinale Materno
L’azione del microbiota intestinale sarebbe fomentata anche da specifici acidi grassi. Una analisi finalizzata a determinare possibili fattori incidenti sulla compromissione vascolare della placenta dimostrerebbe l’impatto di specifici metaboliti: a fronte di 750 composti presenti nel sangue fetale considerati dall’indagine, 30 metaboliti consentirebbero di prevedere con una precisione di quasi il 90%, l’assenza del microbiota intestinale nella madre e andando studiare gli acidi grassi a catena corta (SCFA), una classe specifica di metaboliti microbici, si sarebbe osservata una riduzione dei loro livelli nel sangue delle madri prive di microbiota e nei loro feti. I risultati di questo studio sperimentale, sottolineerebbero la responsabilità anche del microbioma materno nel corretto sviluppo del sistema vascolare feto-placentare. Pronovost GN, Yu KB, Coley-O’Rourke EJL et al. The maternal microbiome promotes placental development in mice. Science Advances, 2023, Vol. 40, No. 46.
Citochine e Fattori Embriotrofici: Regolatori dello Sviluppo
Vi sono prove sostanziali che dimostrano che le citochine pro-sopravvivenza, come GM-CSF, CSF1, LIF, HB-EGF e IGFII, supportano gli embrioni a svilupparsi in modo ottimale. Questi agenti provocano stress cellulare, compromettono la sopravvivenza cellulare e ritardano lo sviluppo di blastocisti e, a concentrazioni sufficientemente elevate, possono causare la morte dell’embrione. I fattori embriotrofici possono mitigare e proteggere da questi effetti avversi. Le citochine embriotossiche possono essere elevate nel plasma e nei tessuti del tratto riproduttivo in condizioni infiammatorie, tra cui infezione, diabete, obesità, PCOS e endometriosi.
Acidi Grassi Essenziali: DHA e il suo Impatto sullo Sviluppo Neurologico e Oculare
Il liquido amniotico è una sostanza chiara e trasparente che circonda e protegge il feto durante la gravidanza. Gli enzimi sono proteine specializzate che catalizzano, ossia accelerano, le reazioni chimiche nel corpo. Esistono molti studi in corso che esaminano il ruolo degli enzimi nel liquido amniotico. Il liquido amniotico e gli enzimi in esso contenuti giocano un ruolo essenziale nella protezione e nello sviluppo del feto durante la gravidanza. Comprendere queste dinamiche può offrire preziose intuizioni per migliorare le pratiche mediche e sviluppare nuovi trattamenti e diagnosi.
L'accumulo di DHA nel cervello inizia nell'utero, con notevole deposito nella seconda metà della gestazione. L'accumulo di DHA nel cervello prosegue anche dopo la nascita, fino a raggiungere una presenza totale di DHA nel cervello pari a circa 4 g nel periodo d'età compreso tra due e quattro anni. Il DHA è anche un componente strutturale importante dei lipidi della retina e include il 50% degli acidi grassi totali dei segmenti esterni del bastoncello e del cono della retina. A differenza dell'acido DHA, altri acidi LC-PUFA n-3 non generano alcun accumulo di rilievo nella fase di sviluppo del cervello e degli occhi. La presenza del DHA ha una funzione in primo luogo di struttura, e infatti rende le membrane cellulari della retina particolarmente fluide, inoltre le rende particolarmente adatte alle modificazioni che si verificano in conseguenza della fotoattivazione. Il DHA sembra avere anche un ruolo funzionale, rendendo più efficiente il meccanismo di trasduzione dell'impulso visivo, e prolungando la sopravvivenza dei fotorecettori, ritardando i fenomeni di apoptosi.
La fisiologia della gravidanza prevede la mobilizzazione degli acidi grassi polinsaturi, dai depositi materni al feto. Durante la vita intrauterina la placenta assorbe selettivamente i nutrienti dal sangue materno, per trasferire queste molecole essenziali al feto. Poiché la deposizione di DHA nel cervello e nella retina è massima durante lo sviluppo fetale e i primi mesi di vita, si ritiene che questo rappresenti un periodo critico per la funzione del DHA e che quindi uno stato carenziale possa determinare importanti effetti sullo sviluppo del cervello. Gli acidi grassi essenziali, soprattutto il DHA, durante la gestazione, decrescono progressivamente nella madre. I livelli di DHA nella madre possono ridursi di oltre il 50% ed essere ancora insufficienti, sino a oltre sei mesi dal parto; inoltre i parti multipli possono aggravare tale condizione. La deplezione degli acidi grassi polinsaturi omega-3, in particolare di DHA, interferisce significativamente su numerosi e diversi parametri funzionali neuronali. Numerosi studi hanno evidenziato un possibile ruolo di questa deplezione nell'eziopatogenesi di numerose patologie nervose e mentali, e, soprattutto, della depressione. Alcuni dati sembrano dimostrare che l'utilizzo d'omega-3 può ridurre il rischio di depressione, tanto quanto il rischio di malattie coronarica. Una supplementazione dell’apporto dietetico di Omega-3, in fase gravidica, risulta, conseguentemente, opportuna e necessaria, tanto per la madre quanto per il feto. Senza una supplementazione dietetica la madre tende a una relativa insufficienza d’omega-3, soprattutto, di DHA. La deplezione di DHA, nella tarda fase gestazionale, nel periodo immediatamente successivo al parto e nella successiva fase d’allattamento, potrebbe contribuire all’insorgere della depressione post-partum.
Omega 3 in gravidanza e allattamento - ama nutri cresci
Infiammazione Fisiologica e Disfunzionale nella Gravidanza
La gravidanza fisiologica si basa sull’alternanza di stati infiammatori/antinfiammatori che ne caratterizzano tutta la sua durata, dal periodo iniziale dell’impianto alla fase di placentazione fino al parto. L'infiammazione è necessaria per prevenire l'infezione e il rigetto del feto ma una alternanza incontrollata di questi stati può portare a risvolti negativi sia per la madre che per il feto. La gravidanza è stata interpretata come composta da tre eventi immunologici: gravidanza precoce (primo e secondo trimestre, cioè dall'impianto alla placentazione). Durante questa fase, il corpo utilizza l'infiammazione per consentire alle cellule placentari di invadere e stabilire il flusso sanguigno materno-fetale; metà della gravidanza (la rapida crescita e sviluppo fetale all'interno di un ambiente tipicamente antinfiammatorio); gravidanza tardiva (un processo infiammatorio che inizia in preparazione al parto, con citochine e mediatori che rimodellano la cervice e si infiltrano nell'utero per partecipare alle contrazioni uterine).
L'influenza dei metaboliti degli acidi grassi omega-3 ed omega-6 durante la gravidanza e il loro ruolo negli esiti normali e avversi è un nuovo argomento di ricerca. Poco si conosce sul ruolo di questi diversi eicosanoidi e su come contribuiscano alle varie fasi della gestazione e agli esiti materni e infantili. Pertanto, la comprensione delle interazioni tra l'infiammazione controllata, la presenza di metaboliti degli omega-3 e omega-6 e le aree di disfunzione tra i due, è fondamentale per creare utili misure preventive e terapeutiche in gravidanza. La revisione in esame descrive in dettaglio il ruolo che i metaboliti degli omega-3 e omega -6 hanno nei processi fisiologici durante la gestazione e le rispettive aree di disfunzione.
Innanzitutto, è da ricordare che l’organismo umano può produrre acidi grassi saturi e monoinsaturi ma non può sintetizzare acidi grassi a 18 atomi di carbonio che presentino rispettivamente un doppio legame in posizione 6 (omega 6) e in posizione 3 (omega 3) della catena carboniosa: i precursori di queste due famiglie di acidi grassi, ALA (C18:3, n-3) e LA (C18:2, n-6) sono infatti “essenziali” e devono essere apportati all’organismo con la dieta. ALA e LA possono poi essere elaborati al fine di produrre i derivati LC-PUFA. La qualità e quantità di acidi grassi fornita al feto dal trasporto placentare (dieta materna) e al neonato con la dieta diretta, pertanto, sono estremamente importanti.
Durante la gravidanza, entrambi gli acidi grassi omega -3 e omega -6 sono necessari per il corretto sviluppo fetale, ad esempio l’omega -3 DHA è essenziale per il corretto sviluppo del sistema nervoso fetale e della retina. Anche l'acido arachidonico (AA), un omega -6, si accumula nel cervello fetale. Tuttavia, uno squilibrio nell'assunzione di omega -3 e omega -6 può influenzare l'equilibrio omeostatico all'interno del corpo materno e infantile. Non ci sono linee guida coerenti per l'assunzione giornaliera raccomandata di omega -3 durante la gravidanza, ma generalmente si suggeriscono circa 200 µg di EPA + DHA al giorno. Prove recenti suggeriscono che il ruolo degli acidi grassi omega -6 e omega -3 sia attribuibile al loro metabolismo in metaboliti bioattivi coinvolti nella cascata infiammatoria. Gli acidi grassi omega-6 generalmente producono eicosanoidi pro-infiammatori, mentre i metaboliti degli acidi grassi omega -3 sono anti-infiammatori.
ALA, EPA e DHA sono i principali substrati per intermedi e composti bioattivi:
- L’ALA produce composti con effetti antinfiammatori attraverso l'inattivazione dei complessi dell'inflammasoma, attivano l'autofagia e inducono l'apoptosi.
- Gli intermedi EPA e le resolvine mediano gli effetti del sistema immunitario, riducendo l'adesione dei monociti alle cellule endoteliali, attenuando anche l'attivazione dei fibroblasti. Le resolvine inibiscono e riducono l'infiltrazione di leucociti polimorfonucleati.
- Il DHA riduce le citochine infiammatorie e influenza la differenziazione delle cellule immunitarie.
L'evidenza suggerisce che le diverse vie enzimatiche degli acidi grassi siano modulatori chiave dell'infiammazione durante l'impianto e che per l'impianto delle blastocisti è necessario un equilibrio unico di metaboliti pro-infiammatori provenienti dai diversi percorsi.
Il primo trimestre di gestazione è un periodo critico, in cui si verificano l'impianto, l'invasione del trofoblasto e lo sviluppo placentare. In presenza di infiammazione disfunzionale, possono verificarsi molte complicazioni, con conseguente impianto improprio. Per esempio, i macrofagi Th1 (pro-infiammatorie) e Th2 (antinfiammatorie) in gravidanza si presentano in un equilibrio Th1/Th2 che si sposta pesantemente verso Th2. Al contrario uno spostamento verso Th1 sarebbe associato ad un aumento dei livelli delle citochine pro-infiammatorie interleuchina IL-6, IFN-γ, IFN-β e TNF-α, con livelli più bassi di citochine antinfiammatorie IL-4 e IL-10, associate ad aborto spontaneo e parti pretermine.
Il secondo trimestre si presenta invece con un ambiente prevalentemente antinfiammatorio. Con la progressione della gravidanza, l'attività placentare e la produzione di specie reattive dell'ossigeno aumentano a causa dell'aumento della domanda fetale e dello sviluppo tipico. Sono necessari sufficienti mediatori antinfiammatori per mantenere la quiescenza uterina e prevenire l'infiammazione incontrollata. Tuttavia, l'infiammazione è necessaria per combattere l'infezione e consentire alla madre di mantenere il feto. Un ambiente intrauterino spostato verso la pro-infiammazione in questa fase può portare a restrizione della crescita intrauterina e crescita fetale alterata. Come rivisto in precedenza, questo è il periodo di rapida crescita in cui gli omega-3 e omega-6 sono una componente cruciale dello sviluppo del cervello fetale.
Le ultime fasi della gravidanza sono caratterizzate dall'infiammazione che sia nella madre che nella placenta prepara il corpo avviando la contrazione uterina, maturando, dilatando la cervice e provocando la rottura della membrana. Le prostaglandine sono mediatori vitali che causano questi cambiamenti. Dunque è necessario il contributo dei metaboliti all'infiammazione, tuttavia, la disregolazione inizia a esporre il bambino a un ambiente dannoso che può aumentare il rischio di morbilità e mortalità. L'infiammazione può essere causata da infezioni o altri segnali nell'ambiente intrauterino. Gli aumenti delle citochine e delle chemochine pro-infiammatorie sono stati implicati nel travaglio e nel parto pretermine, mentre le citochine antinfiammatorie IL-10 e IL-4 ridotte.
L'infiammazione intrauterina può essere dovuta a microbi o infiammazione intra-amniotica sterile che può verificarsi senza la presenza di un'infezione patologica. L'infiammazione sterile è significativamente maggiore per le donne con parto pretermine e membrane intatte, mentre l'infiammazione endometriale può anche essere un fattore causale nel travaglio pretermine. Ciò potrebbe essere dovuto ad altri segnali di allarme all'interno dell'ambiente intrauterino, che attivano percorsi intracellulari che portano agli stessi mediatori di citochine di un'infezione. Un possibile contributo ai meccanismi che portano all'infiammazione sterile è uno squilibrio nella nutrizione e nei livelli di oxilipina.
Anche l’insorgere della pre-eclampsia (PE), diagnosi clinica caratterizzata da infiammazione, proteinuria, trombosi, disfunzione endoteliale e difetti placentari nel secondo trimestre di gravidanza, è legato ad uno stato infiammatorio placentare alterato. Gli studi hanno dimostrato che le citochine pro-infiammatorie sono simili nelle gravidanze normali e pre-eclamptiche. Tuttavia, nella pre-eclampsia, le citochine pro-infiammatorie sono preponderanti e sembra esserci un'inibizione delle citochine anti-infiammatorie. Nell'infiammazione disfunzionale, l'invasione del trofoblasto e il rimodellamento dell'arteria a spirale sono insufficienti, causando un flusso sanguigno alterato e pressioni arteriose medie. L'espressione del TNF-α, ad esempio, ha dimostrato di alterare la produzione di prostaglandine, l'equilibrio ossidante/antiossidante e l'espressione della molecola di adesione nei vasi sanguigni. La successiva cascata di perfusione insufficiente, ipossia, stress placentare e rilascio di fattori placentari nella circolazione materna attiva più infiammazione e disfunzione endoteliale.
L'Ambiente Intrauterino: Un "Mount Everest" Fisiologico per il Feto
Il relatore Prof. Sir Joseph Bancroft (1872-1947), uno dei primi a studiare l’ambiente intrauterino e gli adattamenti fisiologici del feto alla bassa pressione parziale di ossigeno presente in utero, paragonò il feto ad uno scalatore acclimatato alle alte quote, da cui l’espressione “Mount Everest in Utero”, estensivamente usata fino ad oggi per descrivere le condizioni in cui si sviluppa normally il feto. Questa immagine dirompente e surreale evidenzia l’importanza, in ambito ostetrico, di approfondire lo studio di questo apparente paradosso cercando di comprendere come il feto possa vivere e crescere in un ambiente apparentemente tanto inadatto alla vita e, sapendo oggi che l’ipossia ha un ruolo chiave nello sviluppo fetale, quali siano i meccanismi molecolari con cui questo avvenga.
L’importanza dell’ossigeno per la vita risiede nel suo ruolo chiave nel metabolismo energetico: rappresenta l’accettore terminale di elettroni nella catena di fosforilazione ossidativa, pilastro della respirazione cellulare. La glicolisi anaerobia rappresenta invece un meccanismo di emergenza per prevenire l’anossia totale, con minore produzione di energia a fronte di un maggior risparmio di ossigeno. Eppure, durante la vita intrauterina c’è ipossia ed è fisiologica, variando tra l’1% e il 5%. Si tratta di un’ipossia dinamica, almeno nel passaggio dal primo al secondo trimestre di gravidanza, quando la placentizzazione favorisce un aumento di 3 volte della concentrazione di ossigeno. Per quanto riguarda però lo stato di ossigenazione fetale durante il terzo trimestre di gravidanza ci sono dati scarsi e non concordi tra loro: alcuni indicano un progressivo declino della tensione di ossigeno nell’ultima fase della gestazione, altri che non ci sono significativi cambiamenti nell’equilibrio acido-base e nei gas presenti nel sangue.
Ipoossia Fisiologica e i suoi Meccanismi Molecolari: HIF-1, VEGF-A e i Recettori Beta-Adrenergici
Oggi sappiamo che condizioni di bassa concentrazione di ossigeno sono richieste per l’intero processo di embriogenesi, per la proliferazione cellulare delle cellule staminali embrionali (ESC) negli stadi più precoci dello sviluppo fetale e per il mantenimento delle ESC allo stato indifferenziato. La conoscenza però dei meccanismi biologici che assicurano il benessere intrauterino in condizioni di ipossia fisiologica è solo parzialmente nota, e soprattutto in modelli animali.
Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) è un fattore di trascrizione ossigeno-dipendente che agisce da attivatore ed ha un ruolo chiave nella risposta omeostatica all’ipossia, permettendo l’adattamento e la sopravvivenza delle cellule e dell’intero organismo. La sua espressione è funzione della concentrazione di ossigeno cellulare aumentando in modo esponenziale a mano a mano che le cellule vengono sottoposte a concentrazioni decrescenti di ossigeno. Il ruolo di HIF-1 nello sviluppo è confermato e dimostrato in letteratura, dove sono riportate le importanti anomalie e l’aumentata letalità osservate nei fenotipi ottenuti per manipolazione genetica di modelli animali di topo knock-out per i geni delle sue subunità durante lo sviluppo embrionale. HIF-1 attiva la trascrizione di diversi geni target, tra cui VEGF-A, che viene prodotto dalle cellule endoteliali, dai macrofagi, dalle cellule-T attivate e da molte altre cellule, in risposta alla deprivazione di ossigeno. È essenziale nei processi di neo-vascolarizzazione (può avvenire per angiogenesi o per vasculogenesi), fondamentali per l’embriogenesi dei vertebrati, come dimostrato da studi fatti in modelli animali knockout per i suoi geni.
Tra i geni target di HIF-1 si aggiunge anche quello che codifica per il recettore adrenergico beta 3 (B3AR) che, nella retina murina, dove i recettori beta-adrenergici indotti dall’ipossia giocano un ruolo chiave nella formazione patologica dei vasi, è stato dimostrato avere un’espressione regolata da HIF-1. Nell’uomo, però, questo non è ancora stato indagato. B3AR è uno recettore adrenergico e appartiene alla superfamiglia dei recettori accoppiati alla proteina G. Al contrario però degli altri BARs, sembra essere meno suscettibile alla desensibilizzazione agonista-indotta, poiché non presenta i siti di fosforilazione che mediano la desensibilizzazione stessa. Questo fatto lo rende di maggior interesse rispetto agli altri BARs, nell’ottica di una futura eventuale applicazione clinica. Anche B3AR risulta upregolato in condizioni di ipossia (con un andamento del tutto sovrapponibile a HIF-1) e anch’esso partecipa all’induzione di VEGF nella retina murina, acquisendo quindi un ruolo proangiogenetico ipossia-indotto. Infine, il ruolo di B3AR nello sviluppo embrionale e fetale è suggerito da studi che mostrano come le catecolamine abbiano un ruolo determinante nelle prime settimane dell’embriogenesi. I B3ARs sono anche espressi negli embrioni preimpianto durante i primi stadi dell’embriogenesi, nei tessuti embrionali, nella placenta e sono up-regolati nel miometrio gravidico umano.
L’ipotesi di lavoro è che la condizione di ipossia durante la vita intrauterina sia dinamica anche nel terzo trimestre di gravidanza e che, in questa finestra temporale, anche l’espressione di HIF-1 e B3AR abbia un andamento dinamico, parallelo e consensuale all’andamento dell’ipossia. Questo sarebbe il meccanismo molecolare con cui l’ipossia dinamica farebbe da segnale driver dello sviluppo embrionale e fetale.
Studi Preliminari e Prospettive Future
Studi preliminari, come quelli condotti nell'ambito dello studio B3-RECORD su neonati pretermine e a termine, suggeriscono che l'espressione di B3AR (p=0,0117) e HIF-1 (p=0,0010) sia maggiore nei neonati a termine rispetto ai neonati pretermine con significatività statistica, evidenziando una tendenza al progressivo aumento della loro espressione durante la gestazione, probabilmente correlata a un'accentuazione dell'ipossia. Questo sembra essere in linea con l'andamento dell'ipossia suggerito dai risultati dell'EGA cordonale, secondo cui il feto diventa via via più ipossico a mano a mano che avanza la gravidanza. Un'espressione significativamente maggiore nei neonati a termine rispetto ai neonati pretermine è stata osservata anche per B2AR (p=0,0034), in linea con la letteratura sul ruolo del sistema beta-adrenergico nell'angiogenesi indotta da ipossia.
I risultati preliminari suggeriscono che l’espressione di tutti e 3 i BARs, ma in particolare di B3AR e HIF-1, hanno una significativa tendenza ad aumentare nel terzo trimestre della gravidanza, ed è verosimile che questa crescente ipossia fetale sia attribuibile alla progressivamente maggiore estrazione di ossigeno. Pertanto, il feto, tra la fine del secondo trimestre ed il terzo trimestre di gravidanza, potrebbe trovarsi in un ambiente progressivamente più ipossico e questo potrebbe associarsi ad una progressiva up-regolazione (attraverso HIF-1) dei recettori beta adrenergici. Considerato il ruolo determinante svolto dalla ipossia nella crescita, proliferazione e vascolarizzazione fetale, e l’evidente correlazione anche nell’uomo tra ipossia e up-regolazione dei BARs, è verosimile che questi recettori siano attivamente coinvolti nei processi che governano lo sviluppo embrionale e fetale. Questa dimostrazione potrebbe fornire nuovi elementi per comprendere quali siano i fini meccanismi biochimici e molecolari che avvengono nel momento in cui il feto viene partorito prematuramente e quindi porre le basi per un intervento farmacologico (attraverso la modulazione farmacologica di questi recettori) teso a ridurre i danni causati dalla loro mancata attivazione intrauterina. La prematurità potrebbe essere pertanto vista come una condizione patologica riconducibile al mancato beneficio di una persistente esposizione al fisiologico ambiente intrauterino, ipossico, destinato ad essere progressivamente più ipossico, con una espressione dei recettori beta-adrenergici progressivamente maggiore.
Infine, considerato che l’ipossia e la alta espressione di B3-AR, in diversi scenari, sono stati associati a una maggiore proliferazione e persistenza di cellule staminali, diventa intrigante l’interpretazione di un recente studio che ha messo in relazione la maggiore incidenza di patologie correlate alla prematurità con un minore livello di cellule staminali ematopoietiche presenti nel sangue cordonale. Questo studio potrebbe infatti essere interpretato come la dimostrazione che la mancata prolungata esposizione ad un ambiente fisiologicamente ipossico e la precoce esposizione ad un ambiente relativamente iperossico potrebbero promuovere l’insorgenza di patologie correlate alla prematurità perché la down-regolazione di HIF-1 e B3AR riduce la quantità di cellule staminali ematopoietiche. Se allora B3AR mostrasse una correlazione con le HSCs nel sangue cordonale potrebbe essere proprio lui il meccanismo molecolare target farmacologico per modulare questo pathway in vivo e contrastare così le malattie tipiche della prematurità. Si apre quindi la prospettiva di studio del coinvolgimento di B3AR nel reclutamento di cellule staminali, che sarà approfondita nello studio B3-RECORD.